急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是一種全身炎癥性疾病，目前治療選擇有限。鳶尾素是一種由骨骼肌運動產生的新型肌動蛋白，通過參與多種信號通路，發揮抗炎、抗凋亡和抗氧化的作用。近年來，鳶尾素在 AKI 中的腎細胞保護作用受到關注，其調控機制涉及復雜的信號通路網絡，在病理條件下可能通過減輕氧化應激、抑制細胞凋亡、抑制炎癥、抑制鐵死亡等多種途徑減輕腎損傷，同時通過改善腎小管細胞的代謝重編程，減輕纖維化。鳶尾素有望成為 AKI 新的治療選擇。
引用本文： 陳婷, 黃文輝, 許麗麗, 陳彩合. 鳶尾素在急性腎損傷中的研究進展. 華西醫學, 2023, 38(1): 116-120. doi: 10.7507/1002-0179.202208078 復制
急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是全球公共衛生問題，影響著全球約 20% 的住院患者[1]。AKI 是由多種原因引起的腎小球濾過率突然下降，導致含氮產物蓄積、水電解質酸堿平衡紊亂的一種臨床綜合征[2]，病理表現為腎小管上皮細胞的致死性和亞致死性損傷[3]，其發病機制與線粒體損傷、能量代謝紊亂、表觀遺傳調控和炎癥等有關[4]。AKI 目前的治療措施包括腎臟替代治療和對癥支持治療，雖然目前治療手段不斷完善，但病死率仍高達 50%[5]。因此，為 AKI 患者尋找更有效的治療方法是一個緊迫的問題。鳶尾素是一種獨特的激素樣物質，主要由運動期間的骨骼肌分泌[6]，在多種疾病中發揮重要作用[7]。國內外研究發現，鳶尾素可通過下調炎癥反應、改善線粒體功能、抑制內質網應激和氧化應激，從而減輕缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）或膿毒癥誘導的 AKI[8-10]，但目前具體機制尚不清楚。本文旨在對鳶尾素的生理功能及腎保護作用機制作一綜述，為未來鳶尾素與 AKI 的進一步研究提供參考。
1 鳶尾素概述
1.1 鳶尾素的結構與分布
鳶尾素在 2012 年由 Bruce Spiegelman 教授團隊首次描述，是一種相對分子質量約為 12×103 的過氧化物酶體增殖物激活受體 γ 共激活因子 1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α）依賴性肌因子，由其前體Ⅲ型纖維連接蛋白組件包含蛋白 5（fibronectin type Ⅲ domain-containing protein 5，FNDC5）的細胞外部分水解剪切生成，以同型二聚體形式存在于血液循環中[11]。鳶尾素有 2 個 N-糖基化位點，位于 Asn-7 和 Asn-52，具有調節脂蛋白代謝、調控凋亡程序、維持內質網穩態等重要的生物學功能[12]。FNDC5 包含 209 個氨基酸殘基，相對分子質量為 20×103～32×103[13]，是一種糖基化的Ⅰ型膜蛋白，由信號肽、Ⅲ型纖維連接蛋白（fibronectin type Ⅲ，FNⅢ）結構域和 C 端跨膜結構域組成。鳶尾素結構與 FNⅢ相似，由 7 條肽鏈折疊形成一個類似三明治樣高度保守的結構[14]，與 FNⅢ不同的是鳶尾素構成了一個亞基間連續的 β 折疊二聚體，對受體激活和信號傳導具有重要意義。
鳶尾素由運動誘導合成分泌，存在于心肌細胞、心臟附近的結締組織、腎小球和腎小管周圍間質細胞、肝細胞和肝竇細胞及骨骼肌的肌膜上[15]。動物和人類的大量研究表明，運動會誘導骨骼肌表達 FNDC5 蛋白，從而增加鳶尾素釋放。其他因素如冷暴露、藥物、炎細胞因子[16]、葡萄糖和脂質[17]等也參與調節鳶尾素的分泌。據測定，鳶尾素在人體內的水平存在較大差異，人體中鳶尾素的濃度范圍為 0.01～2000 ng/mL[18]。
1.2 鳶尾素的生理功能
