二尖瓣反流的發病率和病死率較高，經導管二尖瓣緣對緣修復術（transcatheter edge-to-edge mitral valve repair，TEER）的應用使得原發性和繼發性二尖瓣反流的治療有了更多的選擇。隨著術者經驗的累積、設備的改進及術中影像學的優化，TEER 得以應用于更為復雜或危重的患者。TEER 相關不良事件的發生率較低，但可能發生的一些并發癥有潛在的危險。TEER 相關并發癥及其處理方法是手術安全起效的保障，該文探討了 TEER 可能出現的主要并發癥以及相應的處理策略。
引用本文： 陳姣華, 李捷, 羅建方. 經導管二尖瓣緣對緣修復術的并發癥及處理. 華西醫學, 2022, 37(9): 1288-1292. doi: 10.7507/1002-0179.202208006 復制
二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是常見的瓣膜病，其發病率和病死率較高，有癥狀的重度 MR 患者若合并左心室重構或生物標志物如腦利尿鈉肽升高，通常預后更差[1]。MR 分為原發性和繼發性，對于有癥狀的原發性 MR，如合并左心室射血分數<60%，或合并左心室擴張，常規推薦行手術治療，但對于繼發性 MR，手術治療通常無法改善患者生存率[1]。經導管二尖瓣緣對緣修復術（transcatheter edge-to-edge mitral valve repair，TEER）的方法是模仿外科手術二尖瓣緣對緣修復，利用前葉和后葉游離邊緣縫合形成雙孔瓣膜。MitraClip（MC）是使用最廣泛的設備，用于原發性和繼發性 MR 患者有較好療效[2-3]。然而，有研究顯示，急性左心衰竭、肺栓塞、腦卒中、心包積液、心包填塞、心源性休克和需要輸血的大出血等并發癥與住院期間患者病死率增加相關[4]。雖然 TEER 是一種安全且并發癥相對較少的操作[5]，但如果發生并發癥，則可能出現病死率增加，心臟相關醫療團隊成員有必要了解 TEER 的并發癥及其處理，因此本文探討了 TEER 可能出現的主要并發癥以及相應的處理策略。
1 TEER 的并發癥
1.1 手術相關并發癥
1.1.1 死亡和心肺復蘇
盡管大多數接受 MC 治療的都是高危患者，但真實世界的數據顯示術中和住院病死率非常低[6-8]。EVEREST Ⅱ和 COAPT 研究使用的是初代 MC[2-3]，目前已停止商業使用。第 3 代 MC 系統 2018 年問世，其在導管輸送、定位方面有所改進，有 2 個不同尺寸的夾子（NTR 和 XTR），XTR 有更長的臂（9 mm），并且有 6 個摩擦元件，NTR 的臂較短（6 mm）且只有 4 個摩擦元件，這些改變使得 XTR 的鉗夾直徑增至 22 mm，比 NTR 的 17 mm 增加了 44%[9-10]。一項多中心研究中有 107 例患者使用了 XTR，獲得 93%的技術性成功，77%的患者在出院時有輕度或者微量 MR，且沒有發現瓣葉鉗夾失敗[10]，而這在初代 MC 中較常見。2019 年推出的最新 MC 即第 4 代 MC 簡稱 G4，其有 4 種不同的尺寸和更大的鉗夾面積，為植入器提供了更大的靈活性，即使是復雜的病變，也可以治療，同時減少了瓣葉壓力，G4 的特點是可雙葉同時鉗夾或序貫鉗夾，并且可以實時監測左心房壓力；此外，其設備準備程序簡化，轉向更精確[8, 11]。XTR/NTR 和 G4 的近期研究顯示相關住院病死率更低[8, 10]。而心搏驟停和在院心肺復蘇是罕見的事件，并且 2012 年－2016 年有顯著下降[2, 7]。
1.1.2 血管并發癥
