經皮肺動脈瓣介入診療是當今研究的熱點，主要包括了經皮肺動脈瓣球囊擴張成形術及經皮肺動脈瓣植入。經皮肺動脈瓣球囊擴張成形術是治療肺動脈瓣狹窄首選的治療方案。經皮肺動脈瓣植入術的主要適應證為肺動脈瓣反流和/或梗阻。經皮肺動脈瓣植入術是當前的研究熱點，手術指征在不斷完善，手術器械在不斷研發，但相較于外科肺動脈瓣置換仍有局限。該文就經皮肺動脈瓣介入診療，尤其是經皮肺動脈瓣植入術的研究現狀進行綜述。
引用本文： 李銳韜, 李怡堅, 馮沅. 經皮肺動脈瓣介入治療的研究現狀. 華西醫學, 2022, 37(9): 1293-1298. doi: 10.7507/1002-0179.202207179 復制
經皮肺動脈瓣介入治療主要包括經皮肺動脈瓣球囊擴張成形術（percutaneous balloon pulmonary valvuloplasty，PBPV）及經皮肺動脈瓣植入（percutaneous pulmonary valve implantation，PPVI）。PBPV 技術相關器械及手術方案均已十分成熟，主要用于孤立性肺動脈瓣狹窄患者的介入治療。而 PPVI 技術自 2000 年 Bonhoeffer 等[1]首次用于法洛四聯癥根治術后的嚴重肺動脈瓣反流矯治以來，雖已經過 20 余年的發展，但針對該技術的患者解剖適用范圍、遠期并發癥的討論仍在持續。故而，雖然 PPVI 相較于經導管主動脈瓣植入（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）更早出現，但其疾病基礎為先天性心臟病，總體患者數量明顯低于主動脈瓣患者，發展更為緩慢。目前該技術主要適用于法洛四聯癥矯治術后或其他右心室流出道外科術后（如肺動脈閉鎖、永存干、Ross 手術等）的肺動脈瓣反流和/或梗阻患者。殘留肺動脈瓣反流和/或肺動脈瓣狹窄是這類患者術后最常見的問題，容量負荷和/或壓力負荷的逐漸增大會引起右心室擴張、心功能不全、惡性心律失常，甚至心源性猝死等嚴重后果[2]。相較于左心室，右心室、肺動脈為低壓區，瓣膜開閉的動力低，肺動脈瓣如果采用機械瓣置換后卡瓣及血栓風險高。以往，肺動脈瓣替換大多采用外科開胸的方式使用生物瓣或同種瓣進行置換。隨著技術的發展，PPVI 逐漸成為外科手術可能的替代方案。本文將以經皮肺動脈瓣介入治療的現狀這一主題進行綜述。
1 肺動脈瓣狹窄
1.1 適應證
肺動脈瓣狹窄是一種常見的先天性心臟病，通常為孤立性病變[3]，在先天性心臟病患者中約占 7%[4]。美國心臟學會（American Heart Association，AHA）、美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）及歐洲心血管病學會（European Society of Cardiology，ESC）的指南均推薦肺動脈瓣狹窄患者優先行 PBPV 治療[3-4]，僅在 PBPV 無效時考慮行外科肺動脈瓣切開術。2018 年 AHA/ACC 成人先天性心臟病管理指南推薦，對于中重度肺動脈瓣狹窄患者，若出現右向左分流引起的紫紺，且合并無法用其他原因解釋的心力衰竭癥狀，和/或運動耐量下降時，需要考慮 PBPV[3]；若無法進行 PBPV 或 PBPV 失敗的患者，推薦外科修復[4]。而 2020 年 ESC 成人先天性心臟病管理指南提到，若只能進行外科肺動脈瓣修復時，患者應為有臨床癥狀的重度肺動脈瓣狹窄患者；當患者為無臨床癥狀的重度肺動脈瓣狹窄時，需合并以下至少一種情況：① 運動耐量下降；② 右心室功能不全和/或合并至少中度的進行性三尖瓣反流；③ 右心室收縮壓>80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；④ 右向左分流（房間隔或室間隔缺損）[3]。
1.2 PBPV 的中遠期預后及并發癥
PBPV 是肺動脈瓣狹窄患者首選的治療方案，其優勢體現在創傷小、花費少、住院時間短。研究顯示，在術后肺動脈瓣峰值跨瓣壓差方面，外科手術修復組由術前（64.8±30.8） mm Hg 降至術后（12.8±9.8） mm Hg［平均隨訪時間（9.8±6.1）年，P<0.001］，PBPV 組由術前（66.2±21.4） mm Hg 降至術后（21.5±15.9）mm Hg［平均隨訪時間（5.4±3.8）年，P<0.001］，盡管在術后長期跨瓣壓方面外科手術修復優于球囊瓣膜成形術（P<0.001），但兩種手術方式均能夠達到令人滿意的結果（術后殘余壓差<30 mm Hg），同時，外科手術修復后有更明顯的肺動脈瓣關閉不全[5]。多個研究顯示，首次 PBPV 時，患者的年齡和體重均不影響殘余狹窄的再發生[6-7]。對于危及生命的嬰兒重度肺動脈瓣狹窄，往往出生后新生兒期即進行 PBPV，其效果良好。PBPV 術后最常見的并發癥為肺動脈瓣反流，在 AHA/ACC 指南中，若患者在 PBPV 術后出現中到重度的肺動脈瓣反流，且有臨床癥狀，合并右心室擴大或功能不全，推薦進行 PPVI；若無癥狀患者出現進行性的右心室擴大和/或功能不全，亦推薦 PPVI[4]。