鳶尾素最根本的生理功能是促進白色脂肪組織向棕色脂肪組織轉化，涉及的機制復雜，目前認為主要是通過 P38-絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）通路增加解偶聯蛋白（uncoupling protein，UCP）1 的表達，從而使得白色脂肪組織褐色變及脂肪細胞中線粒體的生物合成[6]。鳶尾素的另一個重要生理功能是調節糖代謝，現有研究表明其可能是通過以下 3 種途徑調節糖代謝：① 通過活性氧介導的腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）激活 P38 信號傳導，刺激肌肉細胞中的葡萄糖攝取[19]；② 提高脂肪和骨骼肌組織中 4 型葡萄糖轉運蛋白的表達，增加葡萄糖轉運速率，改善葡萄糖攝取和胰島素抵抗[20]；③ 激活磷脂酰肌醇 3-激酶-蛋白激酶 B-叉頭框蛋白 1/糖原合成酶 3 通路并下調磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶，從而減少糖異生，增加肝糖原合成[21]。此外，已經有研究發現鳶尾素其他的重要生物學作用，例如調節抑郁，增加成骨細胞和皮質骨量等[7]；近年來，鳶尾素的抗炎、抗凋亡和抗氧化特性[7]也受到了科學界的廣泛關注。
2 鳶尾素腎保護作用的臨床相關性
多項非人體實驗表明 I/R 和膿毒癥引起的腎損傷血清鳶尾素水平下降，給予鳶尾素干預后，損傷的腎小管細胞及腎組織較損傷前明顯恢復[8-9]；而且研究發現，AKI 患者血清鳶尾素水平降低[22]，提示鳶尾素可能為腎細胞的保護性因子。大部分 AKI 隨病情進展，腎臟結構發生不可逆改變，逐步發展為慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）。研究發現與健康人群相比，CKD 患者血清鳶尾素水平顯著下降，且隨疾病進展，鳶尾素水平進一步降低[23]。CKD 患者常合并全身多系統并發癥，包括貧血、甲狀旁腺功能亢進癥及心腦血管疾病等。研究表明 CKD 患者合并心腦血管并發癥、血管鈣化及肌少癥時，血清鳶尾素水平較未合并者更低[24-26]，這可能與鳶尾素調節糖脂代謝、抑制炎癥基因表達、改善血管內皮炎癥反應及功能障礙有關。
3 鳶尾素對 AKI 的腎臟保護作用及機制
鳶尾素對 AKI 的腎臟保護作用可能涉及以下機制，具體見圖1。
圖1
鳶尾素腎保護作用可能機制
AMPK：腺苷酸活化蛋白激酶；P38：絲裂原活化蛋白激酶的主要家族成員；PCG1α：過氧化物酶體增殖物激活受體 γ 共激活因子 1α；IL-1β：白細胞介素 1β；TNF-α：腫瘤壞死因子 α；MAPK：絲裂原活化蛋白激酶；ERK：細胞外信號調節激酶，絲裂原活化蛋白激酶的亞族；NF-κB：核轉錄因子-κB；UCP2：解偶聯蛋白 2；Nrf2：核因子 E2 相關因子 2；GPX4：谷胱甘肽過氧化物酶； TGF-β1：轉化生長因子 β1；PPARα：過氧化物酶體增殖物激活受體 α；⊕：表示增強或活化作用；
3.1 減少活性氧產生，抑制鐵死亡
活性氧產生過多是腎臟 I/R 損傷最常見的病理生理變化。活性氧以多種途徑損害組織，包括氧化應激、炎癥反應、線粒體功能障礙和內質網應激等[27]。因此，抑制活性氧產生是預防 I/R 損傷誘導的 AKI 的可行策略。研究發現鳶尾素可改善線粒體功能、減少活性氧產生、提供器官保護作用[28]。線粒體是活性氧產生的主要來源，也是活性氧的重要靶點，活性氧積累會加劇氧化應激及線粒體功能障礙[27]。此外，活性氧誘導的炎癥反應、線粒體功能障礙和內質網應激也可促進細胞凋亡[27]，進一步加重 I/R 器官損傷。
