三尖瓣曾被認為是心血管領域中“被遺忘的瓣膜”，三尖瓣病變以三尖瓣關閉不全（tricuspid regurgitation，TR）為主，患者基數龐大。長期以來TR患者因外科手術死亡率較高而大多接受藥物保守治療，因此TR患者的有效治療遠未滿足。隨著介入技術的發展，經導管三尖瓣介入治療（transcatheter tricuspid valve intervention，TTVI）有望成為一種更優選擇。近年來，已有多款TTVI器械進入臨床試驗，取得了較好的效果。由于TTVI技術開展較晚，臨床應用積累不夠，在進行臨床試驗時，尚無統一的入組標準以及研究終點的評價指標。該文著重介紹不同 TTVI 器械，并就其治療的現狀、研究進展及面臨的問題進行闡述。
引用本文： 曹靜怡, 陸方林. 經導管三尖瓣介入治療的研究現狀. 華西醫學, 2022, 37(9): 1377-1382. doi: 10.7507/1002-0179.202207154 復制
近年來，三尖瓣疾病正日益成為人們關注的焦點，三尖瓣關閉不全（tricuspid regurgitation，TR）作為最常見的三尖瓣疾病，其治療方式正在發生巨大的變化。TR患者的藥物治療效果不佳且外科手術死亡率較高，在此背景下，三尖瓣介入裝置應運而生，然而，目前尚未形成一個較為統一的標準來橫向比較各個裝置間的優劣，因此本文就三尖瓣介入治療的研發情況、三尖瓣手術的風險評估以及臨床試驗的入排標準進行系統性闡述，旨在為臨床診療方向提供一個新的思路。
1 TR的流行病學
TR是多發的心臟瓣膜疾病之一，其發病率高于主動脈瓣病變，僅次于二尖瓣病變[1-2]。流行病學研究表明，在75歲以上人群中，TR發生率接近4%，中重度TR影響美國超過160萬人，全球約有逾7千萬TR患者[3]。美國和歐洲每年新增的TR患者分別約為20萬和30萬[4]。我國一項基于13.4萬例醫院就診人群的超聲數據研究顯示，功能性TR患者占91.41%，重度TR患者5年生存率約為77.01%[5]。隨著老齡化時代的到來，TR的發病率將會逐漸升高[6]。
2 TR的分類及常規治療
根據病因，TR可分為原發性和繼發性。原發性TR占所有TR的10%，主要由瓣葉、腱索以及乳頭肌病變所致，包括先天性、風濕性、瓣葉脫垂、心內植入電子設備、感染性心內膜炎以及退行性病變等[7-8]。繼發性TR又可分為房性和室性TR，分別由心房擴大導致的瓣環擴張和心室擴大導致的腱索牽拉引起，在臨床上也能見到兩者同時發生的TR。重度以上的TR會引起或加重右心力衰竭（心衰），導致體靜脈壓升高、腹腔臟器淤血，并進一步誘發肝脾腫大、腹水、外周水腫以及胸悶乏力等臨床表現，嚴重TR導致生活質量和預期壽命的顯著下降。由TR引起的一系列癥候群（心肝綜合征、心腎綜合征、心肺綜合征、消化道淤血及營養代謝障礙等），“三尖瓣關閉不全綜合征”的概念被提出[9]，主要考量嚴重TR引起的臟器功能不全，其既表示TR嚴重程度及病變的進展，同時，這些臨床表現，也能反映TR患者的治療效果及預后，將有望成為選擇合適干預時機的重要參考指標，值得重點關注和研究。
目前TR的一線治療仍是基于利尿劑為核心的抗心衰治療，外科手術是治療嚴重三尖瓣疾病的最主要方法，然而，由于三尖瓣疾病發展的隱匿性，面臨外科手術時，患者往往因疾病處于較晚期，常出現凝血障礙、肝衰竭、晚期腎病和終末期慢性心力衰竭等合并癥，三尖瓣手術的院內死亡率和術后并發癥發生率往往較高[10–13]。外科三尖瓣手術令人沮喪的治療效果，使得大量TR患者得不到更有效的治療。因此，學術界自然而然就嘗試進行三尖瓣的介入干預，近年來，經導管三尖瓣介入治療（transcatheter tricuspid valve intervention，TTVI）已成為心血管疾病領域的研究熱點之一，并取得了一定的進展，一般認為對于外科風險較高的TR患者可考慮行TTVI。