二尖瓣反流是最常見的心臟瓣膜病，其預后不良，給社會經濟帶來了沉重的負擔。經導管修復用于二尖瓣反流的治療已經較為成熟，但其解剖篩選較為嚴格，且對反流的改善也時常有限。隨著技術的革新和器械的進步，經導管置換成為繼修復之后一種新興的二尖瓣反流治療方式。目前數種置換器械已經進入臨床試驗階段，大部分處于可行性的驗證階段。早期數據初步顯示經導管置換用于二尖瓣反流的治療是安全和有效的，仍需要更大樣本的人群和更長時間的隨訪驗證。此外，一些技術挑戰仍待解決，以讓更多的患者從這一創新性技術中獲益。
引用本文： 何婧婧, 陳飛, 馮沅, 陳茂. 經導管二尖瓣置換術的研究現狀. 華西醫學, 2022, 37(9): 1281-1287. doi: 10.7507/1002-0179.202207157 復制
二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是一種可由多種病因導致、以收縮期血流由左心室反流至心房為特征的瓣膜性心臟病。MR 的疾病譜廣泛，其中絕大部分為自身心臟疾患所致的器質性或功能性 MR，二尖瓣外科術后成型環或瓣膜衰敗所致的 MR 近年來亦逐漸見諸報道。MR 的發病率隨年齡增長而上升，在老齡人群中的發病率為 7.3%[1]。未經干預的中重度 MR 的 1 年和 5 年生存率分別為 72.9% 和 39.9%[2]，嚴重危害人民健康，給社會經濟帶來了沉重的負擔。經導管主動脈瓣置換術改寫了重度主動脈瓣狹窄的治療格局，也催生了介入技術在 MR 中的興起和進步。MR 的介入治療包括經導管二尖瓣修復術（transcatheter mitral valve repair，TMVr）和經導管二尖瓣置換術（transcatheter mitral valve replacement，TMVR）。TMVr 技術誕生較早，在 MR 中的應用較為成熟，其代表技術經導管緣對緣修復術（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）及相應器械 Mitraclip 在全球范圍應用最廣，并獲指南推薦適用于外科高危的退行性 MR 和最佳藥物治療無效的功能性 MR 的治療[3]。然而，TMVr 對于患者的解剖篩選較為嚴格，對基線反流的改善和預防殘余反流加重也時常有限。TMVR 通過經血管或者經心尖途徑，將人工瓣膜錨定在二尖瓣的病變位置，通過功能上的置換以減少反流。此篇綜述將介紹進入臨床試驗階段的 TMVR 器械和總結相應研究進展，原生性 MR 以外的經導管置換治療亦有涉及。
1 TMVR 在 MR 中的應用
目前已研發出超過 20 種 TMVR 器械，進入臨床試驗階段的有以下 9 種（圖1）。
圖1
進入臨床試驗階段的 TMVR 器械
1.1 Tendyne 系統
Tendyne 二尖瓣置換系統（美國雅培公司）由雙層自膨脹鎳鈦合金框架和一個三葉豬心包瓣膜組成。其外支架用于適應二尖瓣環呈 D 形，其內支架為圓形。其被釋放后，高分子聚乙烯材質的系繩一頭與雙層框架相連，另一頭連接到心外膜的心尖墊片，從而起到固定瓣膜的作用。
Tendyne 的確證性研究納入了 100 例患者，技術成功率為 97.2%，30 d 死亡率和卒中發生率分別為 5.5% 和 1.8%；其最常見的主要并發癥是嚴重或危及生命的出血，30 d 的發生率為 19.3%；1 年隨訪時死亡率為 26%，主要為心源性死亡（26 例中的 22 例）；所有患者的殘余反流均為輕度或以下[4]。該研究 2 年隨訪時累積死亡率為 39%，難治性心力衰竭是最常見的死亡原因；所有患者的 MR 均為輕度或以下[5]。Tendyne 系統于 2020 年 1 月獲得歐盟認證，成為歐洲第一個獲批的 TMVR 系統。SUMMIT 研究（NCT03433274）旨在比較使用 Tendyne 系統的 TMVR 與使用 MitraClip（美國雅培公司）的 TEER 用于 MR 治療的安全性和有效性，目前仍在入組中。
1.2 Intrepid 系統