2 肺動脈瓣反流
2.1 適應證
肺動脈瓣反流常出現于法洛四聯癥矯治術后及其他右心室流出道先天性心臟病矯治術后。法洛四聯癥常見的外科術式為室間隔缺損的修補及右心室流出道疏通，涉及到植入帶瓣管道（人工管道/同種帶瓣管道）以及跨瓣/非跨瓣部補片的多種不同技術的應用。法洛四聯癥矯治術會影響/改變右心室流出道及肺動脈原有的結構，術后常殘存不同程度的肺動脈瓣反流和/或梗阻。Schievano 等[8]、Capelli 等[9]均對法洛四聯癥術后的右心室流出道改變進行了研究，通過心血管磁共振成像、計算機模擬對右心室流出道的解剖形態進行了研究，目前已經確立了 5 種術后右心室流出道/主肺動脈形態：Ⅰ型為錐型，近心端較遠心端寬；Ⅱ型為直筒型，內徑大小較為一致；Ⅲ型為倒錐體型，近心端較遠心端窄；Ⅳ型為鼓型，中央較兩端膨大；Ⅴ型為沙漏型，中央較兩端窄。術后早期，患者可能對肺動脈瓣反流耐受良好，但長期的容量負荷會導致心功能不全、惡性心律失常，甚至猝死等嚴重后果。肺動脈瓣置換是主要的治療方式。2018 年 AHA/ACC 及 2020 年 ESC 指南對于肺動脈瓣反流患者的手術適應證稍有不同，對于存在癥狀的重度肺動脈瓣反流患者，均考慮行肺動脈瓣置換術；但對于無癥狀的肺動脈瓣反流患者，均需從運動耐量、右心室收縮功能、右心室擴張程度及右心室收縮壓 4 個方面進行考量[3-4]（表1）。
表1
AHA/ACC 和 ESC 指南在肺動脈瓣反流干預時機的異同
當無法重建自然右心室流出道時，如部分法洛四聯癥、肺動脈閉鎖、永存動脈干患者，行 Rastelli 手術及 Ross 手術，使用人工/同種管道連接右心室和肺動脈[3-4]。隨著時間推移，導管或者瓣膜處會出現狹窄或反流。一項納入了 288 例患者、隨訪時間為 20 年的研究顯示，患者術后 5、10、15 年無導管功能障礙的概率分別為 87%、63% 和 49%，再干預的概率分別為 95%、81% 和 56%[10]。而在進行干預的指征上 AHA/ACC 和 ESC 的指南稍有不同。AHA/ACC 指南并未給出明確的需要手術干預時心臟結構改變的閾值；而 ESC 指南中則將右心室收縮壓>60 mm Hg 和/或合并重度反流作為明確的手術指征，同時，ESC 指南對于無癥狀患者手術指征與法洛四聯癥矯治術后一致，可能是因為部分法洛四聯癥矯治術中同樣會使用帶瓣人工/同種管道[3-4]（表2）。
表2
AHA/ACC 和 ESC 指南在肺動脈帶瓣人工管道衰敗后干預時機的異同
2.2 PPVI 的器械發展
2.2.1 球囊擴張式肺動脈瓣膜
歐美等發達國家目前在法洛四聯癥的矯治手術中較多使用了帶瓣人工/同種管道[11]，所以術后右心室流出道直徑更小，并發癥中右心室流出道梗阻合并反流更常見。對于該類患者行球囊膨脹式介入瓣膜的 PPVI 時，通常會在植入前預先放入一個支架來解除右心室流出道梗阻，并為瓣膜提供可靠的錨定位點，也有助于減少植入球囊膨脹瓣膜支架的斷裂發生。目前全球使用的球囊膨脹式肺動脈瓣膜主要有 Melody 瓣膜系統（美國美敦力公司）和 Sapien 瓣膜系統系列（美國愛德華生命科學公司）。同時，Alterra Adaptive Prestent 支架系統（美國愛德華生命科學公司）已被研發出來，以適應既往使用跨瓣補片患者的需要。
Bonhoeffe 醫生于 2000 年首次使用 Melody 瓣膜系統治療右心室流出道帶瓣管道植入術后的瓣膜衰敗。經過不斷改良后，該瓣膜已于 2010 年被美國食品藥品監督管理局批準用于人道主義救助，并在 2015 年獲得了上市前批準，2017 年正式獲批上市，用于經皮肺動脈瓣介入治療及瓣中瓣植入，迄今已完成了超過 1 萬例的植入，是目前全世界使用最多的介入植入肺動脈瓣器材。Melody 瓣膜將牛頸靜脈帶瓣管道全程縫制在鉑銥合金支架上，瓣膜內徑可根據術前解剖評估，并根據使用球囊大小擴張至 18、20、22 mm。在對 150 例法洛四聯癥術后行 PPVI 患者長達 7 年的研究中，有 97% 的患者為輕度及以下肺動脈瓣反流，術后 5 年生存率為 98%，免于再次干預及再次植入的概率分別為 76% 和 92%[12]。
一方面，Melody 瓣膜系統在植入尺寸上有較大限制（牛頸靜脈的天然直徑限制）；另一方面，該系統瓣膜植入通常需要一定的環形鉚定區，且存在覆膜支架較長容易遮擋肺動脈左右分支等問題。而且由于右心室流出道/肺動脈的運動方式及該瓣膜支架的材質特點，Melody 瓣膜植入后瓣架的斷裂常見，雖然多數情況下后果不嚴重，但仍成為其術后的困擾問題。