根據2020年美國心臟病學會/美國心臟協會[14]以及2021年歐洲心臟瓣膜病患者管理指南[15]，對重度TR患者的手術治療建議為：在行左心瓣膜手術時合并重度TR患者，推薦同期行三尖瓣修復術（Ⅰ類推薦）；對于三尖瓣瓣環（tricuspid annulars，TA）>40 mm或右心衰竭的患者，也推薦同期行三尖瓣修復術（Ⅱa類推薦）；對于原發性重度TR或藥物治療不佳的繼發性重度TR患者，可單獨行三尖瓣手術（Ⅱa類推薦）；針對有癥狀且無法耐受外科手術的嚴重繼發性TR患者，在有經驗的心臟瓣膜中心可以考慮行TTVI治療（Ⅱb類推薦）。
在TTVI技術應用中，雖然發展較晚，積累的經驗尚不夠，但心血管領域逐步形成了一定的共識，如針對不同的TR病因和TR的進展情況，應該選擇不同的修復或置換器械。在原發性TR中，由瓣葉脫垂引起的TR，可考慮緣對緣的修復技術；對于風濕性心臟病引起的TR，可優先考慮經導管三尖瓣置換；由于跨瓣電極導致的TR可根據 TA 是否擴張選擇置換或修復裝置。而繼發性的TR，可根據病變的不同階段進行選擇，處于病變早期的TR可優先選擇瓣環成形術；而晚期的病變則首選經導管三尖瓣置換[16]。與起搏器相關的嚴重TR、既往經導管瓣膜修復失敗、嚴重RV功能障礙和過大瓣環直徑的患者，則可能成為異位瓣膜置入的目標人群。
已發表的少量隨機對照研究結果顯示，與傳統內科保守治療相比，TTVI可顯著降低TR患者心衰再次住院的風險并提高其長期生存率[17]。但TTVI技術目前仍處于早期階段，大多數研究結果都是基于救治性以及小樣本臨床研究，缺乏長期隨訪證據。介入技術的微創性使得干預的風險較外科手術大大降低，今后三尖瓣疾病干預的病例數將會大幅度上升，這些臨床研究和數據的積累能夠提供更多的循證醫學證據。
3 TR干預的危險因素評估
隨著經導管介入治療的展開，迫切需要一種可以量化且較為客觀的用于預測和支持孤立性三尖瓣手術（isolated tricuspid valve surgery，ITVS）臨床決策的評估標準。現有評分模型包括胸外科醫師協會（Society of Thoracic Surgeons，STS）心臟手術風險模型、歐洲心臟危險評估系統（European System for Cardiac Operative Risk Evaluation，EuroSCORE）/EuroSCOREⅡ和臨床風險評分（Clinical Risk Score，CRS）等。STS風險評分模型并未將ITVS個體化為特定的干預措施，因此并未提供任何相關的風險計算。
EuroSCORE/EuroSCOREⅡ并不是為ITVS所設計的，因此很難預測ITVS后的住院死亡率。2017年LaPar等[18]首次提出了針對ITVS的風險評分系統（CRS評分），包括術前因素：年齡、性別、中風、血液透析、射血分數、慢性肺病、紐約心臟協會心功能分級、再次手術和緊急狀態。該模型源于STS數據庫子集，然而由于STS數據庫的有限性，作為TR重要預后的右心室功能和肝功能沒有被考慮在內。用于對等待肝移植的患者進行分層的終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分也被證明可以預測三尖瓣手術后的死亡率，但由于其依賴的國際標準化比值易受抗凝藥物的影響，在對接受抗凝治療的患者進行評估時，最終的結果將會受到影響[19]，因此有改良的MELD-albumin評分標準[20]。Dreyfus等[21]發表了一個專門針對三尖瓣治療的風險評分模型TRI-SCORE，以準確預測患者接受ITVS后的結果。