Intrepid 系統（美國美敦力公司）采取雙層鎳鈦合金圓形框架設計，外圍框架與二尖瓣環接合固定整個裝置，內層框架縫有牛心包三葉瓣。外部框架心房端較為柔軟，可隨著心臟舒縮變形，心室端則較為堅硬。外框架為內框架提供機械保護，在整個心動周期中防止外部壓縮導致瓣膜變形。整個裝置通過過度測徑（oversizing）和錨定在二尖瓣葉的倒刺實現固定。Intrepid 瓣膜可通過經心尖和經股動脈植入。
經心尖 Intrepid 關鍵性研究（n=95）和 APOLLO 研究導入期（n=113）共計 208 例患者的 1 年隨訪數據顯示，累積死亡率為 26.9%，卒中發生率為 6.5%，98.4% 的患者殘余反流為輕度或以下[6]。經股動脈 Intrepid 早期可行性研究中有 15 例患者報道了 30 d 臨床結果：手術成功率為 93.3%，30 d 時沒有出現死亡、卒中，7 例患者出現了大出血（46.7%）[7]。超聲隨訪顯示，所有患者的 MR 均小于輕度，未出現左心室流出道梗阻。旨在進一步評價 Intrepid 系統的單臂研究 APOLLO 研究（NCT03242642）正在進行中。
1.3 Tiara 系統
Tiara 系統（加拿大 Neovasc 公司）由一個自膨式鎳鈦合金外層框架和內層的牛心包三葉瓣組成。框架模擬二尖瓣環為 D 形，其心房面有一襯裙以防止瓣周漏。該系統依靠徑向膨脹和心室錨定裝置固定。
Tiara 瓣膜現有的治療數據來自同情治療、Tiara-Ⅰ和 Tiara-Ⅱ試驗的共計 79 例患者，結果顯示，無圍手術期死亡發生，技術成功率為 92.4%，30 d 死亡率為 12.3%，無左心室流出道梗阻，88% 的患者在出院時沒有或僅有微量 MR[8]。目前，TIARA-Ⅰ（NCT02276547）和 TIARA-Ⅱ（NCT03039855）2 項單臂研究仍在進行中。
1.4 Highlife 系統
Highlife 系統（美國 HighLife SAS 公司）由瓣下環和瓣膜 2 個部分組成。瓣下環由高分子材料構成，經股動脈經房間隔途徑固定于二尖瓣環下。瓣膜本身為自膨式鎳鈦合金框架，表面縫有牛心包三葉瓣。
近期有研究匯報了經股動脈路徑早期可行性研究的前 30 例患者的結局，其技術成功率為 90%，30 d 時出現了 3 例死亡、1 例大卒中和 4 例大出血，所有患者的 MR 均為輕度或以下[9]。經股動脈 HighLife（NCT04029337）的早期可行性研究仍在進行中，相信能為該系統的安全性和有效性提供更多數據。
1.5 Cardiovalve 系統
Cardiovalve 系統（以色列 Cardiovalve 公司）采用自膨式牛心包三葉瓣的設計。該瓣膜錨定在二尖瓣環內，不需要旋轉定位來達到同軸性。其瓣架較短，左心室流出道梗阻風險較低。
目前該瓣膜僅有病例系列報道，該系列的 5 例患者均實現了成功植入，殘余反流均為輕度或以下，沒有左心室流出道梗阻，但 30 d 死亡率高達 60%（主要原因為大出血）[10]。其早期可行性研究 AHEAD US（NCT03813524）和 AHEAD European（NCT03339115）正在進行中。
1.6 AltaValve 系統
AltaValve 系統（美國 4C Medical Technologies 公司）采用環上心房固定設計。該裝置由球形自膨脹鎳鈦合金支架制成，內含一牛心包三葉瓣。支架的最低 1/3 處縫有襯裙，以防止瓣周漏[11]。
近期有研究者報道了該系統經股動脈應用的 2 份病例報告，2 例患者技術成功率均為 100%，沒有圍手術期不良事件發生，MR 分別下降至無和輕度，臨床改善顯著[12-13]。我們期待正在進行的早期可行性研究（NCT03997305）為該系統的應用提供更多支持和證據。
1.7 Sapien M3 系統
Sapien M3 系統（美國愛德華生命科學公司）由一基座和瓣膜組成。基座由鎳鈦合金制成，表面覆蓋聚四氟乙烯，環繞二尖瓣環下的腱索。其瓣膜固件與 29 mm 大小的 Sapien 3 主動脈瓣相同，但增加了支架外周的襯裙[14]。