鐵死亡在 AKI 的病理生理過程中發揮著重要作用，與細胞內鐵過載、活性氧積累及脂質過氧化有關。鐵死亡相關蛋白谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase 4，GPX4）是活性氧生成的調節劑，GPX4 失活會導致鐵死亡和細胞內活性氧積累。研究表明 GPX4 抑制劑可抑制 GPX4 的表達并拮抗鳶尾素的腎保護作用[29]。GPX4 不僅具有抗氧化應激的作用，而且也能抑制細胞凋亡，進一步說明 GPX4 是鳶尾素在腎 I/R 損傷后保護作用的重要組成部分。此外，膿毒癥相關 AKI 的研究顯示鳶尾素可通過誘導沉默信息調節因子 1（silent information regulator 1，Sirt1）/核因子 E2 相關因子 2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）信號途徑抑制鐵死亡、改善線粒體功能[30]，這為鳶尾素治療膿毒癥相關 AKI 提供了有利的證據。
3.2 抑制細胞凋亡
腎小管上皮細胞凋亡是 AKI 發生發展的原因之一，同時也有加重氧化應激和炎癥的作用。研究發現在脂多糖和 I/R 損傷誘導的急性肺損傷和 I/R 損傷誘導的腦損傷中，鳶尾素具有抑制細胞凋亡的作用[10, 31]。I/R 損傷期間大量腎小管上皮細胞凋亡，鳶尾素可以通過抑制近端腎小管上皮細胞和胱天蛋白酶 3 活化改善腎損傷[32]。
膿毒癥是由感染引起的全身性炎癥反應，病原體侵入機體后造成組織損傷并釋放大量炎癥介質，形成細胞因子風暴，導致免疫系統持續激活，從而釋放更多炎性介質和活性氧，進一步加重組織損傷[33]。腎臟是膿毒癥中最脆弱的器官之一，極易受到損傷。體外研究發現脂多糖處理 HK-2 細胞后腫瘤壞死因子 α、白細胞介素 1β、核轉錄因子-κB p65 和真核細胞轉錄因子抑制蛋白表達及細胞凋亡率明顯升高；經鳶尾素處理后，炎癥因子的表達不僅受到顯著抑制，原位末端轉移酶標記技術也檢測出細胞凋亡率顯著降低，說明鳶尾素可能是通過核轉錄因子-κB 信號通路抑制細胞的炎癥和凋亡。
3.3 抑制 P53 活化
P53 是腎 I/R 損傷后腎小管細胞死亡的重要因素[34]。細胞實驗表明，FNDC5 過表達及補充鳶尾素可抑制 P53 磷酸化；同時動物實驗也發現補充鳶尾素可抑制腎 I/R 損傷后小鼠腎臟中的 P53 活化[8]，提示鳶尾素在腎 I/R 損傷后的保護作用可能是通過抑制 P53 活化。但引起 P53 活化的原因尚不清楚，可能與以下機制有關：① 鳶尾素可增加線粒體中 UCP2 的表達，減輕氧化應激，從而減少 DNA 損傷；② 鳶尾素可間接刺激 Sirt1 活性，活化的 Sirt1 介導 P53 去乙酰化，從而抑制細胞凋亡；③ 鳶尾素通過調節 P38 和 MAPK 信號，引起腎 I/R 損傷中 P53 的激活。
3.4 上調 UCP2 表達，預防 AKI
UCP2 廣泛存在于哺乳動物的腎臟組織，是一種線粒體膜蛋白，可減少細胞內活性氧的產生、對抗氧化應激損傷[35]。Zhou 等[36]研究表明，鳶尾素通過增加 UCP2 表達，保護 I/R 損傷小鼠的腎臟，減輕腎小管上皮細胞損傷。AMPK 是機體的能量調節器，可對細胞內能量代謝的變化作出反應。動物實驗觀察到，AMPK 在缺血性腎小管細胞中被激活，I/R 損傷誘導的 AKI 減輕[37]。有研究觀察到鳶尾素會影響腎缺血狀態下 AMPK 的上調及磷酸化[32]，由于 AMPK 激活可以上調 UCP2，因此推測鳶尾素對 I/R 損傷誘導的 AKI 的保護作用可能與 AMPK/UCP2 信號通路的激活有關。
3.5 激活 AMPK-Sirt1-PGC-1a 信號通路，抑制心磷脂酰基轉移酶 1（acyl-CoA: lysocardiolipin acyltransferase-1，ALCAT1）