其中納入了4個臨床參數（年齡≥70歲、心功能分級Ⅲ～Ⅳ級、右心衰竭體征、利尿藥每日劑量≥125 mg）、2個實驗室參數（腎小球濾過率<30 mL/min、總膽紅素升高）和2個超聲心動圖指標（左心室射血分數<60%，中度/重度右心室功能障礙），風險評分<3分可定義低手術風險，評分4～5分可定義中等風險，評分>6分可定義高手術風險[21]。與CRS評分相比，TRI-SCORE不僅包含心臟評估指標，并且整合了肝、腎功能相關的臨床參數，提示了臟器功能也是TR預后的重要影響因素。該模型預測死亡率與院內實際死亡率顯示出高度的一致性，與EuroSCORE相比，其敏感性更高。該模型除了預測住院死亡率外，也同樣為住院主要并發癥和 1 年死亡率提供了良好的預測價值，這在考慮ITVS時也至關重要。
4 TTVI技術
4.1 瓣葉邊緣對合技術
4.1.1 MitraClip/TriClip
MitraClip/ TriClip系統通過植入一個或多個三尖瓣夾閉器將一個瓣口變為多個瓣口，從而減輕TR。MitraClip首先被設計用于二尖瓣關閉不全的治療，Schofer等[22]報道了首例使用MitraClip治療重度TR的患者，術后患者TR降至輕度。TriValve試驗是目前擁有最大樣本量的國際多中心注冊登記研究，研究共納入312例重度TR患者，其中249例接受了MitraClip進行治療，結果顯示手術成功率為77%，89%的患者反流程度至少下降1級[23]。在1年隨訪結果中，72%的患者TR為輕度或以下，69%的患者心功能分級≤Ⅱ級[24]。TriClip作為MitraClip的拓展應用，根據三尖瓣解剖位置和結構進行了改進，以適應右心系統內的操作。TRILUMINATE是一項評價TriClip臨床安全性及有效性臨床研究，共納入85例中度及以上TR患者，手術成功率為100%；30 d數據顯示86%的患者的反流程度至少降低1級[25]。術后1年的隨訪數據顯示：患者TR程度為中度及以下的從8%上升至71%；心功能分級≤Ⅱ級的患者從31%上升至83%，多數患者活動耐量有明顯改善[26]。
4.1.2 Forma
Forma系統通過靜脈將球囊置于反流孔的中心，以減小反流孔的大小并且增加三尖瓣對合面積，從而減少TR。首個評估了功能性TR的高風險患者經導管修復后長期結局的報道顯示，在24～36個月的隨訪中，93%的患者心功能分級改善≥Ⅰ級，6分鐘步行距離及堪薩斯城心肌病調查問卷較基線明顯提高。而N末端腦鈉肽前體和腎功能未見明顯改善[27]。
4.1.3 PASCAL
PASCAL最初被設計用于二尖瓣反流的經導管緣對緣修復術器械，于2017年首次應用于TR治療。CLASP-TR研究[28]共計納入34例患者，其中97%的患者為重度TR及以上。手術成功率為85.3%，30 d隨訪時85%的患者TR嚴重程度降低≥1級，但仍有48%的患者TR為重度及以上[28]。植入PASCAL后的長期預后仍有待進一步研究。
4.1.4 DragonFly-T
DragonFly-T是我國自主研發發經導管三尖瓣瓣膜夾系統，同樣采用一枚或多枚夾子經股靜脈途徑夾閉三尖瓣瓣葉以減少反流。中央展開的球形墊片可減少瓣夾內的中心性反流，并且在術中可根據需要調整中央墊片的大小使其適應多樣的解剖結構，減少了更換瓣夾種類或型號的時間，提高了手術的成功率。
4.2 經導管瓣環成形術
4.2.1 Trialign
Trialign基于外科Kay術式，通過頸靜脈入路植入墊片，并利用墊片閉鎖裝置使瓣環折疊，三尖瓣二瓣化以減少三尖瓣環的擴張。SCOUT試驗[29]納入了15例使用Trialign的中重度TR患者，手術成功率為100%。30 d所有患者心功能改善≥1級，TA 和有效反流口面積顯著減小[29]。
4.2.2 Tricinch
Tricinch同樣模擬Kay術式，通過股靜脈入路，于前-后瓣交界處固定穿刺螺母，再牽拉連接穿刺螺母的滌綸帶來縮小瓣環以減少TR。PREVENT試驗納入了24例TR患者，其中包含14例TR嚴重程度≥4+的患者；結果顯示，94.4%的患者TR減少≥1級，仍有40%的患者TR嚴重程度≥4+[30]。
