引用本文： 王一迪, 唐尊昊, 趙國楨, 李博, 滕秀香. 來曲唑聯合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征不孕癥有效性和安全性的 Meta 分析. 華西醫學, 2023, 38(6): 901-909. doi: 10.7507/1002-0179.202210027 復制
多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome, PCOS）是育齡婦女常見的內分泌代謝疾病，通常以高雄激素表現、持續無排卵、卵巢呈多囊樣改變、胰島素抵抗為主要臨床特征。根據研究人口和定義的不同，PCOS 的發病率為 8%～13%不等[1]，是 80%育齡期女性無排卵性不孕的原因[2]。針對 PCOS，目前臨床上主要從調整生活方式、調節月經周期、改善胰島素抵抗和高雄激素狀態、誘發排卵等方面進行治療。促排卵治療是 PCOS 合并不孕癥患者獲得妊娠的途徑之一，來曲唑作為一種芳香化酶抑制劑，可用于誘導排卵。據報道，來曲唑可改善妊娠率和活產率，并降低多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征的發生率[3]。二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，可以降低 PCOS 女性的胰島素抵抗，促進減重，并增加排卵和懷孕的可能性[4]。由于來曲唑對于 PCOS 不孕的促排卵可能具有可靠的效果和較高的安全性，同時二甲雙胍能夠在單用或聯用其他促排卵藥物時有顯著獲益，因此本文對來曲唑聯合二甲雙胍對比單用來曲唑治療 PCOS 不孕癥的有效性和安全性進行評價。
1 資料與方法
1.1 納入標準與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：隨機對照試驗，語言限制為中英文；② 研究對象：PCOS 不孕癥患者，診斷依據為專業書籍或文獻（如指南等）；③ 干預措施：試驗組予來曲唑聯合二甲雙胍治療，對照組予來曲唑治療；④ 結局指標：主要結局指標為臨床妊娠率，次要結局指標包括誘導排卵率、卵泡生長時間、優勢卵泡數、雌二醇水平、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）水平、黃體生成素（luteinizing hormone, LH）水平、睪酮水平、空腹血糖水平、空腹胰島素水平、胰島素抵抗指數（homeostatic model assessment of insulin resistance, HOMA-IR）、不良反應發生率、自然流產率、卵巢過度刺激綜合征發生率，研究至少涉及上述結局指標中的一項。
1.1.2 排除標準
① 干預措施方面前期使用其他治療方案或合并有其他治療方案的研究；② 重復發表、數據不全、無法獲取全文。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網、維普、萬方、中國生物醫學文獻數據庫中已發表的來曲唑聯合二甲雙胍治療 PCOS 不孕癥的文獻，檢索時間從建庫至 2022 年 12 月 31 日。此外，檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關資料。檢索采取自由詞和主題詞相結合的方式。中文檢索詞包括“多囊卵巢綜合征”“多囊卵巢綜合癥”“不孕”“二甲雙胍”“來曲唑”，英文檢索詞包括“Polycystic Ovary Syndrome”“Stein-Leventhal Syndrome”“PCOS”“Infertility”“Letrozole”“Metformin”等。以 Pubmed 為例，檢索策略為(((((("Polycystic Ovary Syndrome"[Mesh]) OR ((("Ovary Syndrome, Polycystic") OR ("Syndrome, Polycystic Ovary")) OR ("Stein-Leventhal Syndrome"))) AND (("Infertility"[Mesh]) OR ("Reproductive Sterility"))) AND (letrozole[Title/Abstract])) AND (metformin[Title/Abstract])) AND ((((((((randomized controlled trial[Publication Type]) OR (controlled clinical trial[Publication Type])) OR (randomized[Title/Abstract])) OR (placebo[Title/Abstract])) OR (drug therapy[MeSH Subheading])) OR (randomly[Title/Abstract])) OR (trial[Title/Abstract])) OR (groups[Title/Abstract]))) NOT ((animal[MeSH Terms]) NOT (humans[MeSH Terms]))。