股靜脈和股動脈在解剖上緊挨，且 TEER 操作使用大口徑 24F 導管，故容易導致嚴重的血管并發癥。報道的嚴重血管損傷占 1.4%～4%，輕微血管并發癥占 2.7%～3.8%[12]。不同的血管縫合方式如 Z 字縫合法與 ProGlide 縫合在安全方面沒有差異[13]。術前水化和超聲引導下的靜脈穿刺可能減少血管并發癥。
1.1.3 醫源性房間隔缺損和心包積液
經間隔穿刺失誤或鉗夾前后輸送系統引起的心包積液或填塞是罕見的并發癥（0～0.5%），多年來呈下降趨勢，可能與術者經驗增加以及使用三維經食管超聲心動圖檢查引導有關[7, 14]。超聲引導的經間隔穿刺通常是安全的，但是對于過度活動的隔膜、房間隔封堵術后或小的卵圓孔，術者需要穿刺間隔肌肉部分。處理這些病例需要非常小心，患者最好前往有經驗的中心。術后 1、6、12 個月后持續存在的醫源性房間隔缺損發生率分別為 57%、50%和 25%，提示自發性閉合是一個長期的臨床過程[15-17]。此外，夾子釋放后左心房壓力升高與醫源性房間隔缺損持續存在相關[18]。
1.1.4 出血并發癥
鑒于 MR 與其他心臟疾病（如心房顫動）的并發性，接受 TEER 治療的患者通常已經有抗凝或雙重抗血小板治療的適應證[19]。為了預防血栓栓塞并發癥，需要在手術過程中使用肝素，但這又會增加出血的風險。此外，圍手術期經食管超聲心動圖檢查可能導致胃腸道損傷，如食管穿孔、撕裂或胃腸道出血[20]。嚴重出血并接受輸血的發生率為 0～17%[5, 8]，是住院死亡的獨立預測指標[12]。近期研究表明，第 3 代和第 4 代 MC 的出血情況較前減少[8, 10]。盡管手術使用大管腔輸送系統，但只有不到 50%的出血與通路相關，出血史、慢性腎臟和冠狀動脈疾病是 TEER 術后出血并發癥的獨立危險因素[19, 21]。如何在避免血栓栓塞事件與避免出血并發癥之間權衡利弊具有挑戰性，且具體抗凝治療方法尚無統一的指南推薦。在 EVEREST 研究中，患者使用了 6～12 個月 325 mg 阿司匹林 ，使用了 1 個月 75 mg 氯吡格雷 [5]，而有抗凝適應證的患者通常會繼續原有的抗凝治療方案。
1.1.5 血栓栓塞事件
在靜脈系統使用大口徑導管時，需要警惕血栓和空氣栓塞等并發癥。因此術中需要精細化的器械準備，經常沖洗導管，充分抗凝[22]。總體而言，真實世界數據顯示，心腦血管主要不良事件發生率為 3%～7%[11, 14]，院內心肌梗死發生率為 0～3%[7]，術后卒中發生率為 0～1%[7]。一項 meta 分析顯示，MC 術后患者與藥物優化治療患者相比，卒中發生率無差異；與外科手術治療相比，TEER 術后卒中發生率呈降低趨勢，但差異無統計學意義（P=0.19）[23]。
1.1.6 急性腎損傷
TEER 相關急性腎損傷的發生率達 18%，是 1 年病死的獨立危險因素[7]。可能增加急性腎損傷風險的因素是全身麻醉期間平均動脈壓不足或血管通路中人造材料引起全身炎癥反應[24]。控制出入量和血糖、嚴密監測血壓以及圍手術期暫停腎毒性藥物等措施可能會降低 TEER 術后急性腎損傷風險。
1.1.7 感染性心內膜炎
TEER 術后二尖瓣心內膜炎是罕見事件，發生率為 0～2.6%，僅有少量病例報道[25-26]。TEER 患者的心內膜炎容易漏診，大多數（75%）心內膜炎出現在接受 MC 治療后的第 1 年，除了積極的抗生素治療外，大多數情況下（70%）手術瓣膜置換是不可避免的[25]。
1.2 器械相關并發癥
除上述手術相關并發癥外，還存在器械相關并發癥，包括功能性［如持續性 MR、二尖瓣狹窄（mitral stenosis，MS）］和結構性器械故障（如夾子脫落造成栓塞、瓣葉或瓣下結構損傷）。
1.2.1 持續性 MR