Sapien 瓣膜最早用于 TAVI。因其短支架的設計，2006 年其首次被拓展性地用于肺動脈瓣植入。2016 年 Sapien XT 在美國獲得批準用于人工管道衰敗的 PPVI。Sapien XT 瓣膜系統有 23、26、29 mm 3 種型號，適用于不同徑線的梗阻。隨著 TAVI 的快速發展，第 3 代 Sapien 3 瓣膜（型號 20、23、26、29 mm）已完成在 TAVI 中的商業化應用。Sapien 系列瓣膜均使用牛心包作為瓣葉，縫制在金屬支架上。除了應用于帶瓣管道的功能障礙，Sapien 瓣膜也能應用于外科生物瓣衰敗的瓣中瓣植入。一項研究提到，雖然 Sapien 瓣膜系統使大部分患者的肺動脈瓣跨瓣壓差由術前的 33 mm Hg 明顯降低至術后的 18 mm Hg，但植入了較小尺寸瓣膜的患者術后可能出現較高的殘余壓差（>40 mm Hg），在中位隨訪時間為 12 個月的 347 例患者中，肺動脈瓣峰值跨壓差的中位數為 18 mm Hg，術后主要的并發癥為瓣膜或預植入支架栓塞、移位或三尖瓣損傷及功能障礙，這在接受了更大尺寸瓣膜的患者中更為常見[13]。
Alterra Adaptive Prestent 支架系統已于 2021 年 12 月在美國獲得批準聯合 Sapien 3 系列瓣膜用于嚴重肺動脈瓣反流患者。該支架系統為雙喇叭狀結構，腰部直徑為 27 mm，兩端直徑為 40 mm，高度為 48 mm，遠端為鏤空設計，保障肺動脈分支的血流，預先植入患者病變處后，提供錨定框架，內部再次植入 29 mm Sapien XT 的愛德華球囊膨脹瓣膜。早期可行性研究已顯示出其良好的臨床效果，在 6 個月隨訪期間無再干預，15 例患者隨訪均為輕度及以下反流，拓展了 Sapien 瓣膜的適用范圍[14]。
2.2.2 自膨脹式肺動脈瓣膜
在發展中國家，接受外科治療的法洛四聯癥等先天性心臟病患者多使用跨瓣/非跨瓣補片技術。跨瓣補片術后患者出現瓣膜衰敗的類型多為反流。這些患者往往沒有明顯的梗阻，同時擁有遠超目前球囊擴張瓣膜系統徑線的右心室流出道及肺動脈直徑，既往這類患者植入肺動脈瓣膜需再次外科開胸手術，而近年來發展的自膨脹式介入肺動脈瓣系統則是針對這類患者設計和研發。目前主要有 4 種自膨瓣系統，分別為 Harmony（美國美敦力公司）、Venus-P 瓣膜（杭州啟明醫療器械股份有限公司）、PT-valve 瓣膜（北京邁迪頂峰醫療科技股份有限公司）、Pulsta 瓣膜（韓國 SNU-TaeWoo 公司），這些瓣膜均采用了鎳鈦記憶合金支架及豬/牛心包縫制的瓣膜。
Harmony 瓣膜于 2010 年首次用于人體植入，2021 年 3 月美國食品藥品監督管理局批準上市。這款瓣膜采用的是全覆膜，故在放置瓣膜時需要預留出空間以保證血流能正常進入肺動脈左右分支，僅有 22 mm 及 25 mm 兩種尺寸。目前臨床結果已經表明，Harmony 瓣膜功能良好，肺動脈瓣反流得到了明顯的改善，在 6 個月的隨訪中，17 例（94.1%）患者為輕度及以下反流[15]。由于在放置瓣膜的過程中，輸送導管末端的球囊固定鍵可能會斷裂，這種情況導致需要更換新的置換系統，美國美敦力公司已于 2022 年 4 月對 Harmony 的導管輸送系統發起了召回。
Venus-P 瓣膜為雙喇叭狀結構，支架流出端為鏤空結構，允許血流通過，其余部分為覆膜支架，腰部內徑的范圍為 28～36 mm，高度范圍為 25～30 mm。2013 年國內完成了 Venus-P 瓣膜的首例人體植入。一項納入了 55 例肺動脈瓣反流患者的多中心研究結果顯示：Venus-P 瓣膜在植入術后 1 年內功能良好，患者沒有發生中至重度的反流，大部分患者有較低的肺動脈瓣峰值跨瓣壓差［（16.3±7.4） mm Hg］，心功能得到了改善（P<0.01），右心室發生了明顯的結構重塑，由基線的（137.6±15.8） mL/m2 降低至 6 個月隨訪時的（83.9±16.0） mL/m2[16]。目前，該瓣膜系統已于 2022 年 4 月獲準在歐盟上市，2022 年 6 月在美國完成首例人道主義植入，并于 2022 年 7 月通過中國國家藥品監督管理局審批，在國內上市。
PT-valve 瓣膜與 Harmony 瓣膜設計類似，但腰部直徑為 20～26 mm，型號更多，采用了支架主體全體覆膜設計，目前正在臨床試驗中。一項納入了 22 例患者的觀察性研究顯示，在 1 年的隨訪時間中，患者的右心室舒張末期容積指數從術前的（181.6±29.0） mL/m2 降至（123.4±31.2） mL/m2，肺動脈瓣跨瓣壓差從（25.6±22.2） mm Hg 降至（11.16±3.0） mm Hg，維持了良好的瓣膜功能，逆轉了右心室重構[17]。