1.3 數據提取
由 2 名研究者根據納入和排除標準獨立進行資料提取，如遇分歧由第三方評審員參與討論決定。提取的信息包括文獻一般特征（第一作者、地區、年份、文獻類型等）、治療方案（用藥劑量、療程等）、診療標準、結局指標。
1.4 偏倚風險評價
根據 Cochrane 系統評價所用的偏倚風險評估工具進行文獻評價。評價內容包括：隨機序列生成、分配隱藏、盲法、結局數據是否完整、選擇性結果報告、其他偏倚等。結果按照高偏倚風險、不清楚、低風險表示。
1.5 統計學方法
采用 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.4 統計軟件。二分類變量選用相對危險度（relative risk, RR）及其 95%置信區間（confidence interval, CI）為統計量；連續性變量選用均數差（mean difference, MD）及其 95%CI 為統計量。納入研究的統計學異質性采用 P 和 I2 進行分析判斷，當 P>0.1 且 I2≤50%，表示各研究間異質性較小，采用固定效應模型進行 Meta 分析；當 P≤0.1 或 I2>50%，表示各研究之間存在較大異質性[5]，采用隨機效應模型。異質性較大時采用逐個剔除各研究的方法進行敏感性分析查看結果是否穩定，同時進行描述性分析探討可能的異質性來源。檢驗水準α=0.05。通過漏斗圖查看有無發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
初檢篩出來曲唑聯合二甲雙胍治療 PCOS 不孕癥文獻 297 篇。最終符合納入標準的文獻 29 篇[6-34]，其中英文文獻 1 篇[6]，中文文獻 28 篇[7-34]，見圖1。
圖1
文獻篩選流程圖
*具體包括：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
共 3226 例受試者，試驗組 1614 例，采用來曲唑聯合二甲雙胍治療；對照組 1612 例，單用來曲唑治療。見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
所有研究均提到隨機分組，共有 19 項研究[7-9, 11-14, 16-17, 19-20, 22, 25, 27-29, 31, 33-34]給出了明確的隨機分組方式，所有研究均沒有明確的隨機分配隱藏的方法，所有研究均未采用恰當的盲法，所有研究結局數據完整，無缺失、脫落，所有研究均不清楚是否選擇性報告結果和是否存在其他偏倚。納入研究的偏倚風險評估結果見圖2。
圖2
納入隨機對照試驗的偏倚風險圖
a. 納入研究總的偏倚風險比例；b. 各納入研究的偏倚風險。綠色代表低風險，黃色代表偏倚風險不確定，紅色代表高風險。① 隨機序列產生（選擇偏倚）；② 分配隱藏（選擇偏倚）；③ 對研究者和受試者施盲（實施偏倚）；④ 研究結果盲法評價（測量偏倚）；⑤ 結果數據的完整性（隨訪偏倚）；⑥ 選擇性報告研究結果（報告偏倚）；⑦ 其他偏倚
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 臨床妊娠率
共 23 個研究[6-7, 11-26, 28-31, 33]比較了兩組臨床妊娠率的差異，試驗組與對照組分別納入 1312、1318 例，其中試驗組 762 例妊娠，對照組 436 例妊娠。Meta 分析結果顯示，試驗組的臨床妊娠率高于對照組［RR=1.76，95%CI（1.61，1.92），P<0.05］。見表2。
表2
來曲唑聯合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征不孕癥有效性和安全性的 Meta 分析結果
2.4.2 誘導排卵率
共 17 個研究[6, 8, 12-15, 17, 20-23, 25-26, 29-31, 33]比較了兩組誘導排卵率的差異，試驗組與對照組分別納入 1000、1013 例。Meta 分析結果顯示，試驗組的誘導排卵率高于對照組［RR=1.22，95%CI（1.17，1.28），P<0.05］。見表2。
2.4.3 卵泡生長時間
共 6 個研究[7, 9, 18-19, 25, 27]比較了兩組卵泡生長時間的差異，試驗組與對照組均納入 389 例。Meta 分析結果顯示，試驗組的卵泡生長時間短于對照組［MD=?5.41 d，95%CI（?6.03，?4.80）d，P<0.05］。見表2。各研究之間存在較大異質性，逐個剔除各研究后發現排除黃凱偉等[9]的研究后異質性檢驗結果為 I2=0%，P=0.99，剔除該研究數據后重新進行 Meta 分析，兩組均納入 345 例，結果顯示試驗組的卵泡生長時間短于對照組［MD=?5.07 d，95%CI（?5.42，?4.71）d，P<0.00001］。
2.4.4 優勢卵泡數