持續 MR 是接受 MC 治療后病死和住院的重要預后因素[12]。早期研究顯示，MR 減少≤2+的概率低于 80%（EVEREST Ⅰ研究中為 64%，EVEREST Ⅱ研究中為 77%），近期研究顯示第 3 代和第 4 代 MC 的 MR 減少≤2+的概率已經大于 95%[5, 8, 10]。有經驗的術者可根據不同病理類型制定最佳手術方案，選擇最有利的夾子尺寸以減少 MR[27-28]。較寬的夾子（NTW/XTW）經常用于具有較寬 MR 且只擬植入 1 枚夾子的情況，而大脫垂的原發性 MR 更適合使用 XT/XTW[8]。
1.2.2 MS
夾子相關 MS 與更差的長期預后和更高的病死率有關[29]。MVARC 研究將平均跨瓣壓差≥5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）定義為術后 MS[30]。可惜的是，大多數研究中關于 MS 的定義及發生率的信息不全或者缺失。EVEREST Ⅱ注冊研究沒有報道 MS，TRAMI 研究中 MS 發生率不到 1%[14]。另一項研究將 MS 定義為平均跨瓣壓差≥5 mm Hg，結果顯示發病率為 25%～35%[29]。也有研究顯示，患者采用 G4 治療后，MS 發生率較低（15%），但植入的失敗率較高[8]。此外，經超聲心動圖測量顯示平均跨瓣壓差≥4.4 mm Hg 和接受 MC 治療后侵入性測量平均跨瓣壓差≥5 mm Hg 的患者病死率增加，而術前二尖瓣面積<4 cm2（經食管超聲心動圖測量）是術后 MS 的危險因素[10, 29]。然而，沒有證據表明更大尺寸或寬度的 MC 會造成更高程度的 MS，鑒于有證據表明夾子引起 MS 的預后更差，因此需避免在高跨瓣壓差患者中使用 MC[29]。
1.2.3 單葉附著
單葉附著又稱為單葉分離或部分夾子分離，指夾子與 1 個瓣葉完全脫離，是 TEER 術后最常見的結構性裝置故障，在復雜病變中最常見[22]。大多數單葉附著為夾子急性分離（發生在手術過程中）或亞急性分離（發生在術后第 1 天），晚期單葉附著不常見[22]。單葉附著通常由瓣葉鉗夾不足造成，而充分鉗夾后的單葉附著往往由瓣葉撕裂或穿孔引起[31]。Schnitzler 等[32]建議術前使用三維經食管超聲心動圖檢查評估，術中使用雙翼經食管超聲心動圖檢查引導來確保鉗夾深度，精確快速地判斷夾子釋放時機，以減少單葉附著。
1.2.4 夾子栓塞
與 2 個瓣葉完全分離的夾子栓塞非常罕見，有 2 項研究顯示，夾子栓塞的發生率分別為 0.7%和 0.1%[12, 33]。在僅有的病例報道中，夾子在右側腋動脈栓塞，沒有任何癥狀，且不需要進一步治療[34]；還有報道顯示夾子脫落至腎動脈或脫落在左心室心尖部，二者均無法通過外科手術取出夾子[35-36]。
1.2.5 瓣葉損傷/腱索斷裂
鉗夾可能損傷瓣葉組織，尤其是在變薄或瓣環硬化的小葉中。文獻報道瓣葉損傷的發生率為 0～2%[8, 10]。TEER 術后持續性 MR 患者常被檢出瓣膜損傷，瓣葉損傷的治療很困難，因為進一步的鉗夾嘗試可能會加劇問題。一個有效的補救策略是通過改變鉗夾位置或使用具有更長夾臂的裝置，在基底部進一步鉗夾受損的瓣葉。
2 鉗夾術失敗后的治療
雖然 TEER 成功率超過 96%[37]，但仍然有鉗夾失敗的病例。持續性 MR 或者低跨瓣壓的單葉附著患者可以考慮再次鉗夾。然而，平均跨瓣壓差升高或瓣葉、腱索嚴重損傷者不應該再嘗試鉗夾。外科手術治療可能僅適用于少數患者，因此電刀手術切除夾子后行經導管二尖瓣置換的新療法格外引人注目。Lisko 等[38]報道了 5 個病例，通過電刀手術將夾子從前葉分離留在后葉，再經心尖植入二尖瓣假體。
3 結語