4.2.3 Cardioband
Cardioband是可通過股靜脈入路在TA處直接進行錨定，固定并收緊滌綸帶使TA收縮。TRI-REPAIR試驗納入30例中度以上TR患者早期臨床研究，6個月隨訪結果顯示，除3例死亡病例外，平均TA縮小達9%，76%患者心功能分級改善≥1級，但仍有28%的患者存在重度以上反流[31]。Cardioband基于縮小瓣環設計，僅適用于單純瓣環擴張的TR，適應范圍相對狹窄，因此其遠期臨床效果有待進一步研究。
4.2.4 微創瓣環成形術（minimally invasive annuloplasty technology，MIA）
MIA是一種無縫合經導管瓣環成形術，利用熱塑性的彈性體使后瓣折疊，三尖瓣二尖瓣化，以改善TA的擴張和反流程度。STTAR試驗對MIA進行評估，隨訪結果顯示TR程度降低至輕中度，TA面積減少48%[32]。
4.2.5 Pledget輔助三尖瓣成形術（Pledget-assisted suture tricuspid annuloplasty，PASTA）
PASTA模仿外科手術中的Hetzer雙孔瓣技術，將TA分隔呈獨立的2個部分，達到減小反流面積的目的。
4.2.6 Millipede IRIS
Millipede IRIS利用錨釘將半剛性的鎳鈦合金環固定至TA，從而減輕TR。已有2例患者接受該系統治療，TR均有不同程度的改善[33]。
4.2.7 K-Clip三尖瓣修復系統
K-Clip同樣是我國自主研發的三尖瓣修復系統，模擬了外科Kay修復術式，通過頸靜脈入路，在三尖瓣后瓣環處植入夾閉裝置，縮小三尖瓣后瓣環以減少TR。早期動物試驗中已證明其可行性和安全性，K-Clip有望成為一種新型的瓣環成形術裝置以幫助高手術風險的嚴重TR患者[34]。
介入三尖瓣修復裝置的優點是輸送器較小，便于通過外周靜脈實施，創傷較小，也便于重復手術，但往往很難完全消除瓣膜反流，較難有效降低右心房壓力。根據以往臨床試驗結果分析，各類三尖瓣修復器械也存在一定的適應證和禁忌證。三尖瓣瓣葉對合間距，瓣葉質量，是否具有起搏導線，使得緣對緣修復技術則很難實施；而 TA 過大，或 TA 成型術后，則是 TA 修復器械的排除標準。因此，介入三尖瓣修復裝置對解剖和病理改變要求更高，在實際操作中，應作出更具有針對性的考量。
4.3 經導管人工瓣膜置換術
4.3.1 Navigate
Navigate是一種鎳鈦自擴張式錐形支架，帶有三葉馬心包瓣膜。它在心室側和心房側各有12個錨定點以抓住原生小葉。研究證明，該裝置的耐用性和安全性達4個月[35]。Navia等[36]首次報道了接受Navigate治療的2例重度TR患者；術后1例患者TR由重度降至輕度，另1例患者TR由重度轉為中度瓣周漏。在一項對5例患有多種嚴重合并癥患者的治療中，所有患者都成功植入瓣膜，1例住院死亡，所有患者術后TR嚴重程度下降至≤2級；在3～6個月隨訪中顯示，80%的患者發生了右心室重塑，心輸出量增加以及心功能顯著改善[37]。
4.3.2 Evoque
Evoque三尖瓣置換系統，由帶環內密封裙邊和錨定針的牛心包組成。該系統通過股動脈進入使用，并且可多平面轉向輸送系統以支持瓣膜的同軸展開。一項25例同情性救治數據顯示，手術成功率達到92%，88%的患者無反流或僅有少量反流，術中無死亡，但有8%的患者需安裝永久起搏器[38]。
4.3.3 LuX-Valve
LuX-Valve是我國自主研發的原位介入三尖瓣置換裝置，創新性地提出了“非徑向支撐力依賴”這一概念，通過前瓣夾持鍵和室間隔錨定針進行固定，避免了對瓣環周圍結構的損傷。前期臨床試驗納入了46例無法接受外科手術的TR患者，手術成功率為97.8%，植入瓣膜均在位，術后6個月隨訪時的死亡率為17.4%，其余38例存活患者的瓣膜全部在位，大多數患者癥狀顯著改善，外周水腫和腹水都有明顯減少[39-40]。