共 8 個研究[7-10, 18-19, 25, 27]比較了兩組優勢卵泡數的差異，試驗組與對照組分別納入 493、490 例。Meta 分析結果顯示，試驗組的優勢卵泡數高于對照組［MD=1.15 個，95%CI（0.86，1.43）個，P<0.05］。見表2。各研究之間存在較大異質性，逐個剔除各研究后發現異質性仍較高，提示結果穩定。考慮異質性來源可能為各研究間 B 型超聲監測排卵的天數差異。
2.4.5 雌二醇水平
共 11 個研究[10-12, 16-17, 22, 26, 29, 32-34]比較了兩組雌二醇水平的差異，試驗組與對照組分別納入 604、601 例。Meta 分析結果顯示，試驗組的雌二醇水平低于對照組［MD=?7.57 pmol/L，95%CI（?10.59，?4.56）pmol/L，P<0.05］。見表2。各研究之間存在較大異質性，逐個剔除各研究后發現異質性仍較高，說明結果穩定。考慮異質性來源可能為不同研究之間實驗室檢驗標準、受試人員采血時所處月經周期存在差異。
2.4.6 FSH 水平
共 12 個研究[10-13, 15-17, 22, 26, 29, 32-33]比較了兩組 FSH 水平的差異，試驗組與對照組分別納入 738、735 例。Meta 分析結果顯示，兩組的 FSH 水平差異無統計學意義（P>0.05），見表2。各研究之間存在較大異質性，逐個剔除各研究后發現異質性仍較高，提示結果穩定。考慮異質性來源與雌二醇相同。
2.4.7 LH 水平
共 13 個研究[10-13, 15-17, 22, 26, 29, 32-34]比較了兩組 LH 水平的差異，試驗組與對照組分別納入 778、775 例。Meta 分析結果顯示，試驗組的 LH 水平低于對照組［MD=?2.27 U/L，95%CI（?2.59，?1.95）U/L，P<0.05］。見表2。各研究之間存在較大異質性，逐個剔除各研究后發現異質性仍較高，說明結果穩定。考慮異質性來源與雌二醇相同。
2.4.8 睪酮水平
共 9 個研究[11-12, 15-17, 22, 32-34]比較了兩組睪酮水平的差異，試驗組與對照組均納入 585 例。Meta 分析結果顯示，試驗組的睪酮水平低于對照組［MD=?1.29 nmol/L，95%CI（?1.74，?0.85）nmol/L，P<0.05］。見表2。各研究之間存在較大異質性，逐個剔除各研究后發現異質性仍較高，提示結果穩定。考慮異質性來源與雌二醇相同。
2.4.9 空腹血糖水平
共 14 個研究[8-9, 12-14, 16-21, 24-25, 32]比較了兩組空腹血糖水平的差異，試驗組與對照組分別納入 775、776 例。Meta 分析結果顯示，試驗組的空腹血糖水平低于對照組［MD=?0.91 mmol/L，95%CI（?1.71，?0.65）mmol/L，P<0.05］。見表2。各研究之間存在較大異質性，逐個剔除各研究后發現異質性仍較高，說明結果穩定。考慮異質性來源可能為研究人員采用的空腹血糖檢測方法和材料、空腹采血時間存在差異等。
2.4.10 空腹胰島素水平
共 13 個研究[8-9, 12-14, 16-21, 24-25]比較了兩組空腹胰島素水平的差異，試驗組與對照組分別納入 732、733 例。Meta 分析結果顯示，試驗組的空腹胰島素水平低于對照組［MD=?25.93 pmol/L，95%CI（?29.06，?22.80）pmol/L，P<0.05］。見表2。各研究之間存在較大異質性，逐個剔除各研究后發現異質性仍較高，提示結果穩定。考慮異質性來源可能為研究人員空腹采血時間、實驗室檢查材料和方法存在差異等。
2.4.11 HOMA-IR
共 10 個研究[8, 10, 13-14, 17-21, 25]比較了兩組 HOMA-IR 的差異，試驗組與對照組分別納入 573、571 例。Meta 分析結果顯示，試驗組的 HOMA-IR 低于對照組［MD=?1.40，95%CI（?1.61，?1.19），P<0.05］。見表2。各研究之間存在較大異質性，逐個剔除各研究后發現異質性仍較高，說明結果穩定。考慮異質性來源可能為各研究之間受試者的基線情況存在差異，導致干預后的結果存在差異。
2.4.12 安全性指標
① 不良反應發生率：共 5 個研究[12, 17, 29, 33-34]比較了兩組不良反應發生率的差異，試驗組與對照組均納入 304 例。Meta 分析結果顯示，兩組的不良反應發生率差異無統計學意義（P>0.05），見表2。
② 自然流產率：共 7 個研究[6, 18-21, 24-25]比較了兩組自然流產率的差異，試驗組與對照組分別納入 405、410 例。Meta 分析結果顯示，兩組的自然流產率差異無統計學意義（P>0.05），見表2。
③ 卵巢過度刺激綜合征發生率：共 8 個研究[7, 17-21, 25, 33]比較了兩組卵巢過度刺激綜合征發生率的差異，試驗組與對照組均納入 525 例。Meta 分析結果顯示，試驗組的卵巢過度刺激綜合征發生率低于對照組［RR=0.44，95%CI（0.22，0.88），P<0.05］。見表2。
2.5 臨床妊娠率漏斗圖
對主要結局指標即臨床妊娠率做漏斗圖，結果顯示對稱性較差，提示可能存在發表偏倚，見圖3。