鳶尾素已被證明可激活 AMPK，從而增強氧化代謝、抑制細胞凋亡[38]。AMPK 通過提供底物煙酰胺腺嘌呤二核苷酸來刺激 Sirt1 活性，調節下游能量代謝基因的表達，包括 PGC-1α 去乙酰化。PGC-1α 不僅是線粒體生物合成的管理者，也是氧化代謝的重要調節劑[39]。研究觀察到通過將攜帶 ALCAT1 基因的慢病毒轉染到 NRK 細胞中，經鳶尾素干預后，ALCAT1 誘導的氧化應激和細胞凋亡可部分被 AMPK-Sirt1-PGC-1α 信號通路抑制。ALCAT1 可加速活性氧合成，相反，ALCAT1 的內源性敲除和外源性抑制均減少了活性氧在體內的過度積累并抑制了細胞凋亡[40]。因此，鳶尾素可能通過抑制 ALCAT1 的合成而減輕活性氧的積累，而 AMPK-Sirt1-PGC-1α 通路有可能參與了這一過程[40]。
3.6 改善代謝重編程，減輕細胞腎小管損傷和腎纖維化
AKI 會誘發腎小管細胞的代謝重編程，從而導致 CKD 的發生。腎損傷后腎間質纖維化的發病機制涉及轉化生長因子 β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）表達、炎癥、成纖維細胞活化及細胞外基質沉積[41]。TGF-β1 是促纖維化的關鍵因子，可以刺激腎小管細胞中的代謝重編程。研究發現肌肉特異性 PGC-1α（muscle-specific PGC-1α，mPGC-1α）過表達小鼠不但表現為腎間質纖維化發展受抑[42]，而且受損腎小管細胞的代謝重編程受阻；經鳶尾素干預后，mPGC-1α 過表達小鼠的有氧代謝加速，代謝重編程和腎細胞損傷的程度減輕，TGF-β 誘導的過氧化物酶體增殖物激活受體 α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）和 PGC-1α 抑制被逆轉，PPARα 和 PGC-1α 的表達增加[42]，這對減緩 AKI 慢性化具有重要意義。
4 總結與展望
鳶尾素調控機制涉及復雜的信號通路網絡，在病理條件下可通過多種生物途徑減輕腎損傷，同時通過改善腎小管細胞的代謝重編程，減輕纖維化。然而，由于目前研究數據相對較少，鳶尾素在 AKI 中確切的腎臟保護作用機制仍不清晰。未來需要進行更多的研究探索鳶尾素的腎臟保護作用，以為 AKI 患者的治療及預后提供新的機遇。
作者貢獻：陳婷：文獻查閱，整理資料，論文撰寫；許麗麗和陳彩合：文獻查閱及整理資料；黃文輝：審校。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是全球公共衛生問題，影響著全球約 20% 的住院患者[1]。AKI 是由多種原因引起的腎小球濾過率突然下降，導致含氮產物蓄積、水電解質酸堿平衡紊亂的一種臨床綜合征[2]，病理表現為腎小管上皮細胞的致死性和亞致死性損傷[3]，其發病機制與線粒體損傷、能量代謝紊亂、表觀遺傳調控和炎癥等有關[4]。AKI 目前的治療措施包括腎臟替代治療和對癥支持治療，雖然目前治療手段不斷完善，但病死率仍高達 50%[5]。因此，為 AKI 患者尋找更有效的治療方法是一個緊迫的問題。鳶尾素是一種獨特的激素樣物質，主要由運動期間的骨骼肌分泌[6]，在多種疾病中發揮重要作用[7]。國內外研究發現，鳶尾素可通過下調炎癥反應、改善線粒體功能、抑制內質網應激和氧化應激，從而減輕缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）或膿毒癥誘導的 AKI[8-10]，但目前具體機制尚不清楚。本文旨在對鳶尾素的生理功能及腎保護作用機制作一綜述，為未來鳶尾素與 AKI 的進一步研究提供參考。
1 鳶尾素概述
1.1 鳶尾素的結構與分布