4.3.4 Cardiovalve
Cardiovalve是一種自膨式牛心包支架瓣，在心房側有較大的盤片，該裝置最早用于二尖瓣介入置換，可經血管入路植入瓣膜，近期在歐洲已開展了三尖瓣位的植入，其臨床效果還有待觀察。
4.3.5 CroíValve
CroíValve是一種新型的經導管置換裝置，將支架植入上腔靜脈內，連接和固定瓣膜，同時將瓣膜安置于原生瓣葉之間。首例患者術后TR降至輕度，近期已展開早期臨床試驗，治療效果有待進一步觀察。
現有的三尖瓣置換裝置較少，但各項臨床試驗結果表明，介入三尖瓣置換裝置能有效消除三尖瓣反流，降低右心房壓力。然而在臨床應用過程中，限于三尖瓣介入瓣膜尺寸規格大小，過于大的 TA ，置換產品很難獲得良好的植入效果，同時，生物瓣的長期耐久性仍需要觀察。
4.4 經皮異位三尖瓣置入術（heterotopic caval valve implantation，CAVI）
CAVI是將自膨脹式腔靜脈支架通過導管經頸靜脈或股靜脈入路把瓣膜置入到上腔靜脈和下腔靜脈中，以防止反流至心房的血液進一步反流入腔靜脈，造成體循環淤血，對全身臟器尤其是腹腔臟器造成損傷，加重右心衰竭的癥狀。目前用于異位三尖瓣置入術的裝置包括Edwards Sapien3、Tricvalve及Tricento。Lauten等[41]報道了首例接受TricValve治療的重度TR合并右心衰竭的患者，術后患者右心衰竭的癥狀明顯改善。一項對25例行CAVI患者的隨訪研究顯示，84.2%的患者癥狀得到改善[42]。TRICUS EURO是一項前瞻性的臨床研究，共納入了35例使用TricValve的重度TR患者，在上、下腔靜脈分別植入TricValve，手術成功率為94%，6個月隨訪顯示79.4%的患者心功能≤Ⅱ級，6個月全因死亡率和因右心衰竭導致的再入院率分別為8.5%和20%，大部分患者淤血征象（例如腹水和水腫）都有不同程度的緩解[43]。
然而CAVI的應用也存在諸多限制[41]。首先，TR患者腔靜脈的解剖直徑存在較大差異，需要評估不同患者的情況并以此進行設備的設計；其次，該應用需要獲得腔靜脈反流的血流動力學證據；最后，CAVI僅能解決血液回流至腔靜脈的問題而三尖瓣本身并無明顯獲益，右心室的容量過載持續存在。因此仍需要更多的證據來證明CAVI的可行性、安全性、有效性以及適用范圍來幫助未來治療的選擇。
5 TTVI臨床研究設計
5.1 患者的納入和排除標準
在進行TTVI臨床研究時，首先需要制定合適的納入和排除標準，目前大多數臨床試驗的納入標準包括：嚴重三尖瓣反流（TR≥3～4級）；接受藥物治療后癥狀不改善；左心室功能正常（左心室射血分數≥35%～40%）；心功能分級≥Ⅱ級；多學科專家認為受試者有外科手術的高風險等。排除標準主要包括：原發性TR；三尖瓣狹窄［三尖瓣孔面積≤1.0 cm2或三尖瓣跨瓣壓差≥5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］；肺動脈收縮壓≥55 mm Hg；既往三尖瓣修復、置換或經導管三尖瓣干預；合并需同時處理的其他瓣膜疾病，如中度及以上主動脈瓣、二尖瓣狹窄和/或反流；嚴重未控制的高血壓（收縮壓≥180 mm Hg和/或舒張壓≥110 mm Hg）；嚴重血流動力學不穩定；左心室射血分數≤20%；嚴重肝腎功能不全；凝血障礙，高凝狀態或貧血患（血紅蛋白<90g/L）；急性感染或其他嚴重感染等。修復裝置還強調 TA 直徑、瓣葉對合距離的要求，而置換裝置為了保證研究安全性，對右心功能及肺動脈壓力提出了較高要求。
5.2 研究終點評價指標