首個使用 Sapien M3 瓣膜的臨床研究結果表明，10 例患者中 9 例（90%）取得了技術成功，30 d 時所有植入病例均無死亡且瓣膜性能良好[15]。一項早期可行性研究正在對該瓣膜系統進行進一步評估，該研究的前 35 例患者的結果在 2019 年的經導管介入治療大會上匯報，結果顯示 Sapien M3 系統的技術成功率為 88.6%，30 d 時 1 例全因死亡（非手術相關），卒中率為 8.6%，88% 的患者 MR 為輕度或以下[16]。正在進行的 ENCIRCLE 試驗（NCT04153292）將有助于進一步確定該器械的早期和中期結果。
1.8 Evoque 系統
Evoque 系統（美國愛德華生命科學公司）由一個自膨式鎳鈦合金框架、牛心包三葉瓣和一個織裙組成。該瓣膜的心室框架有 9 個錨點，通過抓取二尖瓣葉和腱索實現錨定。
有研究顯示，在使用 Evoque 系統的最初 14 例患者中，13 例達到技術成功（剩下 1 例患者術中中轉開胸）；在 30 d 的隨訪中，出現 1 例死亡，卒中和嚴重/致命出血的發生率分別為 14.3% 和 21.4%；該瓣膜性能較佳，沒有患者出現瓣周漏，所有患者的反流均為輕度或以下[17]。Evoque 的早期可行性研究尚在入組中（NCT02718001）。
1.9 Cephea 系統
Cephea 系統（美國雅培公司）由自膨脹鎳鈦合金雙層盤狀框架和中心的牛心包三葉瓣組成。該瓣膜采取多水平順應性設計，使其能夠適應各種解剖結構，并通過軸向支撐固定在二尖瓣環上。
目前共有 4 例使用 Cephea 瓣膜的病例被文獻報道，4 例患者均為退行性 MR，都實現了成功植入和良好的瓣膜功能；隨訪時，所有患者的癥狀均有所改善，未觀察到與手術相關的并發癥[18]。其早期可行性研究正在進行中。
2 瓣中瓣、環中瓣和二尖瓣環鈣化（mitral annulus calcification，MAC）
二尖瓣疾病是最常見的瓣膜疾病，二尖瓣的手術量也逐年增加。根據美國胸外科醫師協會的數據，單獨二尖瓣手術量在 2016 年為 18000 例，在 2011 年上升了 24%[19]。考慮到二尖瓣衰敗的中位時間為 15 年，大約每年有 2000 例患者因假體衰敗而需再次介入[20]。此類患者由于年齡較大，且再次開胸風險高，創傷性更小的介入治療是更適宜的選擇。由于外科生物瓣、多數二尖瓣環成形環可作為錨定結構，篩選后的患者可考慮行瓣中瓣和環中瓣的 TMVR[21]。
MAC 是一種退行性二尖瓣疾病，嚴重者可導致二尖瓣狹窄和反流。由于外科技術在該病變中的局限性以及高圍手術期風險，MAC 患者通常不適宜接受手術。由于嚴重鈣化的二尖瓣環可提供錨定，此類患者可評估 MAC 中瓣（valve-in-MAC，ViMAC）的 TMVR。
目前部分經導管主動脈瓣人工瓣膜和 TMVR 器械可用于瓣中瓣、環中瓣或 MAC 的治療。
2.1 經導管主動脈瓣人工瓣膜
根據歐洲的瓣膜病指南，風險較高的二尖瓣外科術后患者可考慮使用經導管主動脈瓣人工瓣膜的瓣中瓣 TMVR 和環中瓣 TMVR[22]。一些病例系列和研究者發起的注冊研究初步報道了這類瓣中瓣、環中瓣和 ViMAC TMVR 的結果[23-33]（表1）。
表1
采用經導管主動脈瓣的瓣中瓣、環中瓣和 ViMAC TMVR 的研究結果
2.2 TMVR 器械
部分 TMVR 器械用于 MAC 中的嘗試也取得了成功，但目前的報道多為病例系列[34]。近期報道了 Tendyne 用于 MAC 的同情治療和可行性研究（NCT03539458）共計 20 例患者的數據，其技術成功率為 95%，無圍手術期死亡，30 d 和 1 年的死亡率分別為 5% 和 40%；1 年隨訪時，所有患者（n=12）均無殘余反流[35]。評估 Intrepid 裝置的 APOLLO 研究（NCT03242642）亦增設了 MAC 臂，計劃入組 300 例，相信能為該系統安全性和有效性進一步提供證據。
3 研究展望
盡管 TMVR 用于 MR 治療的早期數據鼓舞人心，在二尖瓣外科術后和 MAC 患者中的應用亦前景廣闊，一些技術挑戰仍待突破，以實現進一步的推廣和更大的凈獲益。
3.1 患者篩選