鳶尾素在 2012 年由 Bruce Spiegelman 教授團隊首次描述，是一種相對分子質量約為 12×103 的過氧化物酶體增殖物激活受體 γ 共激活因子 1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α）依賴性肌因子，由其前體Ⅲ型纖維連接蛋白組件包含蛋白 5（fibronectin type Ⅲ domain-containing protein 5，FNDC5）的細胞外部分水解剪切生成，以同型二聚體形式存在于血液循環中[11]。鳶尾素有 2 個 N-糖基化位點，位于 Asn-7 和 Asn-52，具有調節脂蛋白代謝、調控凋亡程序、維持內質網穩態等重要的生物學功能[12]。FNDC5 包含 209 個氨基酸殘基，相對分子質量為 20×103～32×103[13]，是一種糖基化的Ⅰ型膜蛋白，由信號肽、Ⅲ型纖維連接蛋白（fibronectin type Ⅲ，FNⅢ）結構域和 C 端跨膜結構域組成。鳶尾素結構與 FNⅢ相似，由 7 條肽鏈折疊形成一個類似三明治樣高度保守的結構[14]，與 FNⅢ不同的是鳶尾素構成了一個亞基間連續的 β 折疊二聚體，對受體激活和信號傳導具有重要意義。
鳶尾素由運動誘導合成分泌，存在于心肌細胞、心臟附近的結締組織、腎小球和腎小管周圍間質細胞、肝細胞和肝竇細胞及骨骼肌的肌膜上[15]。動物和人類的大量研究表明，運動會誘導骨骼肌表達 FNDC5 蛋白，從而增加鳶尾素釋放。其他因素如冷暴露、藥物、炎細胞因子[16]、葡萄糖和脂質[17]等也參與調節鳶尾素的分泌。據測定，鳶尾素在人體內的水平存在較大差異，人體中鳶尾素的濃度范圍為 0.01～2000 ng/mL[18]。
1.2 鳶尾素的生理功能
鳶尾素最根本的生理功能是促進白色脂肪組織向棕色脂肪組織轉化，涉及的機制復雜，目前認為主要是通過 P38-絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）通路增加解偶聯蛋白（uncoupling protein，UCP）1 的表達，從而使得白色脂肪組織褐色變及脂肪細胞中線粒體的生物合成[6]。鳶尾素的另一個重要生理功能是調節糖代謝，現有研究表明其可能是通過以下 3 種途徑調節糖代謝：① 通過活性氧介導的腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）激活 P38 信號傳導，刺激肌肉細胞中的葡萄糖攝取[19]；② 提高脂肪和骨骼肌組織中 4 型葡萄糖轉運蛋白的表達，增加葡萄糖轉運速率，改善葡萄糖攝取和胰島素抵抗[20]；③ 激活磷脂酰肌醇 3-激酶-蛋白激酶 B-叉頭框蛋白 1/糖原合成酶 3 通路并下調磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶，從而減少糖異生，增加肝糖原合成[21]。此外，已經有研究發現鳶尾素其他的重要生物學作用，例如調節抑郁，增加成骨細胞和皮質骨量等[7]；近年來，鳶尾素的抗炎、抗凋亡和抗氧化特性[7]也受到了科學界的廣泛關注。
2 鳶尾素腎保護作用的臨床相關性
多項非人體實驗表明 I/R 和膿毒癥引起的腎損傷血清鳶尾素水平下降，給予鳶尾素干預后，損傷的腎小管細胞及腎組織較損傷前明顯恢復[8-9]；而且研究發現，AKI 患者血清鳶尾素水平降低[22]，提示鳶尾素可能為腎細胞的保護性因子。大部分 AKI 隨病情進展，腎臟結構發生不可逆改變，逐步發展為慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）。研究發現與健康人群相比，CKD 患者血清鳶尾素水平顯著下降，且隨疾病進展，鳶尾素水平進一步降低[23]。CKD 患者常合并全身多系統并發癥，包括貧血、甲狀旁腺功能亢進癥及心腦血管疾病等。研究表明 CKD 患者合并心腦血管并發癥、血管鈣化及肌少癥時，血清鳶尾素水平較未合并者更低[24-26]，這可能與鳶尾素調節糖脂代謝、抑制炎癥基因表達、改善血管內皮炎癥反應及功能障礙有關。
3 鳶尾素對 AKI 的腎臟保護作用及機制
鳶尾素對 AKI 的腎臟保護作用可能涉及以下機制，具體見圖1。