MR 有多重病因和解剖變異，設備和成像技術的不斷改進以及術者經驗不斷積累，使得 TEER 可應用在更多具有高手術風險且解剖結構有挑戰的 MR 患者中。盡管 TEER 的安全性已經在多項研究中證實[8]，但并發癥仍會增加病死率[4]。為減少并發癥，心臟團隊需根據患者的臨床表現并聯合解剖因素進行手術前風險分層。未來仍需要更多的研究數據來支持特定設備對于復雜病變的效果，以及確定最佳的干預時間。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是常見的瓣膜病，其發病率和病死率較高，有癥狀的重度 MR 患者若合并左心室重構或生物標志物如腦利尿鈉肽升高，通常預后更差[1]。MR 分為原發性和繼發性，對于有癥狀的原發性 MR，如合并左心室射血分數<60%，或合并左心室擴張，常規推薦行手術治療，但對于繼發性 MR，手術治療通常無法改善患者生存率[1]。經導管二尖瓣緣對緣修復術（transcatheter edge-to-edge mitral valve repair，TEER）的方法是模仿外科手術二尖瓣緣對緣修復，利用前葉和后葉游離邊緣縫合形成雙孔瓣膜。MitraClip（MC）是使用最廣泛的設備，用于原發性和繼發性 MR 患者有較好療效[2-3]。然而，有研究顯示，急性左心衰竭、肺栓塞、腦卒中、心包積液、心包填塞、心源性休克和需要輸血的大出血等并發癥與住院期間患者病死率增加相關[4]。雖然 TEER 是一種安全且并發癥相對較少的操作[5]，但如果發生并發癥，則可能出現病死率增加，心臟相關醫療團隊成員有必要了解 TEER 的并發癥及其處理，因此本文探討了 TEER 可能出現的主要并發癥以及相應的處理策略。
1 TEER 的并發癥
1.1 手術相關并發癥
1.1.1 死亡和心肺復蘇
盡管大多數接受 MC 治療的都是高危患者，但真實世界的數據顯示術中和住院病死率非常低[6-8]。EVEREST Ⅱ和 COAPT 研究使用的是初代 MC[2-3]，目前已停止商業使用。第 3 代 MC 系統 2018 年問世，其在導管輸送、定位方面有所改進，有 2 個不同尺寸的夾子（NTR 和 XTR），XTR 有更長的臂（9 mm），并且有 6 個摩擦元件，NTR 的臂較短（6 mm）且只有 4 個摩擦元件，這些改變使得 XTR 的鉗夾直徑增至 22 mm，比 NTR 的 17 mm 增加了 44%[9-10]。一項多中心研究中有 107 例患者使用了 XTR，獲得 93%的技術性成功，77%的患者在出院時有輕度或者微量 MR，且沒有發現瓣葉鉗夾失敗[10]，而這在初代 MC 中較常見。2019 年推出的最新 MC 即第 4 代 MC 簡稱 G4，其有 4 種不同的尺寸和更大的鉗夾面積，為植入器提供了更大的靈活性，即使是復雜的病變，也可以治療，同時減少了瓣葉壓力，G4 的特點是可雙葉同時鉗夾或序貫鉗夾，并且可以實時監測左心房壓力；此外，其設備準備程序簡化，轉向更精確[8, 11]。XTR/NTR 和 G4 的近期研究顯示相關住院病死率更低[8, 10]。而心搏驟停和在院心肺復蘇是罕見的事件，并且 2012 年－2016 年有顯著下降[2, 7]。
1.1.2 血管并發癥
股靜脈和股動脈在解剖上緊挨，且 TEER 操作使用大口徑 24F 導管，故容易導致嚴重的血管并發癥。報道的嚴重血管損傷占 1.4%～4%，輕微血管并發癥占 2.7%～3.8%[12]。不同的血管縫合方式如 Z 字縫合法與 ProGlide 縫合在安全方面沒有差異[13]。術前水化和超聲引導下的靜脈穿刺可能減少血管并發癥。
1.1.3 醫源性房間隔缺損和心包積液