TEER 在目前積累的大量證據中表現出了優異的安全性，故而盡管在減少 MR 和維持緩解上不及 TMVR，其仍是 MR 患者評估經導管治療時的首選策略。因此，許多 TMVR 的早期可行性研究中，入組標準之一為“不可修復”的解剖類型[5-8]。對于兩種術式都可行但修復效果可能不盡理想的中間患者，因 TEER 基本杜絕了 TMVR 的可能性，應著重考慮 TEER 的成功率和 MR 緩解率。應當看到，隨著現有器械的進步、術前評估的完善和術者經驗的累積，TMVR 的臨床結局改善明顯，有望成為和 TMVr 互補及地位相當的治療手段。SUMMIT 是第一個比較 TEER 和 TMVR 的研究，目前正在入組中，讓我們拭目以待。
排除掉“可修復”的患者后，仍有相當部分病例無法進行 TMVR[36]。盡管 TMVR 誕生的初衷之一是治療更多樣和復雜的解剖，現有的臨床研究篩選失敗率卻往往大于 50%[37]。常見原因包括現有器械沒有合適的尺寸、瓣架較大致使左心室流出道梗阻風險高等。一項刻畫了二尖瓣環動態變化的多時相 CT 研究顯示，69.2%～82.7% 的患者由于瓣環過大而無法入組[37]。居高不下的篩選失敗率跟復雜的二尖瓣結構不無關系。二尖瓣環呈馬鞍形，形態立體且動態變化。不同于主動脈瓣狹窄，MR 常較少或沒有瓣環鈣化。這些因素通常使得裝置不易錨定，難以實現有效密封，而增加器械栓塞和瓣周漏的風險。此外，二尖瓣的瓣下裝置復雜，進一步增加了器械的操作難度。現有器械在可及尺寸、大小設計的進步是降低篩選失敗率的關鍵。
3.2 器械入路
目前為止，大部分 TMVR 器械輸送采取經心尖的方式。然而，在經導管主動脈瓣置換術中的經驗顯示，經心尖入路的并發癥發生率更高，住院時間更長，這些劣勢在更虛弱、手術風險更高的 TMVR 人群中將更明顯[34]。隨著工藝的突破和設備的改進，越來越多的器械實現了經股動脈植入。目前有限的數據顯示，經心尖和經股動脈入路的技術成功率相似，其中經股動脈的死亡率略低，且術后恢復更快、住院時間更短[36]，但這些趨勢需要更大型研究的驗證。
3.3 并發癥
TMVR 后的卒中率約為 4%，與經導管主動脈瓣置換術相當，但比 TEER 更高[7]。盡管較高的卒中率或與處于學習曲線早期有關，考慮到卒中的高致死率和致殘率，應盡全力降低腦血管事件的風險。腦保護裝置在 TMVR 中的使用尚未見報道。
出血，尤其是嚴重或致命的大出血是 TMVR 后的主要并發癥。這與高強度的抗凝和現有器械尺寸較大有關。由于出血導致的 30 d 內再手術的發生率可高達 10% [5]。輸送系統的改進、術者經驗的累積和抗凝策略的優化是降低出血的關鍵。
左心室流出道梗阻是限制 TMVR 拓寬應用的主要因素。新左心室流出道面積<1.7 cm2 是左心室流出道梗阻的獨立預測因素[38]。由于嚴格的解剖篩選，左心室流出道梗阻發生率較低。術中和術后即刻食道超聲評估可早期發現左心室流出道梗阻，以及時進行挽救性治療。一些預防性手段，包括室房間隔酒精或者射頻消融、球囊對吻、經皮二尖瓣前葉撕裂技術的安全性和有效性需要進一步驗證。
3.4 瓣膜性能
綜合前述研究，TMVR 可顯著減輕 MR，TMVR 術后出現輕度以上 MR 罕見，且平均殘余壓差也較低［平均 2～3 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］，需要更長時間的隨訪檢驗 TMVR 瓣膜的耐久性[4-18]。30 d 和 1 年的瓣膜血栓形成率較高，分別約為 2.0% 和 3.5%[5, 17]。Tendyne 早期可行性試驗的前 35 例患者中，由于此前口服抗凝藥非必須，6 例患者發生了瓣膜血栓（17.1%）。研究方案改成常規維生素 K 拮抗劑治療后，便沒有器械相關的血栓形成[4]。在 EVOQUE 和 SAPIEN M3 的研究中，所有患者在植入后都進行了抗凝治療[15-17]。由于相關證據的缺乏，TMVR 術后的抗栓方案尚沒有形成共識。
4 結語