Pulsta 瓣膜與以上 3 種瓣膜不同的是采用了直筒狀的設計結構，能夠適用于一些特殊解剖結構的肺動脈瓣反流患者，瓣膜的腰部直徑在 18～32 mm，高度在 28～38 mm。相較于其他瓣膜系統，在一項關于 Pulsta 瓣膜的 6 個月短期預后的研究中，肺動脈瓣峰值跨瓣壓差平均值由術前（17.3±6.3） mm Hg 降至（10.9±2.6） mm Hg，右心室舒張末期容積指數由術前（176.7±14.3） mL/m2 顯著下降至（126.3±20.3） mL/m2，證實了其良好的短期效果，且無嚴重不良事件發生[18]。
2.3 PPVI 的并發癥及中遠期預后
外科手術肺動脈瓣置換（surgical pulmonary valve replacement，SPVR）是既往行肺動脈瓣置換的主流方式，隨著 PPVI 的興起，學者們逐漸開始對兩種手術方式進行比較。一項納入了 18 項研究的 meta 分析對 6031 例 PPVI 術后的肺動脈瓣反流患者的預后、并發癥等進行了分析，在住院時長（平均差異為 –4.32 d，P<0.001）及術后嚴重肺動脈瓣反流發生率（0.4% vs. 4.2%，P=0.01）這兩方面，PPVI 明顯優于 SPVR；而 PPVI 術后感染性心內膜炎的發生率（5.8% vs. 2.7%，P<0.001）高于 SPVR；在術后早期、研究隨訪期間的死亡率以及術后肺動脈瓣跨瓣壓差的比較中，兩組間并沒有統計學差異[19]。另外一項研究提出 PPVI 能夠降低患者隨訪期間死亡率[20]。McElhinney 等[21]針對 PPVI 術后感染性心內膜炎的研究顯示，各研究中心的感染性心內膜炎發病率存在顯著差異，表明中心相關因素可能與感染性心內膜炎發病風險密切相關。同時，有多個研究提出，PPVI 術后殘余壓差也與感染性心內膜炎有關[21-23]，這可能是因為更高的殘余壓差更易引起湍流，有利于病原微生物的沉積和生長。我們認為可以從以下 5 點來減少術后感染性心內膜炎的發病：① 嚴格無菌操作；② 預防性使用抗菌藥物；③ 植入合適的瓣膜類型和型號；④ 加強患者的圍手術期及術后健康教育；⑤ 器材設計層面進一步改善。
2017 年一項針對 Ross 術后因出現肺動脈瓣反流而行二次手術的回顧性研究中，共 47 例患者行 PPVI［隨訪（9.9±4.7）年］，41 例患者行 SPVR［隨訪（9.2±7.5）年］，結果顯示兩種手術方式 6 年生存率［（79±7）% vs. （91±4）%，P=0.15］、免于瓣膜功能不全發生率［（75±10）% vs. （42±12）%，P=0.08］上的差異并無統計學意義[24]。
2018 年 Li 等[25]的研究指出，在<17 歲的患者中，行 PPVI 者在隨訪期間較 SPVR 組保持著更好的肺動脈瓣功能（肺動脈瓣功能不全：10% vs. 82%，P<0.001），但≥17 歲的患者中，兩組患者并沒有明顯差異（肺動脈瓣功能不全：9% vs. 15%，P=0.478）。而其他研究提出，年輕患者傾向于比年齡更大的患者更早接受再干預[26]，這可能與青少年生長發育，導致瓣膜尺寸不再適合于當前右心室流出道有關。
2.4 PPVI 的局限與展望
PPVI 已成為了 SPVR 的替代方案，但目前 PPVI 仍有諸多限制。第一，目前的球囊膨脹瓣膜僅適用于較小內徑的肺動脈瓣反流，自膨脹瓣膜有更大的適用直徑，但外科術后右心室流出道及肺動脈解剖變異巨大，目前的器材仍不能滿足所有患者的解剖需求，故需要開發更多類型和特點不同介入肺動脈瓣器材。第二，PPVI（主要是球囊膨脹瓣膜）植入后有壓迫冠狀動脈的風險，故推薦術前行冠狀動脈壓迫試驗，即冠狀動脈造影或主動脈造影的同時，進行右心室流出道的球囊擴張，以確定球囊擴張支架是否會壓迫冠狀動脈，冠狀動脈壓迫風險高的患者不適合進行 PPVI。第三，現有應用于臨床的介入肺動脈瓣仍存在長期耐久性尚不確定的問題，在一項納入了 153 例同種肺動脈瓣移植的患者中，免于再干預的概率術后 5 年為 94%，術后 10 年及 15 年為 89%[27]；而另一項納入了 219 例異種生物瓣（包括牛心包瓣及豬主動脈瓣）植入的患者中，免于再次干預的概率術后 5 年為 95.7%，術后 10 年為 82.1%，術后 15 年為 71.3%[28]，故提高植入瓣膜的耐久性，是今后的研發方向之一。第四，瓣中瓣人工植入手術可以用于外科生物瓣或經皮肺動脈瓣膜衰敗的患者，減少患者的創傷，縮短住院時長，但不適用于機械瓣、瓣膜感染等情況，且需較大的徑向力來擴張既往植入的較小的瓣膜，以減少瓣周漏及保證右心室流出道的通暢，故肺動脈瓣瓣中瓣植入技術是否能像主動脈瓣瓣中瓣技術一樣使患者獲益尚不明確，仍需要更多的臨床研究。
3 結語