經間隔穿刺失誤或鉗夾前后輸送系統引起的心包積液或填塞是罕見的并發癥（0～0.5%），多年來呈下降趨勢，可能與術者經驗增加以及使用三維經食管超聲心動圖檢查引導有關[7, 14]。超聲引導的經間隔穿刺通常是安全的，但是對于過度活動的隔膜、房間隔封堵術后或小的卵圓孔，術者需要穿刺間隔肌肉部分。處理這些病例需要非常小心，患者最好前往有經驗的中心。術后 1、6、12 個月后持續存在的醫源性房間隔缺損發生率分別為 57%、50%和 25%，提示自發性閉合是一個長期的臨床過程[15-17]。此外，夾子釋放后左心房壓力升高與醫源性房間隔缺損持續存在相關[18]。
1.1.4 出血并發癥
鑒于 MR 與其他心臟疾病（如心房顫動）的并發性，接受 TEER 治療的患者通常已經有抗凝或雙重抗血小板治療的適應證[19]。為了預防血栓栓塞并發癥，需要在手術過程中使用肝素，但這又會增加出血的風險。此外，圍手術期經食管超聲心動圖檢查可能導致胃腸道損傷，如食管穿孔、撕裂或胃腸道出血[20]。嚴重出血并接受輸血的發生率為 0～17%[5, 8]，是住院死亡的獨立預測指標[12]。近期研究表明，第 3 代和第 4 代 MC 的出血情況較前減少[8, 10]。盡管手術使用大管腔輸送系統，但只有不到 50%的出血與通路相關，出血史、慢性腎臟和冠狀動脈疾病是 TEER 術后出血并發癥的獨立危險因素[19, 21]。如何在避免血栓栓塞事件與避免出血并發癥之間權衡利弊具有挑戰性，且具體抗凝治療方法尚無統一的指南推薦。在 EVEREST 研究中，患者使用了 6～12 個月 325 mg 阿司匹林 ，使用了 1 個月 75 mg 氯吡格雷 [5]，而有抗凝適應證的患者通常會繼續原有的抗凝治療方案。
1.1.5 血栓栓塞事件
在靜脈系統使用大口徑導管時，需要警惕血栓和空氣栓塞等并發癥。因此術中需要精細化的器械準備，經常沖洗導管，充分抗凝[22]。總體而言，真實世界數據顯示，心腦血管主要不良事件發生率為 3%～7%[11, 14]，院內心肌梗死發生率為 0～3%[7]，術后卒中發生率為 0～1%[7]。一項 meta 分析顯示，MC 術后患者與藥物優化治療患者相比，卒中發生率無差異；與外科手術治療相比，TEER 術后卒中發生率呈降低趨勢，但差異無統計學意義（P=0.19）[23]。
1.1.6 急性腎損傷
TEER 相關急性腎損傷的發生率達 18%，是 1 年病死的獨立危險因素[7]。可能增加急性腎損傷風險的因素是全身麻醉期間平均動脈壓不足或血管通路中人造材料引起全身炎癥反應[24]。控制出入量和血糖、嚴密監測血壓以及圍手術期暫停腎毒性藥物等措施可能會降低 TEER 術后急性腎損傷風險。
1.1.7 感染性心內膜炎
TEER 術后二尖瓣心內膜炎是罕見事件，發生率為 0～2.6%，僅有少量病例報道[25-26]。TEER 患者的心內膜炎容易漏診，大多數（75%）心內膜炎出現在接受 MC 治療后的第 1 年，除了積極的抗生素治療外，大多數情況下（70%）手術瓣膜置換是不可避免的[25]。
1.2 器械相關并發癥
除上述手術相關并發癥外，還存在器械相關并發癥，包括功能性［如持續性 MR、二尖瓣狹窄（mitral stenosis，MS）］和結構性器械故障（如夾子脫落造成栓塞、瓣葉或瓣下結構損傷）。
1.2.1 持續性 MR
持續 MR 是接受 MC 治療后病死和住院的重要預后因素[12]。早期研究顯示，MR 減少≤2+的概率低于 80%（EVEREST Ⅰ研究中為 64%，EVEREST Ⅱ研究中為 77%），近期研究顯示第 3 代和第 4 代 MC 的 MR 減少≤2+的概率已經大于 95%[5, 8, 10]。有經驗的術者可根據不同病理類型制定最佳手術方案，選擇最有利的夾子尺寸以減少 MR[27-28]。較寬的夾子（NTW/XTW）經常用于具有較寬 MR 且只擬植入 1 枚夾子的情況，而大脫垂的原發性 MR 更適合使用 XT/XTW[8]。