TMVR 有望克服 TEER 和二尖瓣手術的部分局限性，成為心血管醫師治療二尖瓣疾病的又一有力武器。然而，包括二尖瓣復雜解剖在內的一些技術挑戰阻礙了 TMVR 的快速推廣。目前共有 9 種 TMVR 器械進入臨床研究，其中 6 種可實現經股靜脈-房間隔的入路。盡管早期可行性研究的安全性和有效性數據鼓舞人心，但仍存在一些亟待解決的問題，如嚴重出血并發癥的高發生率、左心室流出道阻塞風險以及仍較高的早期死亡率等。臨床醫師、研究者和工程師們需要共同努力，讓更多的患者能夠從這一創新性技術中獲益。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是一種可由多種病因導致、以收縮期血流由左心室反流至心房為特征的瓣膜性心臟病。MR 的疾病譜廣泛，其中絕大部分為自身心臟疾患所致的器質性或功能性 MR，二尖瓣外科術后成型環或瓣膜衰敗所致的 MR 近年來亦逐漸見諸報道。MR 的發病率隨年齡增長而上升，在老齡人群中的發病率為 7.3%[1]。未經干預的中重度 MR 的 1 年和 5 年生存率分別為 72.9% 和 39.9%[2]，嚴重危害人民健康，給社會經濟帶來了沉重的負擔。經導管主動脈瓣置換術改寫了重度主動脈瓣狹窄的治療格局，也催生了介入技術在 MR 中的興起和進步。MR 的介入治療包括經導管二尖瓣修復術（transcatheter mitral valve repair，TMVr）和經導管二尖瓣置換術（transcatheter mitral valve replacement，TMVR）。TMVr 技術誕生較早，在 MR 中的應用較為成熟，其代表技術經導管緣對緣修復術（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）及相應器械 Mitraclip 在全球范圍應用最廣，并獲指南推薦適用于外科高危的退行性 MR 和最佳藥物治療無效的功能性 MR 的治療[3]。然而，TMVr 對于患者的解剖篩選較為嚴格，對基線反流的改善和預防殘余反流加重也時常有限。TMVR 通過經血管或者經心尖途徑，將人工瓣膜錨定在二尖瓣的病變位置，通過功能上的置換以減少反流。此篇綜述將介紹進入臨床試驗階段的 TMVR 器械和總結相應研究進展，原生性 MR 以外的經導管置換治療亦有涉及。
1 TMVR 在 MR 中的應用
目前已研發出超過 20 種 TMVR 器械，進入臨床試驗階段的有以下 9 種（圖1）。
圖1
進入臨床試驗階段的 TMVR 器械
1.1 Tendyne 系統
Tendyne 二尖瓣置換系統（美國雅培公司）由雙層自膨脹鎳鈦合金框架和一個三葉豬心包瓣膜組成。其外支架用于適應二尖瓣環呈 D 形，其內支架為圓形。其被釋放后，高分子聚乙烯材質的系繩一頭與雙層框架相連，另一頭連接到心外膜的心尖墊片，從而起到固定瓣膜的作用。
Tendyne 的確證性研究納入了 100 例患者，技術成功率為 97.2%，30 d 死亡率和卒中發生率分別為 5.5% 和 1.8%；其最常見的主要并發癥是嚴重或危及生命的出血，30 d 的發生率為 19.3%；1 年隨訪時死亡率為 26%，主要為心源性死亡（26 例中的 22 例）；所有患者的殘余反流均為輕度或以下[4]。該研究 2 年隨訪時累積死亡率為 39%，難治性心力衰竭是最常見的死亡原因；所有患者的 MR 均為輕度或以下[5]。Tendyne 系統于 2020 年 1 月獲得歐盟認證，成為歐洲第一個獲批的 TMVR 系統。SUMMIT 研究（NCT03433274）旨在比較使用 Tendyne 系統的 TMVR 與使用 MitraClip（美國雅培公司）的 TEER 用于 MR 治療的安全性和有效性，目前仍在入組中。
1.2 Intrepid 系統
Intrepid 系統（美國美敦力公司）采取雙層鎳鈦合金圓形框架設計，外圍框架與二尖瓣環接合固定整個裝置，內層框架縫有牛心包三葉瓣。外部框架心房端較為柔軟，可隨著心臟舒縮變形，心室端則較為堅硬。外框架為內框架提供機械保護，在整個心動周期中防止外部壓縮導致瓣膜變形。整個裝置通過過度測徑（oversizing）和錨定在二尖瓣葉的倒刺實現固定。Intrepid 瓣膜可通過經心尖和經股動脈植入。