綜上所述，經皮肺動脈瓣的介入治療已到了一個新的階段。PBPV 已經是標準術式，而 PPVI 仍處于快速發展之中。隨著研究的深入，心血管醫師、材料學工程師要進一步明確最合適手術干預時機，研發更優秀的材料，以醫工結合的模式，更新經皮肺動脈瓣介入器械，應用瓣中瓣人工植入手術這項技術，以拓展手術指征，從而使更多患者獲益。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
經皮肺動脈瓣介入治療主要包括經皮肺動脈瓣球囊擴張成形術（percutaneous balloon pulmonary valvuloplasty，PBPV）及經皮肺動脈瓣植入（percutaneous pulmonary valve implantation，PPVI）。PBPV 技術相關器械及手術方案均已十分成熟，主要用于孤立性肺動脈瓣狹窄患者的介入治療。而 PPVI 技術自 2000 年 Bonhoeffer 等[1]首次用于法洛四聯癥根治術后的嚴重肺動脈瓣反流矯治以來，雖已經過 20 余年的發展，但針對該技術的患者解剖適用范圍、遠期并發癥的討論仍在持續。故而，雖然 PPVI 相較于經導管主動脈瓣植入（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）更早出現，但其疾病基礎為先天性心臟病，總體患者數量明顯低于主動脈瓣患者，發展更為緩慢。目前該技術主要適用于法洛四聯癥矯治術后或其他右心室流出道外科術后（如肺動脈閉鎖、永存干、Ross 手術等）的肺動脈瓣反流和/或梗阻患者。殘留肺動脈瓣反流和/或肺動脈瓣狹窄是這類患者術后最常見的問題，容量負荷和/或壓力負荷的逐漸增大會引起右心室擴張、心功能不全、惡性心律失常，甚至心源性猝死等嚴重后果[2]。相較于左心室，右心室、肺動脈為低壓區，瓣膜開閉的動力低，肺動脈瓣如果采用機械瓣置換后卡瓣及血栓風險高。以往，肺動脈瓣替換大多采用外科開胸的方式使用生物瓣或同種瓣進行置換。隨著技術的發展，PPVI 逐漸成為外科手術可能的替代方案。本文將以經皮肺動脈瓣介入治療的現狀這一主題進行綜述。
1 肺動脈瓣狹窄
1.1 適應證
肺動脈瓣狹窄是一種常見的先天性心臟病，通常為孤立性病變[3]，在先天性心臟病患者中約占 7%[4]。美國心臟學會（American Heart Association，AHA）、美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）及歐洲心血管病學會（European Society of Cardiology，ESC）的指南均推薦肺動脈瓣狹窄患者優先行 PBPV 治療[3-4]，僅在 PBPV 無效時考慮行外科肺動脈瓣切開術。2018 年 AHA/ACC 成人先天性心臟病管理指南推薦，對于中重度肺動脈瓣狹窄患者，若出現右向左分流引起的紫紺，且合并無法用其他原因解釋的心力衰竭癥狀，和/或運動耐量下降時，需要考慮 PBPV[3]；若無法進行 PBPV 或 PBPV 失敗的患者，推薦外科修復[4]。而 2020 年 ESC 成人先天性心臟病管理指南提到，若只能進行外科肺動脈瓣修復時，患者應為有臨床癥狀的重度肺動脈瓣狹窄患者；當患者為無臨床癥狀的重度肺動脈瓣狹窄時，需合并以下至少一種情況：① 運動耐量下降；② 右心室功能不全和/或合并至少中度的進行性三尖瓣反流；③ 右心室收縮壓>80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；④ 右向左分流（房間隔或室間隔缺損）[3]。
1.2 PBPV 的中遠期預后及并發癥
PBPV 是肺動脈瓣狹窄患者首選的治療方案，其優勢體現在創傷小、花費少、住院時間短。研究顯示，在術后肺動脈瓣峰值跨瓣壓差方面，外科手術修復組由術前（64.8±30.8） mm Hg 降至術后（12.8±9.8） mm Hg［平均隨訪時間（9.8±6.1）年，P<0.001］，PBPV 組由術前（66.2±21.4） mm Hg 降至術后（21.5±15.9）mm Hg［平均隨訪時間（5.4±3.8）年，P<0.001］，盡管在術后長期跨瓣壓方面外科手術修復優于球囊瓣膜成形術（P<0.001），但兩種手術方式均能夠達到令人滿意的結果（術后殘余壓差<30 mm Hg），同時，外科手術修復后有更明顯的肺動脈瓣關閉不全[5]。多個研究顯示，首次 PBPV 時，患者的年齡和體重均不影響殘余狹窄的再發生[6-7]。對于危及生命的嬰兒重度肺動脈瓣狹窄，往往出生后新生兒期即進行 PBPV，其效果良好。PBPV 術后最常見的并發癥為肺動脈瓣反流，在 AHA/ACC 指南中，若患者在 PBPV 術后出現中到重度的肺動脈瓣反流，且有臨床癥狀，合并右心室擴大或功能不全，推薦進行 PPVI；若無癥狀患者出現進行性的右心室擴大和/或功能不全，亦推薦 PPVI[4]。
2 肺動脈瓣反流
2.1 適應證