圖3
臨床妊娠率漏斗圖
3 討論
2019 年 Sharpe 等[35]的一項系統評價探討了二甲雙胍與氯米芬、來曲唑相比，在改善 PCOS 患者排卵誘導期生殖結局和相關胃腸道副作用方面的有效性和安全性。其研究的主要局限性來自納入研究之間的偏倚和不確定，其結局指標合并過程中也發現存在較高的異質性。該研究顯示與安慰劑相比，二甲雙胍能改善患者的活產率、妊娠率和排卵率，二甲雙胍聯合氯米芬可以提高排卵率和臨床妊娠率，但聯合促排卵藥之后能否提高活產率尚無高質量證據。2022 年 Magzoub 等[36]的一項系統評價評估了二甲雙胍在 PCOS 中的作用，結果顯示，相比氯米芬或二甲雙胍聯合氯米芬，二甲雙胍單獨使用時流產率會提高至 2 倍，單獨使用氯米芬時的多胎妊娠率比聯用二甲雙胍時增加 2 倍。總體來說，二甲雙胍聯合促排卵藥的安全性較好，對于促卵、促妊娠效果顯著，但對活產率的影響無一致結論。本研究的發現與先前的研究結論[35-36]基本一致，先前的研究更多關注了排卵率、妊娠率、活產率、流產率以及胃腸道反應，結論支持二甲雙胍聯合促排卵藥以提高排卵率、妊娠率，降低流產率。本研究考慮到納入的研究隨訪時間較短，未將活產率作為結局指標，但通過對流產率的觀察，發現二甲雙胍安全性較好，同時在內分泌激素和胰島功能方面，聯合治療組顯著優于單用促排卵藥，說明二甲雙胍對機體的整體改善效果較好。
二甲雙胍是目前臨床上常用的改善胰島素抵抗、減低患者體質量的藥物，Xie 等[37]發現二甲雙胍可能有助于 PCOS 女性改善其后代女性的肥胖、高胰島素血癥和胰島素抵抗。現代醫學對于 PCOS 的常規治療方式包括改善生活方式、調整月經周期、降低雄激素、調整代謝、促進生育等。而對于有生育要求的 PCOS 不孕癥患者，二甲雙胍與口服促排卵藥同時使用以誘導排卵，可提高排卵率，減少卵巢過度刺激綜合征的發生[38]。其中，類固醇類抗雌激素制劑枸櫞酸氯米芬是促排卵的一線藥物[39]，但該藥的副作用是可導致子宮內膜過薄，不利于胚胎著床，因而導致排卵率高但妊娠率低。另外，有研究顯示 20%～25%的患者存在氯米芬抵抗[40]。對于氯米芬抵抗的患者，可使用芳香化酶抑制劑來曲唑進行誘導排卵，因其不與雌激素的受體結合，對子宮內膜的厚度和宮頸黏液無明顯影響，理論上較氯米芬有更大的優勢。此外，在胎兒安全性方面，有研究顯示傳統促排卵藥氯米芬可能與后代神經管缺陷和嚴重尿道下裂的風險略高有關，而來曲唑和二甲雙胍沒有發現致畸性[41-42]。本 Meta 分析顯示，來曲唑和二甲雙胍聯用組的自然流產率與單用來曲唑組相比，差異無統計學意義，目前尚無可靠證據表明二甲雙胍聯合來曲唑可以提高活產率。來曲唑 2000 年首次被報道應用于氯米芬抵抗患者的促排卵[43]，因其臨床應用時間相對較短，其安全性和有效性尚需大規模的臨床研究來證實。然而，已有不少學者肯定其促排卵的療效，認為來曲唑的誘導排卵成功率和受孕率與氯米芬相近，且單個優勢卵泡的發生率和用藥后子宮內膜的厚度要高于氯米芬，足月妊娠率也更高[44]。同時，對于 PCOS 不孕癥患者，備孕、妊娠的臨床有效性和安全性同樣重要[45]。有研究顯示，來曲唑對卵巢過度刺激綜合征的發生無明顯促進作用[46]，安全性較高。Ghahiri 等[47]甚至建議將來曲唑作為誘導排卵的一線藥物使用。而二甲雙胍聯合來曲唑是否比單純使用來曲唑促排卵有更好的療效，目前國內外報道結果不一。近幾年，已有較多隨機對照試驗對二甲雙胍聯合來曲唑提高誘導排卵率和妊娠率等進行研究，多數研究認為 2 種藥物聯合使用可提高誘導排卵率；而對于能否提高妊娠率、降低流產率，結果不盡相同[6-34]。因此，進行二甲雙胍聯合來曲唑治療 PCOS 的系統評價是有必要的，可以進一步協助完善臨床診療方案，為臨床應用提供更高級別的循證依據。
本 Meta 分析顯示，二甲雙胍聯合來曲唑與單用來曲唑誘導排卵相比，可提高 PCOS 不孕癥患者的臨床妊娠率、誘導排卵率，縮短卵泡生長時間，增加優勢卵泡數，改善空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR，降低卵巢過度刺激綜合征發生率，降低 LH、睪酮、雌二醇水平，而在不良反應發生率、自然流產率和改善 FSH 水平方面兩組無顯著差異。然而，本 Meta 分析的局限性在于：① 多個結局指標存在各項研究間異質性較大，主要原因考慮為各研究之間基線存在不一致、實驗方法存在差異等；② 部分研究樣本量偏小；③ 部分研究的方法學存在局限性，有選擇性偏倚和實施偏倚；④ 不同文獻之間結局指標不盡相同；⑤ 多數文獻對不良反應報道不充分；⑥ 漏斗圖顯示可能存在發表偏倚。