經心尖 Intrepid 關鍵性研究（n=95）和 APOLLO 研究導入期（n=113）共計 208 例患者的 1 年隨訪數據顯示，累積死亡率為 26.9%，卒中發生率為 6.5%，98.4% 的患者殘余反流為輕度或以下[6]。經股動脈 Intrepid 早期可行性研究中有 15 例患者報道了 30 d 臨床結果：手術成功率為 93.3%，30 d 時沒有出現死亡、卒中，7 例患者出現了大出血（46.7%）[7]。超聲隨訪顯示，所有患者的 MR 均小于輕度，未出現左心室流出道梗阻。旨在進一步評價 Intrepid 系統的單臂研究 APOLLO 研究（NCT03242642）正在進行中。
1.3 Tiara 系統
Tiara 系統（加拿大 Neovasc 公司）由一個自膨式鎳鈦合金外層框架和內層的牛心包三葉瓣組成。框架模擬二尖瓣環為 D 形，其心房面有一襯裙以防止瓣周漏。該系統依靠徑向膨脹和心室錨定裝置固定。
Tiara 瓣膜現有的治療數據來自同情治療、Tiara-Ⅰ和 Tiara-Ⅱ試驗的共計 79 例患者，結果顯示，無圍手術期死亡發生，技術成功率為 92.4%，30 d 死亡率為 12.3%，無左心室流出道梗阻，88% 的患者在出院時沒有或僅有微量 MR[8]。目前，TIARA-Ⅰ（NCT02276547）和 TIARA-Ⅱ（NCT03039855）2 項單臂研究仍在進行中。
1.4 Highlife 系統
Highlife 系統（美國 HighLife SAS 公司）由瓣下環和瓣膜 2 個部分組成。瓣下環由高分子材料構成，經股動脈經房間隔途徑固定于二尖瓣環下。瓣膜本身為自膨式鎳鈦合金框架，表面縫有牛心包三葉瓣。
近期有研究匯報了經股動脈路徑早期可行性研究的前 30 例患者的結局，其技術成功率為 90%，30 d 時出現了 3 例死亡、1 例大卒中和 4 例大出血，所有患者的 MR 均為輕度或以下[9]。經股動脈 HighLife（NCT04029337）的早期可行性研究仍在進行中，相信能為該系統的安全性和有效性提供更多數據。
1.5 Cardiovalve 系統
Cardiovalve 系統（以色列 Cardiovalve 公司）采用自膨式牛心包三葉瓣的設計。該瓣膜錨定在二尖瓣環內，不需要旋轉定位來達到同軸性。其瓣架較短，左心室流出道梗阻風險較低。
目前該瓣膜僅有病例系列報道，該系列的 5 例患者均實現了成功植入，殘余反流均為輕度或以下，沒有左心室流出道梗阻，但 30 d 死亡率高達 60%（主要原因為大出血）[10]。其早期可行性研究 AHEAD US（NCT03813524）和 AHEAD European（NCT03339115）正在進行中。
1.6 AltaValve 系統
AltaValve 系統（美國 4C Medical Technologies 公司）采用環上心房固定設計。該裝置由球形自膨脹鎳鈦合金支架制成，內含一牛心包三葉瓣。支架的最低 1/3 處縫有襯裙，以防止瓣周漏[11]。
近期有研究者報道了該系統經股動脈應用的 2 份病例報告，2 例患者技術成功率均為 100%，沒有圍手術期不良事件發生，MR 分別下降至無和輕度，臨床改善顯著[12-13]。我們期待正在進行的早期可行性研究（NCT03997305）為該系統的應用提供更多支持和證據。
1.7 Sapien M3 系統
Sapien M3 系統（美國愛德華生命科學公司）由一基座和瓣膜組成。基座由鎳鈦合金制成，表面覆蓋聚四氟乙烯，環繞二尖瓣環下的腱索。其瓣膜固件與 29 mm 大小的 Sapien 3 主動脈瓣相同，但增加了支架外周的襯裙[14]。
首個使用 Sapien M3 瓣膜的臨床研究結果表明，10 例患者中 9 例（90%）取得了技術成功，30 d 時所有植入病例均無死亡且瓣膜性能良好[15]。一項早期可行性研究正在對該瓣膜系統進行進一步評估，該研究的前 35 例患者的結果在 2019 年的經導管介入治療大會上匯報，結果顯示 Sapien M3 系統的技術成功率為 88.6%，30 d 時 1 例全因死亡（非手術相關），卒中率為 8.6%，88% 的患者 MR 為輕度或以下[16]。正在進行的 ENCIRCLE 試驗（NCT04153292）將有助于進一步確定該器械的早期和中期結果。