圖1
鳶尾素腎保護作用可能機制
AMPK：腺苷酸活化蛋白激酶；P38：絲裂原活化蛋白激酶的主要家族成員；PCG1α：過氧化物酶體增殖物激活受體 γ 共激活因子 1α；IL-1β：白細胞介素 1β；TNF-α：腫瘤壞死因子 α；MAPK：絲裂原活化蛋白激酶；ERK：細胞外信號調節激酶，絲裂原活化蛋白激酶的亞族；NF-κB：核轉錄因子-κB；UCP2：解偶聯蛋白 2；Nrf2：核因子 E2 相關因子 2；GPX4：谷胱甘肽過氧化物酶； TGF-β1：轉化生長因子 β1；PPARα：過氧化物酶體增殖物激活受體 α；⊕：表示增強或活化作用；
3.1 減少活性氧產生，抑制鐵死亡
活性氧產生過多是腎臟 I/R 損傷最常見的病理生理變化。活性氧以多種途徑損害組織，包括氧化應激、炎癥反應、線粒體功能障礙和內質網應激等[27]。因此，抑制活性氧產生是預防 I/R 損傷誘導的 AKI 的可行策略。研究發現鳶尾素可改善線粒體功能、減少活性氧產生、提供器官保護作用[28]。線粒體是活性氧產生的主要來源，也是活性氧的重要靶點，活性氧積累會加劇氧化應激及線粒體功能障礙[27]。此外，活性氧誘導的炎癥反應、線粒體功能障礙和內質網應激也可促進細胞凋亡[27]，進一步加重 I/R 器官損傷。
鐵死亡在 AKI 的病理生理過程中發揮著重要作用，與細胞內鐵過載、活性氧積累及脂質過氧化有關。鐵死亡相關蛋白谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase 4，GPX4）是活性氧生成的調節劑，GPX4 失活會導致鐵死亡和細胞內活性氧積累。研究表明 GPX4 抑制劑可抑制 GPX4 的表達并拮抗鳶尾素的腎保護作用[29]。GPX4 不僅具有抗氧化應激的作用，而且也能抑制細胞凋亡，進一步說明 GPX4 是鳶尾素在腎 I/R 損傷后保護作用的重要組成部分。此外，膿毒癥相關 AKI 的研究顯示鳶尾素可通過誘導沉默信息調節因子 1（silent information regulator 1，Sirt1）/核因子 E2 相關因子 2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）信號途徑抑制鐵死亡、改善線粒體功能[30]，這為鳶尾素治療膿毒癥相關 AKI 提供了有利的證據。
3.2 抑制細胞凋亡
腎小管上皮細胞凋亡是 AKI 發生發展的原因之一，同時也有加重氧化應激和炎癥的作用。研究發現在脂多糖和 I/R 損傷誘導的急性肺損傷和 I/R 損傷誘導的腦損傷中，鳶尾素具有抑制細胞凋亡的作用[10, 31]。I/R 損傷期間大量腎小管上皮細胞凋亡，鳶尾素可以通過抑制近端腎小管上皮細胞和胱天蛋白酶 3 活化改善腎損傷[32]。
膿毒癥是由感染引起的全身性炎癥反應，病原體侵入機體后造成組織損傷并釋放大量炎癥介質，形成細胞因子風暴，導致免疫系統持續激活，從而釋放更多炎性介質和活性氧，進一步加重組織損傷[33]。腎臟是膿毒癥中最脆弱的器官之一，極易受到損傷。體外研究發現脂多糖處理 HK-2 細胞后腫瘤壞死因子 α、白細胞介素 1β、核轉錄因子-κB p65 和真核細胞轉錄因子抑制蛋白表達及細胞凋亡率明顯升高；經鳶尾素處理后，炎癥因子的表達不僅受到顯著抑制，原位末端轉移酶標記技術也檢測出細胞凋亡率顯著降低，說明鳶尾素可能是通過核轉錄因子-κB 信號通路抑制細胞的炎癥和凋亡。
3.3 抑制 P53 活化
P53 是腎 I/R 損傷后腎小管細胞死亡的重要因素[34]。細胞實驗表明，FNDC5 過表達及補充鳶尾素可抑制 P53 磷酸化；同時動物實驗也發現補充鳶尾素可抑制腎 I/R 損傷后小鼠腎臟中的 P53 活化[8]，提示鳶尾素在腎 I/R 損傷后的保護作用可能是通過抑制 P53 活化。但引起 P53 活化的原因尚不清楚，可能與以下機制有關：① 鳶尾素可增加線粒體中 UCP2 的表達，減輕氧化應激，從而減少 DNA 損傷；② 鳶尾素可間接刺激 Sirt1 活性，活化的 Sirt1 介導 P53 去乙酰化，從而抑制細胞凋亡；③ 鳶尾素通過調節 P38 和 MAPK 信號，引起腎 I/R 損傷中 P53 的激活。