綜上所述，二甲雙胍聯合來曲唑相比單用來曲唑誘導 PCOS 不孕癥患者排卵，可提高排卵率及妊娠率，改善胰島素抵抗和高雄激素水平，降低 LH 水平，減少卵巢過度刺激綜合征發生，降低胎兒傷害，并可能改善后代肥胖和胰島功能。但因本 Meta 分析納入的研究質量普遍較差，未來應開展更多高質量的隨機對照試驗，制定隨機序列產生及分配隱藏方案，按照試驗設計嚴格實施盲法，完善試驗過程中的質量控制，并提高臨床試驗注冊意識，提前注冊研究方案，以規范研究實施過程，為 PCOS 不孕癥患者誘導排卵治療提供高質量的循證醫學證據。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome, PCOS）是育齡婦女常見的內分泌代謝疾病，通常以高雄激素表現、持續無排卵、卵巢呈多囊樣改變、胰島素抵抗為主要臨床特征。根據研究人口和定義的不同，PCOS 的發病率為 8%～13%不等[1]，是 80%育齡期女性無排卵性不孕的原因[2]。針對 PCOS，目前臨床上主要從調整生活方式、調節月經周期、改善胰島素抵抗和高雄激素狀態、誘發排卵等方面進行治療。促排卵治療是 PCOS 合并不孕癥患者獲得妊娠的途徑之一，來曲唑作為一種芳香化酶抑制劑，可用于誘導排卵。據報道，來曲唑可改善妊娠率和活產率，并降低多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征的發生率[3]。二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，可以降低 PCOS 女性的胰島素抵抗，促進減重，并增加排卵和懷孕的可能性[4]。由于來曲唑對于 PCOS 不孕的促排卵可能具有可靠的效果和較高的安全性，同時二甲雙胍能夠在單用或聯用其他促排卵藥物時有顯著獲益，因此本文對來曲唑聯合二甲雙胍對比單用來曲唑治療 PCOS 不孕癥的有效性和安全性進行評價。
1 資料與方法
1.1 納入標準與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：隨機對照試驗，語言限制為中英文；② 研究對象：PCOS 不孕癥患者，診斷依據為專業書籍或文獻（如指南等）；③ 干預措施：試驗組予來曲唑聯合二甲雙胍治療，對照組予來曲唑治療；④ 結局指標：主要結局指標為臨床妊娠率，次要結局指標包括誘導排卵率、卵泡生長時間、優勢卵泡數、雌二醇水平、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）水平、黃體生成素（luteinizing hormone, LH）水平、睪酮水平、空腹血糖水平、空腹胰島素水平、胰島素抵抗指數（homeostatic model assessment of insulin resistance, HOMA-IR）、不良反應發生率、自然流產率、卵巢過度刺激綜合征發生率，研究至少涉及上述結局指標中的一項。
1.1.2 排除標準
① 干預措施方面前期使用其他治療方案或合并有其他治療方案的研究；② 重復發表、數據不全、無法獲取全文。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網、維普、萬方、中國生物醫學文獻數據庫中已發表的來曲唑聯合二甲雙胍治療 PCOS 不孕癥的文獻，檢索時間從建庫至 2022 年 12 月 31 日。此外，檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關資料。檢索采取自由詞和主題詞相結合的方式。中文檢索詞包括“多囊卵巢綜合征”“多囊卵巢綜合癥”“不孕”“二甲雙胍”“來曲唑”，英文檢索詞包括“Polycystic Ovary Syndrome”“Stein-Leventhal Syndrome”“PCOS”“Infertility”“Letrozole”“Metformin”等。以 Pubmed 為例，檢索策略為(((((("Polycystic Ovary Syndrome"[Mesh]) OR ((("Ovary Syndrome, Polycystic") OR ("Syndrome, Polycystic Ovary")) OR ("Stein-Leventhal Syndrome"))) AND (("Infertility"[Mesh]) OR ("Reproductive Sterility"))) AND (letrozole[Title/Abstract])) AND (metformin[Title/Abstract])) AND ((((((((randomized controlled trial[Publication Type]) OR (controlled clinical trial[Publication Type])) OR (randomized[Title/Abstract])) OR (placebo[Title/Abstract])) OR (drug therapy[MeSH Subheading])) OR (randomly[Title/Abstract])) OR (trial[Title/Abstract])) OR (groups[Title/Abstract]))) NOT ((animal[MeSH Terms]) NOT (humans[MeSH Terms]))。
1.3 數據提取