1.8 Evoque 系統
Evoque 系統（美國愛德華生命科學公司）由一個自膨式鎳鈦合金框架、牛心包三葉瓣和一個織裙組成。該瓣膜的心室框架有 9 個錨點，通過抓取二尖瓣葉和腱索實現錨定。
有研究顯示，在使用 Evoque 系統的最初 14 例患者中，13 例達到技術成功（剩下 1 例患者術中中轉開胸）；在 30 d 的隨訪中，出現 1 例死亡，卒中和嚴重/致命出血的發生率分別為 14.3% 和 21.4%；該瓣膜性能較佳，沒有患者出現瓣周漏，所有患者的反流均為輕度或以下[17]。Evoque 的早期可行性研究尚在入組中（NCT02718001）。
1.9 Cephea 系統
Cephea 系統（美國雅培公司）由自膨脹鎳鈦合金雙層盤狀框架和中心的牛心包三葉瓣組成。該瓣膜采取多水平順應性設計，使其能夠適應各種解剖結構，并通過軸向支撐固定在二尖瓣環上。
目前共有 4 例使用 Cephea 瓣膜的病例被文獻報道，4 例患者均為退行性 MR，都實現了成功植入和良好的瓣膜功能；隨訪時，所有患者的癥狀均有所改善，未觀察到與手術相關的并發癥[18]。其早期可行性研究正在進行中。
2 瓣中瓣、環中瓣和二尖瓣環鈣化（mitral annulus calcification，MAC）
二尖瓣疾病是最常見的瓣膜疾病，二尖瓣的手術量也逐年增加。根據美國胸外科醫師協會的數據，單獨二尖瓣手術量在 2016 年為 18000 例，在 2011 年上升了 24%[19]。考慮到二尖瓣衰敗的中位時間為 15 年，大約每年有 2000 例患者因假體衰敗而需再次介入[20]。此類患者由于年齡較大，且再次開胸風險高，創傷性更小的介入治療是更適宜的選擇。由于外科生物瓣、多數二尖瓣環成形環可作為錨定結構，篩選后的患者可考慮行瓣中瓣和環中瓣的 TMVR[21]。
MAC 是一種退行性二尖瓣疾病，嚴重者可導致二尖瓣狹窄和反流。由于外科技術在該病變中的局限性以及高圍手術期風險，MAC 患者通常不適宜接受手術。由于嚴重鈣化的二尖瓣環可提供錨定，此類患者可評估 MAC 中瓣（valve-in-MAC，ViMAC）的 TMVR。
目前部分經導管主動脈瓣人工瓣膜和 TMVR 器械可用于瓣中瓣、環中瓣或 MAC 的治療。
2.1 經導管主動脈瓣人工瓣膜
根據歐洲的瓣膜病指南，風險較高的二尖瓣外科術后患者可考慮使用經導管主動脈瓣人工瓣膜的瓣中瓣 TMVR 和環中瓣 TMVR[22]。一些病例系列和研究者發起的注冊研究初步報道了這類瓣中瓣、環中瓣和 ViMAC TMVR 的結果[23-33]（表1）。
表1
采用經導管主動脈瓣的瓣中瓣、環中瓣和 ViMAC TMVR 的研究結果
2.2 TMVR 器械
部分 TMVR 器械用于 MAC 中的嘗試也取得了成功，但目前的報道多為病例系列[34]。近期報道了 Tendyne 用于 MAC 的同情治療和可行性研究（NCT03539458）共計 20 例患者的數據，其技術成功率為 95%，無圍手術期死亡，30 d 和 1 年的死亡率分別為 5% 和 40%；1 年隨訪時，所有患者（n=12）均無殘余反流[35]。評估 Intrepid 裝置的 APOLLO 研究（NCT03242642）亦增設了 MAC 臂，計劃入組 300 例，相信能為該系統安全性和有效性進一步提供證據。
3 研究展望
盡管 TMVR 用于 MR 治療的早期數據鼓舞人心，在二尖瓣外科術后和 MAC 患者中的應用亦前景廣闊，一些技術挑戰仍待突破，以實現進一步的推廣和更大的凈獲益。
3.1 患者篩選
TEER 在目前積累的大量證據中表現出了優異的安全性，故而盡管在減少 MR 和維持緩解上不及 TMVR，其仍是 MR 患者評估經導管治療時的首選策略。因此，許多 TMVR 的早期可行性研究中，入組標準之一為“不可修復”的解剖類型[5-8]。對于兩種術式都可行但修復效果可能不盡理想的中間患者，因 TEER 基本杜絕了 TMVR 的可能性，應著重考慮 TEER 的成功率和 MR 緩解率。應當看到，隨著現有器械的進步、術前評估的完善和術者經驗的累積，TMVR 的臨床結局改善明顯，有望成為和 TMVr 互補及地位相當的治療手段。SUMMIT 是第一個比較 TEER 和 TMVR 的研究，目前正在入組中，讓我們拭目以待。