肺動脈瓣反流常出現于法洛四聯癥矯治術后及其他右心室流出道先天性心臟病矯治術后。法洛四聯癥常見的外科術式為室間隔缺損的修補及右心室流出道疏通，涉及到植入帶瓣管道（人工管道/同種帶瓣管道）以及跨瓣/非跨瓣部補片的多種不同技術的應用。法洛四聯癥矯治術會影響/改變右心室流出道及肺動脈原有的結構，術后常殘存不同程度的肺動脈瓣反流和/或梗阻。Schievano 等[8]、Capelli 等[9]均對法洛四聯癥術后的右心室流出道改變進行了研究，通過心血管磁共振成像、計算機模擬對右心室流出道的解剖形態進行了研究，目前已經確立了 5 種術后右心室流出道/主肺動脈形態：Ⅰ型為錐型，近心端較遠心端寬；Ⅱ型為直筒型，內徑大小較為一致；Ⅲ型為倒錐體型，近心端較遠心端窄；Ⅳ型為鼓型，中央較兩端膨大；Ⅴ型為沙漏型，中央較兩端窄。術后早期，患者可能對肺動脈瓣反流耐受良好，但長期的容量負荷會導致心功能不全、惡性心律失常，甚至猝死等嚴重后果。肺動脈瓣置換是主要的治療方式。2018 年 AHA/ACC 及 2020 年 ESC 指南對于肺動脈瓣反流患者的手術適應證稍有不同，對于存在癥狀的重度肺動脈瓣反流患者，均考慮行肺動脈瓣置換術；但對于無癥狀的肺動脈瓣反流患者，均需從運動耐量、右心室收縮功能、右心室擴張程度及右心室收縮壓 4 個方面進行考量[3-4]（表1）。
表1
AHA/ACC 和 ESC 指南在肺動脈瓣反流干預時機的異同
當無法重建自然右心室流出道時，如部分法洛四聯癥、肺動脈閉鎖、永存動脈干患者，行 Rastelli 手術及 Ross 手術，使用人工/同種管道連接右心室和肺動脈[3-4]。隨著時間推移，導管或者瓣膜處會出現狹窄或反流。一項納入了 288 例患者、隨訪時間為 20 年的研究顯示，患者術后 5、10、15 年無導管功能障礙的概率分別為 87%、63% 和 49%，再干預的概率分別為 95%、81% 和 56%[10]。而在進行干預的指征上 AHA/ACC 和 ESC 的指南稍有不同。AHA/ACC 指南并未給出明確的需要手術干預時心臟結構改變的閾值；而 ESC 指南中則將右心室收縮壓>60 mm Hg 和/或合并重度反流作為明確的手術指征，同時，ESC 指南對于無癥狀患者手術指征與法洛四聯癥矯治術后一致，可能是因為部分法洛四聯癥矯治術中同樣會使用帶瓣人工/同種管道[3-4]（表2）。
表2
AHA/ACC 和 ESC 指南在肺動脈帶瓣人工管道衰敗后干預時機的異同
2.2 PPVI 的器械發展
2.2.1 球囊擴張式肺動脈瓣膜
歐美等發達國家目前在法洛四聯癥的矯治手術中較多使用了帶瓣人工/同種管道[11]，所以術后右心室流出道直徑更小，并發癥中右心室流出道梗阻合并反流更常見。對于該類患者行球囊膨脹式介入瓣膜的 PPVI 時，通常會在植入前預先放入一個支架來解除右心室流出道梗阻，并為瓣膜提供可靠的錨定位點，也有助于減少植入球囊膨脹瓣膜支架的斷裂發生。目前全球使用的球囊膨脹式肺動脈瓣膜主要有 Melody 瓣膜系統（美國美敦力公司）和 Sapien 瓣膜系統系列（美國愛德華生命科學公司）。同時，Alterra Adaptive Prestent 支架系統（美國愛德華生命科學公司）已被研發出來，以適應既往使用跨瓣補片患者的需要。
Bonhoeffe 醫生于 2000 年首次使用 Melody 瓣膜系統治療右心室流出道帶瓣管道植入術后的瓣膜衰敗。經過不斷改良后，該瓣膜已于 2010 年被美國食品藥品監督管理局批準用于人道主義救助，并在 2015 年獲得了上市前批準，2017 年正式獲批上市，用于經皮肺動脈瓣介入治療及瓣中瓣植入，迄今已完成了超過 1 萬例的植入，是目前全世界使用最多的介入植入肺動脈瓣器材。Melody 瓣膜將牛頸靜脈帶瓣管道全程縫制在鉑銥合金支架上，瓣膜內徑可根據術前解剖評估，并根據使用球囊大小擴張至 18、20、22 mm。在對 150 例法洛四聯癥術后行 PPVI 患者長達 7 年的研究中，有 97% 的患者為輕度及以下肺動脈瓣反流，術后 5 年生存率為 98%，免于再次干預及再次植入的概率分別為 76% 和 92%[12]。
一方面，Melody 瓣膜系統在植入尺寸上有較大限制（牛頸靜脈的天然直徑限制）；另一方面，該系統瓣膜植入通常需要一定的環形鉚定區，且存在覆膜支架較長容易遮擋肺動脈左右分支等問題。而且由于右心室流出道/肺動脈的運動方式及該瓣膜支架的材質特點，Melody 瓣膜植入后瓣架的斷裂常見，雖然多數情況下后果不嚴重，但仍成為其術后的困擾問題。