由 2 名研究者根據納入和排除標準獨立進行資料提取，如遇分歧由第三方評審員參與討論決定。提取的信息包括文獻一般特征（第一作者、地區、年份、文獻類型等）、治療方案（用藥劑量、療程等）、診療標準、結局指標。
1.4 偏倚風險評價
根據 Cochrane 系統評價所用的偏倚風險評估工具進行文獻評價。評價內容包括：隨機序列生成、分配隱藏、盲法、結局數據是否完整、選擇性結果報告、其他偏倚等。結果按照高偏倚風險、不清楚、低風險表示。
1.5 統計學方法
采用 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.4 統計軟件。二分類變量選用相對危險度（relative risk, RR）及其 95%置信區間（confidence interval, CI）為統計量；連續性變量選用均數差（mean difference, MD）及其 95%CI 為統計量。納入研究的統計學異質性采用 P 和 I2 進行分析判斷，當 P>0.1 且 I2≤50%，表示各研究間異質性較小，采用固定效應模型進行 Meta 分析；當 P≤0.1 或 I2>50%，表示各研究之間存在較大異質性[5]，采用隨機效應模型。異質性較大時采用逐個剔除各研究的方法進行敏感性分析查看結果是否穩定，同時進行描述性分析探討可能的異質性來源。檢驗水準α=0.05。通過漏斗圖查看有無發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
初檢篩出來曲唑聯合二甲雙胍治療 PCOS 不孕癥文獻 297 篇。最終符合納入標準的文獻 29 篇[6-34]，其中英文文獻 1 篇[6]，中文文獻 28 篇[7-34]，見圖1。
圖1
文獻篩選流程圖
*具體包括：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
共 3226 例受試者，試驗組 1614 例，采用來曲唑聯合二甲雙胍治療；對照組 1612 例，單用來曲唑治療。見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
所有研究均提到隨機分組，共有 19 項研究[7-9, 11-14, 16-17, 19-20, 22, 25, 27-29, 31, 33-34]給出了明確的隨機分組方式，所有研究均沒有明確的隨機分配隱藏的方法，所有研究均未采用恰當的盲法，所有研究結局數據完整，無缺失、脫落，所有研究均不清楚是否選擇性報告結果和是否存在其他偏倚。納入研究的偏倚風險評估結果見圖2。
圖2
納入隨機對照試驗的偏倚風險圖
a. 納入研究總的偏倚風險比例；b. 各納入研究的偏倚風險。綠色代表低風險，黃色代表偏倚風險不確定，紅色代表高風險。① 隨機序列產生（選擇偏倚）；② 分配隱藏（選擇偏倚）；③ 對研究者和受試者施盲（實施偏倚）；④ 研究結果盲法評價（測量偏倚）；⑤ 結果數據的完整性（隨訪偏倚）；⑥ 選擇性報告研究結果（報告偏倚）；⑦ 其他偏倚
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 臨床妊娠率
共 23 個研究[6-7, 11-26, 28-31, 33]比較了兩組臨床妊娠率的差異，試驗組與對照組分別納入 1312、1318 例，其中試驗組 762 例妊娠，對照組 436 例妊娠。Meta 分析結果顯示，試驗組的臨床妊娠率高于對照組［RR=1.76，95%CI（1.61，1.92），P<0.05］。見表2。
表2
來曲唑聯合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征不孕癥有效性和安全性的 Meta 分析結果
2.4.2 誘導排卵率
共 17 個研究[6, 8, 12-15, 17, 20-23, 25-26, 29-31, 33]比較了兩組誘導排卵率的差異，試驗組與對照組分別納入 1000、1013 例。Meta 分析結果顯示，試驗組的誘導排卵率高于對照組［RR=1.22，95%CI（1.17，1.28），P<0.05］。見表2。
2.4.3 卵泡生長時間
共 6 個研究[7, 9, 18-19, 25, 27]比較了兩組卵泡生長時間的差異，試驗組與對照組均納入 389 例。Meta 分析結果顯示，試驗組的卵泡生長時間短于對照組［MD=?5.41 d，95%CI（?6.03，?4.80）d，P<0.05］。見表2。各研究之間存在較大異質性，逐個剔除各研究后發現排除黃凱偉等[9]的研究后異質性檢驗結果為 I2=0%，P=0.99，剔除該研究數據后重新進行 Meta 分析，兩組均納入 345 例，結果顯示試驗組的卵泡生長時間短于對照組［MD=?5.07 d，95%CI（?5.42，?4.71）d，P<0.00001］。
2.4.4 優勢卵泡數
共 8 個研究[7-10, 18-19, 25, 27]比較了兩組優勢卵泡數的差異，試驗組與對照組分別納入 493、490 例。Meta 分析結果顯示，試驗組的優勢卵泡數高于對照組［MD=1.15 個，95%CI（0.86，1.43）個，P<0.05］。見表2。各研究之間存在較大異質性，逐個剔除各研究后發現異質性仍較高，提示結果穩定。考慮異質性來源可能為各研究間 B 型超聲監測排卵的天數差異。