排除掉“可修復”的患者后，仍有相當部分病例無法進行 TMVR[36]。盡管 TMVR 誕生的初衷之一是治療更多樣和復雜的解剖，現有的臨床研究篩選失敗率卻往往大于 50%[37]。常見原因包括現有器械沒有合適的尺寸、瓣架較大致使左心室流出道梗阻風險高等。一項刻畫了二尖瓣環動態變化的多時相 CT 研究顯示，69.2%～82.7% 的患者由于瓣環過大而無法入組[37]。居高不下的篩選失敗率跟復雜的二尖瓣結構不無關系。二尖瓣環呈馬鞍形，形態立體且動態變化。不同于主動脈瓣狹窄，MR 常較少或沒有瓣環鈣化。這些因素通常使得裝置不易錨定，難以實現有效密封，而增加器械栓塞和瓣周漏的風險。此外，二尖瓣的瓣下裝置復雜，進一步增加了器械的操作難度。現有器械在可及尺寸、大小設計的進步是降低篩選失敗率的關鍵。
3.2 器械入路
目前為止，大部分 TMVR 器械輸送采取經心尖的方式。然而，在經導管主動脈瓣置換術中的經驗顯示，經心尖入路的并發癥發生率更高，住院時間更長，這些劣勢在更虛弱、手術風險更高的 TMVR 人群中將更明顯[34]。隨著工藝的突破和設備的改進，越來越多的器械實現了經股動脈植入。目前有限的數據顯示，經心尖和經股動脈入路的技術成功率相似，其中經股動脈的死亡率略低，且術后恢復更快、住院時間更短[36]，但這些趨勢需要更大型研究的驗證。
3.3 并發癥
TMVR 后的卒中率約為 4%，與經導管主動脈瓣置換術相當，但比 TEER 更高[7]。盡管較高的卒中率或與處于學習曲線早期有關，考慮到卒中的高致死率和致殘率，應盡全力降低腦血管事件的風險。腦保護裝置在 TMVR 中的使用尚未見報道。
出血，尤其是嚴重或致命的大出血是 TMVR 后的主要并發癥。這與高強度的抗凝和現有器械尺寸較大有關。由于出血導致的 30 d 內再手術的發生率可高達 10% [5]。輸送系統的改進、術者經驗的累積和抗凝策略的優化是降低出血的關鍵。
左心室流出道梗阻是限制 TMVR 拓寬應用的主要因素。新左心室流出道面積<1.7 cm2 是左心室流出道梗阻的獨立預測因素[38]。由于嚴格的解剖篩選，左心室流出道梗阻發生率較低。術中和術后即刻食道超聲評估可早期發現左心室流出道梗阻，以及時進行挽救性治療。一些預防性手段，包括室房間隔酒精或者射頻消融、球囊對吻、經皮二尖瓣前葉撕裂技術的安全性和有效性需要進一步驗證。
3.4 瓣膜性能
綜合前述研究，TMVR 可顯著減輕 MR，TMVR 術后出現輕度以上 MR 罕見，且平均殘余壓差也較低［平均 2～3 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］，需要更長時間的隨訪檢驗 TMVR 瓣膜的耐久性[4-18]。30 d 和 1 年的瓣膜血栓形成率較高，分別約為 2.0% 和 3.5%[5, 17]。Tendyne 早期可行性試驗的前 35 例患者中，由于此前口服抗凝藥非必須，6 例患者發生了瓣膜血栓（17.1%）。研究方案改成常規維生素 K 拮抗劑治療后，便沒有器械相關的血栓形成[4]。在 EVOQUE 和 SAPIEN M3 的研究中，所有患者在植入后都進行了抗凝治療[15-17]。由于相關證據的缺乏，TMVR 術后的抗栓方案尚沒有形成共識。
4 結語
TMVR 有望克服 TEER 和二尖瓣手術的部分局限性，成為心血管醫師治療二尖瓣疾病的又一有力武器。然而，包括二尖瓣復雜解剖在內的一些技術挑戰阻礙了 TMVR 的快速推廣。目前共有 9 種 TMVR 器械進入臨床研究，其中 6 種可實現經股靜脈-房間隔的入路。盡管早期可行性研究的安全性和有效性數據鼓舞人心，但仍存在一些亟待解決的問題，如嚴重出血并發癥的高發生率、左心室流出道阻塞風險以及仍較高的早期死亡率等。臨床醫師、研究者和工程師們需要共同努力，讓更多的患者能夠從這一創新性技術中獲益。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