Sapien 瓣膜最早用于 TAVI。因其短支架的設計，2006 年其首次被拓展性地用于肺動脈瓣植入。2016 年 Sapien XT 在美國獲得批準用于人工管道衰敗的 PPVI。Sapien XT 瓣膜系統有 23、26、29 mm 3 種型號，適用于不同徑線的梗阻。隨著 TAVI 的快速發展，第 3 代 Sapien 3 瓣膜（型號 20、23、26、29 mm）已完成在 TAVI 中的商業化應用。Sapien 系列瓣膜均使用牛心包作為瓣葉，縫制在金屬支架上。除了應用于帶瓣管道的功能障礙，Sapien 瓣膜也能應用于外科生物瓣衰敗的瓣中瓣植入。一項研究提到，雖然 Sapien 瓣膜系統使大部分患者的肺動脈瓣跨瓣壓差由術前的 33 mm Hg 明顯降低至術后的 18 mm Hg，但植入了較小尺寸瓣膜的患者術后可能出現較高的殘余壓差（>40 mm Hg），在中位隨訪時間為 12 個月的 347 例患者中，肺動脈瓣峰值跨壓差的中位數為 18 mm Hg，術后主要的并發癥為瓣膜或預植入支架栓塞、移位或三尖瓣損傷及功能障礙，這在接受了更大尺寸瓣膜的患者中更為常見[13]。
Alterra Adaptive Prestent 支架系統已于 2021 年 12 月在美國獲得批準聯合 Sapien 3 系列瓣膜用于嚴重肺動脈瓣反流患者。該支架系統為雙喇叭狀結構，腰部直徑為 27 mm，兩端直徑為 40 mm，高度為 48 mm，遠端為鏤空設計，保障肺動脈分支的血流，預先植入患者病變處后，提供錨定框架，內部再次植入 29 mm Sapien XT 的愛德華球囊膨脹瓣膜。早期可行性研究已顯示出其良好的臨床效果，在 6 個月隨訪期間無再干預，15 例患者隨訪均為輕度及以下反流，拓展了 Sapien 瓣膜的適用范圍[14]。
2.2.2 自膨脹式肺動脈瓣膜
在發展中國家，接受外科治療的法洛四聯癥等先天性心臟病患者多使用跨瓣/非跨瓣補片技術。跨瓣補片術后患者出現瓣膜衰敗的類型多為反流。這些患者往往沒有明顯的梗阻，同時擁有遠超目前球囊擴張瓣膜系統徑線的右心室流出道及肺動脈直徑，既往這類患者植入肺動脈瓣膜需再次外科開胸手術，而近年來發展的自膨脹式介入肺動脈瓣系統則是針對這類患者設計和研發。目前主要有 4 種自膨瓣系統，分別為 Harmony（美國美敦力公司）、Venus-P 瓣膜（杭州啟明醫療器械股份有限公司）、PT-valve 瓣膜（北京邁迪頂峰醫療科技股份有限公司）、Pulsta 瓣膜（韓國 SNU-TaeWoo 公司），這些瓣膜均采用了鎳鈦記憶合金支架及豬/牛心包縫制的瓣膜。
Harmony 瓣膜于 2010 年首次用于人體植入，2021 年 3 月美國食品藥品監督管理局批準上市。這款瓣膜采用的是全覆膜，故在放置瓣膜時需要預留出空間以保證血流能正常進入肺動脈左右分支，僅有 22 mm 及 25 mm 兩種尺寸。目前臨床結果已經表明，Harmony 瓣膜功能良好，肺動脈瓣反流得到了明顯的改善，在 6 個月的隨訪中，17 例（94.1%）患者為輕度及以下反流[15]。由于在放置瓣膜的過程中，輸送導管末端的球囊固定鍵可能會斷裂，這種情況導致需要更換新的置換系統，美國美敦力公司已于 2022 年 4 月對 Harmony 的導管輸送系統發起了召回。
Venus-P 瓣膜為雙喇叭狀結構，支架流出端為鏤空結構，允許血流通過，其余部分為覆膜支架，腰部內徑的范圍為 28～36 mm，高度范圍為 25～30 mm。2013 年國內完成了 Venus-P 瓣膜的首例人體植入。一項納入了 55 例肺動脈瓣反流患者的多中心研究結果顯示：Venus-P 瓣膜在植入術后 1 年內功能良好，患者沒有發生中至重度的反流，大部分患者有較低的肺動脈瓣峰值跨瓣壓差［（16.3±7.4） mm Hg］，心功能得到了改善（P<0.01），右心室發生了明顯的結構重塑，由基線的（137.6±15.8） mL/m2 降低至 6 個月隨訪時的（83.9±16.0） mL/m2[16]。目前，該瓣膜系統已于 2022 年 4 月獲準在歐盟上市，2022 年 6 月在美國完成首例人道主義植入，并于 2022 年 7 月通過中國國家藥品監督管理局審批，在國內上市。
PT-valve 瓣膜與 Harmony 瓣膜設計類似，但腰部直徑為 20～26 mm，型號更多，采用了支架主體全體覆膜設計，目前正在臨床試驗中。一項納入了 22 例患者的觀察性研究顯示，在 1 年的隨訪時間中，患者的右心室舒張末期容積指數從術前的（181.6±29.0） mL/m2 降至（123.4±31.2） mL/m2，肺動脈瓣跨瓣壓差從（25.6±22.2） mm Hg 降至（11.16±3.0） mm Hg，維持了良好的瓣膜功能，逆轉了右心室重構[17]。
Pulsta 瓣膜與以上 3 種瓣膜不同的是采用了直筒狀的設計結構，能夠適用于一些特殊解剖結構的肺動脈瓣反流患者，瓣膜的腰部直徑在 18～32 mm，高度在 28～38 mm。相較于其他瓣膜系統，在一項關于 Pulsta 瓣膜的 6 個月短期預后的研究中，肺動脈瓣峰值跨瓣壓差平均值由術前（17.3±6.3） mm Hg 降至（10.9±2.6） mm Hg，右心室舒張末期容積指數由術前（176.7±14.3） mL/m2 顯著下降至（126.3±20.3） mL/m2，證實了其良好的短期效果，且無嚴重不良事件發生[18]。