2.4.5 雌二醇水平
共 11 個研究[10-12, 16-17, 22, 26, 29, 32-34]比較了兩組雌二醇水平的差異，試驗組與對照組分別納入 604、601 例。Meta 分析結果顯示，試驗組的雌二醇水平低于對照組［MD=?7.57 pmol/L，95%CI（?10.59，?4.56）pmol/L，P<0.05］。見表2。各研究之間存在較大異質性，逐個剔除各研究后發現異質性仍較高，說明結果穩定。考慮異質性來源可能為不同研究之間實驗室檢驗標準、受試人員采血時所處月經周期存在差異。
2.4.6 FSH 水平
共 12 個研究[10-13, 15-17, 22, 26, 29, 32-33]比較了兩組 FSH 水平的差異，試驗組與對照組分別納入 738、735 例。Meta 分析結果顯示，兩組的 FSH 水平差異無統計學意義（P>0.05），見表2。各研究之間存在較大異質性，逐個剔除各研究后發現異質性仍較高，提示結果穩定。考慮異質性來源與雌二醇相同。
2.4.7 LH 水平
共 13 個研究[10-13, 15-17, 22, 26, 29, 32-34]比較了兩組 LH 水平的差異，試驗組與對照組分別納入 778、775 例。Meta 分析結果顯示，試驗組的 LH 水平低于對照組［MD=?2.27 U/L，95%CI（?2.59，?1.95）U/L，P<0.05］。見表2。各研究之間存在較大異質性，逐個剔除各研究后發現異質性仍較高，說明結果穩定。考慮異質性來源與雌二醇相同。
2.4.8 睪酮水平
共 9 個研究[11-12, 15-17, 22, 32-34]比較了兩組睪酮水平的差異，試驗組與對照組均納入 585 例。Meta 分析結果顯示，試驗組的睪酮水平低于對照組［MD=?1.29 nmol/L，95%CI（?1.74，?0.85）nmol/L，P<0.05］。見表2。各研究之間存在較大異質性，逐個剔除各研究后發現異質性仍較高，提示結果穩定。考慮異質性來源與雌二醇相同。
2.4.9 空腹血糖水平
共 14 個研究[8-9, 12-14, 16-21, 24-25, 32]比較了兩組空腹血糖水平的差異，試驗組與對照組分別納入 775、776 例。Meta 分析結果顯示，試驗組的空腹血糖水平低于對照組［MD=?0.91 mmol/L，95%CI（?1.71，?0.65）mmol/L，P<0.05］。見表2。各研究之間存在較大異質性，逐個剔除各研究后發現異質性仍較高，說明結果穩定。考慮異質性來源可能為研究人員采用的空腹血糖檢測方法和材料、空腹采血時間存在差異等。
2.4.10 空腹胰島素水平
共 13 個研究[8-9, 12-14, 16-21, 24-25]比較了兩組空腹胰島素水平的差異，試驗組與對照組分別納入 732、733 例。Meta 分析結果顯示，試驗組的空腹胰島素水平低于對照組［MD=?25.93 pmol/L，95%CI（?29.06，?22.80）pmol/L，P<0.05］。見表2。各研究之間存在較大異質性，逐個剔除各研究后發現異質性仍較高，提示結果穩定。考慮異質性來源可能為研究人員空腹采血時間、實驗室檢查材料和方法存在差異等。
2.4.11 HOMA-IR
共 10 個研究[8, 10, 13-14, 17-21, 25]比較了兩組 HOMA-IR 的差異，試驗組與對照組分別納入 573、571 例。Meta 分析結果顯示，試驗組的 HOMA-IR 低于對照組［MD=?1.40，95%CI（?1.61，?1.19），P<0.05］。見表2。各研究之間存在較大異質性，逐個剔除各研究后發現異質性仍較高，說明結果穩定。考慮異質性來源可能為各研究之間受試者的基線情況存在差異，導致干預后的結果存在差異。
2.4.12 安全性指標
① 不良反應發生率：共 5 個研究[12, 17, 29, 33-34]比較了兩組不良反應發生率的差異，試驗組與對照組均納入 304 例。Meta 分析結果顯示，兩組的不良反應發生率差異無統計學意義（P>0.05），見表2。
② 自然流產率：共 7 個研究[6, 18-21, 24-25]比較了兩組自然流產率的差異，試驗組與對照組分別納入 405、410 例。Meta 分析結果顯示，兩組的自然流產率差異無統計學意義（P>0.05），見表2。
③ 卵巢過度刺激綜合征發生率：共 8 個研究[7, 17-21, 25, 33]比較了兩組卵巢過度刺激綜合征發生率的差異，試驗組與對照組均納入 525 例。Meta 分析結果顯示，試驗組的卵巢過度刺激綜合征發生率低于對照組［RR=0.44，95%CI（0.22，0.88），P<0.05］。見表2。
2.5 臨床妊娠率漏斗圖
對主要結局指標即臨床妊娠率做漏斗圖，結果顯示對稱性較差，提示可能存在發表偏倚，見圖3。
圖3
臨床妊娠率漏斗圖
3 討論