1.2.2 MS
夾子相關 MS 與更差的長期預后和更高的病死率有關[29]。MVARC 研究將平均跨瓣壓差≥5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）定義為術后 MS[30]。可惜的是，大多數研究中關于 MS 的定義及發生率的信息不全或者缺失。EVEREST Ⅱ注冊研究沒有報道 MS，TRAMI 研究中 MS 發生率不到 1%[14]。另一項研究將 MS 定義為平均跨瓣壓差≥5 mm Hg，結果顯示發病率為 25%～35%[29]。也有研究顯示，患者采用 G4 治療后，MS 發生率較低（15%），但植入的失敗率較高[8]。此外，經超聲心動圖測量顯示平均跨瓣壓差≥4.4 mm Hg 和接受 MC 治療后侵入性測量平均跨瓣壓差≥5 mm Hg 的患者病死率增加，而術前二尖瓣面積<4 cm2（經食管超聲心動圖測量）是術后 MS 的危險因素[10, 29]。然而，沒有證據表明更大尺寸或寬度的 MC 會造成更高程度的 MS，鑒于有證據表明夾子引起 MS 的預后更差，因此需避免在高跨瓣壓差患者中使用 MC[29]。
1.2.3 單葉附著
單葉附著又稱為單葉分離或部分夾子分離，指夾子與 1 個瓣葉完全脫離，是 TEER 術后最常見的結構性裝置故障，在復雜病變中最常見[22]。大多數單葉附著為夾子急性分離（發生在手術過程中）或亞急性分離（發生在術后第 1 天），晚期單葉附著不常見[22]。單葉附著通常由瓣葉鉗夾不足造成，而充分鉗夾后的單葉附著往往由瓣葉撕裂或穿孔引起[31]。Schnitzler 等[32]建議術前使用三維經食管超聲心動圖檢查評估，術中使用雙翼經食管超聲心動圖檢查引導來確保鉗夾深度，精確快速地判斷夾子釋放時機，以減少單葉附著。
1.2.4 夾子栓塞
與 2 個瓣葉完全分離的夾子栓塞非常罕見，有 2 項研究顯示，夾子栓塞的發生率分別為 0.7%和 0.1%[12, 33]。在僅有的病例報道中，夾子在右側腋動脈栓塞，沒有任何癥狀，且不需要進一步治療[34]；還有報道顯示夾子脫落至腎動脈或脫落在左心室心尖部，二者均無法通過外科手術取出夾子[35-36]。
1.2.5 瓣葉損傷/腱索斷裂
鉗夾可能損傷瓣葉組織，尤其是在變薄或瓣環硬化的小葉中。文獻報道瓣葉損傷的發生率為 0～2%[8, 10]。TEER 術后持續性 MR 患者常被檢出瓣膜損傷，瓣葉損傷的治療很困難，因為進一步的鉗夾嘗試可能會加劇問題。一個有效的補救策略是通過改變鉗夾位置或使用具有更長夾臂的裝置，在基底部進一步鉗夾受損的瓣葉。
2 鉗夾術失敗后的治療
雖然 TEER 成功率超過 96%[37]，但仍然有鉗夾失敗的病例。持續性 MR 或者低跨瓣壓的單葉附著患者可以考慮再次鉗夾。然而，平均跨瓣壓差升高或瓣葉、腱索嚴重損傷者不應該再嘗試鉗夾。外科手術治療可能僅適用于少數患者，因此電刀手術切除夾子后行經導管二尖瓣置換的新療法格外引人注目。Lisko 等[38]報道了 5 個病例，通過電刀手術將夾子從前葉分離留在后葉，再經心尖植入二尖瓣假體。
3 結語
MR 有多重病因和解剖變異，設備和成像技術的不斷改進以及術者經驗不斷積累，使得 TEER 可應用在更多具有高手術風險且解剖結構有挑戰的 MR 患者中。盡管 TEER 的安全性已經在多項研究中證實[8]，但并發癥仍會增加病死率[4]。為減少并發癥，心臟團隊需根據患者的臨床表現并聯合解剖因素進行手術前風險分層。未來仍需要更多的研究數據來支持特定設備對于復雜病變的效果，以及確定最佳的干預時間。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。