2.3 PPVI 的并發癥及中遠期預后
外科手術肺動脈瓣置換（surgical pulmonary valve replacement，SPVR）是既往行肺動脈瓣置換的主流方式，隨著 PPVI 的興起，學者們逐漸開始對兩種手術方式進行比較。一項納入了 18 項研究的 meta 分析對 6031 例 PPVI 術后的肺動脈瓣反流患者的預后、并發癥等進行了分析，在住院時長（平均差異為 –4.32 d，P<0.001）及術后嚴重肺動脈瓣反流發生率（0.4% vs. 4.2%，P=0.01）這兩方面，PPVI 明顯優于 SPVR；而 PPVI 術后感染性心內膜炎的發生率（5.8% vs. 2.7%，P<0.001）高于 SPVR；在術后早期、研究隨訪期間的死亡率以及術后肺動脈瓣跨瓣壓差的比較中，兩組間并沒有統計學差異[19]。另外一項研究提出 PPVI 能夠降低患者隨訪期間死亡率[20]。McElhinney 等[21]針對 PPVI 術后感染性心內膜炎的研究顯示，各研究中心的感染性心內膜炎發病率存在顯著差異，表明中心相關因素可能與感染性心內膜炎發病風險密切相關。同時，有多個研究提出，PPVI 術后殘余壓差也與感染性心內膜炎有關[21-23]，這可能是因為更高的殘余壓差更易引起湍流，有利于病原微生物的沉積和生長。我們認為可以從以下 5 點來減少術后感染性心內膜炎的發病：① 嚴格無菌操作；② 預防性使用抗菌藥物；③ 植入合適的瓣膜類型和型號；④ 加強患者的圍手術期及術后健康教育；⑤ 器材設計層面進一步改善。
2017 年一項針對 Ross 術后因出現肺動脈瓣反流而行二次手術的回顧性研究中，共 47 例患者行 PPVI［隨訪（9.9±4.7）年］，41 例患者行 SPVR［隨訪（9.2±7.5）年］，結果顯示兩種手術方式 6 年生存率［（79±7）% vs. （91±4）%，P=0.15］、免于瓣膜功能不全發生率［（75±10）% vs. （42±12）%，P=0.08］上的差異并無統計學意義[24]。
2018 年 Li 等[25]的研究指出，在<17 歲的患者中，行 PPVI 者在隨訪期間較 SPVR 組保持著更好的肺動脈瓣功能（肺動脈瓣功能不全：10% vs. 82%，P<0.001），但≥17 歲的患者中，兩組患者并沒有明顯差異（肺動脈瓣功能不全：9% vs. 15%，P=0.478）。而其他研究提出，年輕患者傾向于比年齡更大的患者更早接受再干預[26]，這可能與青少年生長發育，導致瓣膜尺寸不再適合于當前右心室流出道有關。
2.4 PPVI 的局限與展望
PPVI 已成為了 SPVR 的替代方案，但目前 PPVI 仍有諸多限制。第一，目前的球囊膨脹瓣膜僅適用于較小內徑的肺動脈瓣反流，自膨脹瓣膜有更大的適用直徑，但外科術后右心室流出道及肺動脈解剖變異巨大，目前的器材仍不能滿足所有患者的解剖需求，故需要開發更多類型和特點不同介入肺動脈瓣器材。第二，PPVI（主要是球囊膨脹瓣膜）植入后有壓迫冠狀動脈的風險，故推薦術前行冠狀動脈壓迫試驗，即冠狀動脈造影或主動脈造影的同時，進行右心室流出道的球囊擴張，以確定球囊擴張支架是否會壓迫冠狀動脈，冠狀動脈壓迫風險高的患者不適合進行 PPVI。第三，現有應用于臨床的介入肺動脈瓣仍存在長期耐久性尚不確定的問題，在一項納入了 153 例同種肺動脈瓣移植的患者中，免于再干預的概率術后 5 年為 94%，術后 10 年及 15 年為 89%[27]；而另一項納入了 219 例異種生物瓣（包括牛心包瓣及豬主動脈瓣）植入的患者中，免于再次干預的概率術后 5 年為 95.7%，術后 10 年為 82.1%，術后 15 年為 71.3%[28]，故提高植入瓣膜的耐久性，是今后的研發方向之一。第四，瓣中瓣人工植入手術可以用于外科生物瓣或經皮肺動脈瓣膜衰敗的患者，減少患者的創傷，縮短住院時長，但不適用于機械瓣、瓣膜感染等情況，且需較大的徑向力來擴張既往植入的較小的瓣膜，以減少瓣周漏及保證右心室流出道的通暢，故肺動脈瓣瓣中瓣植入技術是否能像主動脈瓣瓣中瓣技術一樣使患者獲益尚不明確，仍需要更多的臨床研究。
3 結語
綜上所述，經皮肺動脈瓣的介入治療已到了一個新的階段。PBPV 已經是標準術式，而 PPVI 仍處于快速發展之中。隨著研究的深入，心血管醫師、材料學工程師要進一步明確最合適手術干預時機，研發更優秀的材料，以醫工結合的模式，更新經皮肺動脈瓣介入器械，應用瓣中瓣人工植入手術這項技術，以拓展手術指征，從而使更多患者獲益。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