2019 年 Sharpe 等[35]的一項系統評價探討了二甲雙胍與氯米芬、來曲唑相比，在改善 PCOS 患者排卵誘導期生殖結局和相關胃腸道副作用方面的有效性和安全性。其研究的主要局限性來自納入研究之間的偏倚和不確定，其結局指標合并過程中也發現存在較高的異質性。該研究顯示與安慰劑相比，二甲雙胍能改善患者的活產率、妊娠率和排卵率，二甲雙胍聯合氯米芬可以提高排卵率和臨床妊娠率，但聯合促排卵藥之后能否提高活產率尚無高質量證據。2022 年 Magzoub 等[36]的一項系統評價評估了二甲雙胍在 PCOS 中的作用，結果顯示，相比氯米芬或二甲雙胍聯合氯米芬，二甲雙胍單獨使用時流產率會提高至 2 倍，單獨使用氯米芬時的多胎妊娠率比聯用二甲雙胍時增加 2 倍。總體來說，二甲雙胍聯合促排卵藥的安全性較好，對于促卵、促妊娠效果顯著，但對活產率的影響無一致結論。本研究的發現與先前的研究結論[35-36]基本一致，先前的研究更多關注了排卵率、妊娠率、活產率、流產率以及胃腸道反應，結論支持二甲雙胍聯合促排卵藥以提高排卵率、妊娠率，降低流產率。本研究考慮到納入的研究隨訪時間較短，未將活產率作為結局指標，但通過對流產率的觀察，發現二甲雙胍安全性較好，同時在內分泌激素和胰島功能方面，聯合治療組顯著優于單用促排卵藥，說明二甲雙胍對機體的整體改善效果較好。
二甲雙胍是目前臨床上常用的改善胰島素抵抗、減低患者體質量的藥物，Xie 等[37]發現二甲雙胍可能有助于 PCOS 女性改善其后代女性的肥胖、高胰島素血癥和胰島素抵抗。現代醫學對于 PCOS 的常規治療方式包括改善生活方式、調整月經周期、降低雄激素、調整代謝、促進生育等。而對于有生育要求的 PCOS 不孕癥患者，二甲雙胍與口服促排卵藥同時使用以誘導排卵，可提高排卵率，減少卵巢過度刺激綜合征的發生[38]。其中，類固醇類抗雌激素制劑枸櫞酸氯米芬是促排卵的一線藥物[39]，但該藥的副作用是可導致子宮內膜過薄，不利于胚胎著床，因而導致排卵率高但妊娠率低。另外，有研究顯示 20%～25%的患者存在氯米芬抵抗[40]。對于氯米芬抵抗的患者，可使用芳香化酶抑制劑來曲唑進行誘導排卵，因其不與雌激素的受體結合，對子宮內膜的厚度和宮頸黏液無明顯影響，理論上較氯米芬有更大的優勢。此外，在胎兒安全性方面，有研究顯示傳統促排卵藥氯米芬可能與后代神經管缺陷和嚴重尿道下裂的風險略高有關，而來曲唑和二甲雙胍沒有發現致畸性[41-42]。本 Meta 分析顯示，來曲唑和二甲雙胍聯用組的自然流產率與單用來曲唑組相比，差異無統計學意義，目前尚無可靠證據表明二甲雙胍聯合來曲唑可以提高活產率。來曲唑 2000 年首次被報道應用于氯米芬抵抗患者的促排卵[43]，因其臨床應用時間相對較短，其安全性和有效性尚需大規模的臨床研究來證實。然而，已有不少學者肯定其促排卵的療效，認為來曲唑的誘導排卵成功率和受孕率與氯米芬相近，且單個優勢卵泡的發生率和用藥后子宮內膜的厚度要高于氯米芬，足月妊娠率也更高[44]。同時，對于 PCOS 不孕癥患者，備孕、妊娠的臨床有效性和安全性同樣重要[45]。有研究顯示，來曲唑對卵巢過度刺激綜合征的發生無明顯促進作用[46]，安全性較高。Ghahiri 等[47]甚至建議將來曲唑作為誘導排卵的一線藥物使用。而二甲雙胍聯合來曲唑是否比單純使用來曲唑促排卵有更好的療效，目前國內外報道結果不一。近幾年，已有較多隨機對照試驗對二甲雙胍聯合來曲唑提高誘導排卵率和妊娠率等進行研究，多數研究認為 2 種藥物聯合使用可提高誘導排卵率；而對于能否提高妊娠率、降低流產率，結果不盡相同[6-34]。因此，進行二甲雙胍聯合來曲唑治療 PCOS 的系統評價是有必要的，可以進一步協助完善臨床診療方案，為臨床應用提供更高級別的循證依據。
本 Meta 分析顯示，二甲雙胍聯合來曲唑與單用來曲唑誘導排卵相比，可提高 PCOS 不孕癥患者的臨床妊娠率、誘導排卵率，縮短卵泡生長時間，增加優勢卵泡數，改善空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR，降低卵巢過度刺激綜合征發生率，降低 LH、睪酮、雌二醇水平，而在不良反應發生率、自然流產率和改善 FSH 水平方面兩組無顯著差異。然而，本 Meta 分析的局限性在于：① 多個結局指標存在各項研究間異質性較大，主要原因考慮為各研究之間基線存在不一致、實驗方法存在差異等；② 部分研究樣本量偏小；③ 部分研究的方法學存在局限性，有選擇性偏倚和實施偏倚；④ 不同文獻之間結局指標不盡相同；⑤ 多數文獻對不良反應報道不充分；⑥ 漏斗圖顯示可能存在發表偏倚。
綜上所述，二甲雙胍聯合來曲唑相比單用來曲唑誘導 PCOS 不孕癥患者排卵，可提高排卵率及妊娠率，改善胰島素抵抗和高雄激素水平，降低 LH 水平，減少卵巢過度刺激綜合征發生，降低胎兒傷害，并可能改善后代肥胖和胰島功能。但因本 Meta 分析納入的研究質量普遍較差，未來應開展更多高質量的隨機對照試驗，制定隨機序列產生及分配隱藏方案，按照試驗設計嚴格實施盲法，完善試驗過程中的質量控制，并提高臨床試驗注冊意識，提前注冊研究方案，以規范研究實施過程，為 PCOS 不孕癥患者誘導排卵治療提供高質量的循證醫學證據。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