3.4 上調 UCP2 表達，預防 AKI
UCP2 廣泛存在于哺乳動物的腎臟組織，是一種線粒體膜蛋白，可減少細胞內活性氧的產生、對抗氧化應激損傷[35]。Zhou 等[36]研究表明，鳶尾素通過增加 UCP2 表達，保護 I/R 損傷小鼠的腎臟，減輕腎小管上皮細胞損傷。AMPK 是機體的能量調節器，可對細胞內能量代謝的變化作出反應。動物實驗觀察到，AMPK 在缺血性腎小管細胞中被激活，I/R 損傷誘導的 AKI 減輕[37]。有研究觀察到鳶尾素會影響腎缺血狀態下 AMPK 的上調及磷酸化[32]，由于 AMPK 激活可以上調 UCP2，因此推測鳶尾素對 I/R 損傷誘導的 AKI 的保護作用可能與 AMPK/UCP2 信號通路的激活有關。
3.5 激活 AMPK-Sirt1-PGC-1a 信號通路，抑制心磷脂酰基轉移酶 1（acyl-CoA: lysocardiolipin acyltransferase-1，ALCAT1）
鳶尾素已被證明可激活 AMPK，從而增強氧化代謝、抑制細胞凋亡[38]。AMPK 通過提供底物煙酰胺腺嘌呤二核苷酸來刺激 Sirt1 活性，調節下游能量代謝基因的表達，包括 PGC-1α 去乙酰化。PGC-1α 不僅是線粒體生物合成的管理者，也是氧化代謝的重要調節劑[39]。研究觀察到通過將攜帶 ALCAT1 基因的慢病毒轉染到 NRK 細胞中，經鳶尾素干預后，ALCAT1 誘導的氧化應激和細胞凋亡可部分被 AMPK-Sirt1-PGC-1α 信號通路抑制。ALCAT1 可加速活性氧合成，相反，ALCAT1 的內源性敲除和外源性抑制均減少了活性氧在體內的過度積累并抑制了細胞凋亡[40]。因此，鳶尾素可能通過抑制 ALCAT1 的合成而減輕活性氧的積累，而 AMPK-Sirt1-PGC-1α 通路有可能參與了這一過程[40]。
3.6 改善代謝重編程，減輕細胞腎小管損傷和腎纖維化
AKI 會誘發腎小管細胞的代謝重編程，從而導致 CKD 的發生。腎損傷后腎間質纖維化的發病機制涉及轉化生長因子 β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）表達、炎癥、成纖維細胞活化及細胞外基質沉積[41]。TGF-β1 是促纖維化的關鍵因子，可以刺激腎小管細胞中的代謝重編程。研究發現肌肉特異性 PGC-1α（muscle-specific PGC-1α，mPGC-1α）過表達小鼠不但表現為腎間質纖維化發展受抑[42]，而且受損腎小管細胞的代謝重編程受阻；經鳶尾素干預后，mPGC-1α 過表達小鼠的有氧代謝加速，代謝重編程和腎細胞損傷的程度減輕，TGF-β 誘導的過氧化物酶體增殖物激活受體 α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）和 PGC-1α 抑制被逆轉，PPARα 和 PGC-1α 的表達增加[42]，這對減緩 AKI 慢性化具有重要意義。
4 總結與展望
鳶尾素調控機制涉及復雜的信號通路網絡，在病理條件下可通過多種生物途徑減輕腎損傷，同時通過改善腎小管細胞的代謝重編程，減輕纖維化。然而，由于目前研究數據相對較少，鳶尾素在 AKI 中確切的腎臟保護作用機制仍不清晰。未來需要進行更多的研究探索鳶尾素的腎臟保護作用，以為 AKI 患者的治療及預后提供新的機遇。
作者貢獻：陳婷：文獻查閱，整理資料，論文撰寫；許麗麗和陳彩合：文獻查閱及整理資料；黃文輝：審校。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