不同臨床研究所要求的研究終點也不盡相同。除全因死亡率外，在修復裝置中，由于難以完全消除反流，常常以TR下降1～2個等級作為觀察指標；而在置換裝置中，跨瓣壓差、瓣周漏等指標常常被納入觀察。此外，部分研究以TR分級、有效反流孔面積、N末端腦鈉肽前體及膽紅素等客觀指標來反映預后，另一部分研究則強調生活質量評分、心功能分級以及運動耐量評估，從而導致不同研究結果差異較大，橫向對比較為困難。隨著TR臨床研究的發展，將會獲得更多的臨床證據，為TR的治療提供更完善的指導。
鑒于目前臨床應用經驗不足，尚不能確定介入三尖瓣治療的預后評估指標，值得慶幸的是，歐美隨機對照研究已經證實[17]，與內科藥物治療相比，介入三尖瓣治療能有效降低 1 年死亡率，由此可推測隨著三尖瓣介入治療的蓬勃開展，新器械的研發也將得到發展，新的臨床經驗的積累和總結，在TR的介入治療方面，將會取得越來越多的成果。
綜上所述，TR在疾病的過程中不僅僅是一個旁觀者，而且在疾病演變過程中起到推動作用并對預后產生負面的影響，以往外科治療的風險較高，促使心血管領域把介入技術作為TR治療的重要工具，在新器械的研發、新的診斷指標和風險評估策略研究等方面，都應得到重視。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
近年來，三尖瓣疾病正日益成為人們關注的焦點，三尖瓣關閉不全（tricuspid regurgitation，TR）作為最常見的三尖瓣疾病，其治療方式正在發生巨大的變化。TR患者的藥物治療效果不佳且外科手術死亡率較高，在此背景下，三尖瓣介入裝置應運而生，然而，目前尚未形成一個較為統一的標準來橫向比較各個裝置間的優劣，因此本文就三尖瓣介入治療的研發情況、三尖瓣手術的風險評估以及臨床試驗的入排標準進行系統性闡述，旨在為臨床診療方向提供一個新的思路。
1 TR的流行病學
TR是多發的心臟瓣膜疾病之一，其發病率高于主動脈瓣病變，僅次于二尖瓣病變[1-2]。流行病學研究表明，在75歲以上人群中，TR發生率接近4%，中重度TR影響美國超過160萬人，全球約有逾7千萬TR患者[3]。美國和歐洲每年新增的TR患者分別約為20萬和30萬[4]。我國一項基于13.4萬例醫院就診人群的超聲數據研究顯示，功能性TR患者占91.41%，重度TR患者5年生存率約為77.01%[5]。隨著老齡化時代的到來，TR的發病率將會逐漸升高[6]。
2 TR的分類及常規治療
根據病因，TR可分為原發性和繼發性。原發性TR占所有TR的10%，主要由瓣葉、腱索以及乳頭肌病變所致，包括先天性、風濕性、瓣葉脫垂、心內植入電子設備、感染性心內膜炎以及退行性病變等[7-8]。繼發性TR又可分為房性和室性TR，分別由心房擴大導致的瓣環擴張和心室擴大導致的腱索牽拉引起，在臨床上也能見到兩者同時發生的TR。重度以上的TR會引起或加重右心力衰竭（心衰），導致體靜脈壓升高、腹腔臟器淤血，并進一步誘發肝脾腫大、腹水、外周水腫以及胸悶乏力等臨床表現，嚴重TR導致生活質量和預期壽命的顯著下降。由TR引起的一系列癥候群（心肝綜合征、心腎綜合征、心肺綜合征、消化道淤血及營養代謝障礙等），“三尖瓣關閉不全綜合征”的概念被提出[9]，主要考量嚴重TR引起的臟器功能不全，其既表示TR嚴重程度及病變的進展，同時，這些臨床表現，也能反映TR患者的治療效果及預后，將有望成為選擇合適干預時機的重要參考指標，值得重點關注和研究。
目前TR的一線治療仍是基于利尿劑為核心的抗心衰治療，外科手術是治療嚴重三尖瓣疾病的最主要方法，然而，由于三尖瓣疾病發展的隱匿性，面臨外科手術時，患者往往因疾病處于較晚期，常出現凝血障礙、肝衰竭、晚期腎病和終末期慢性心力衰竭等合并癥，三尖瓣手術的院內死亡率和術后并發癥發生率往往較高[10–13]。外科三尖瓣手術令人沮喪的治療效果，使得大量TR患者得不到更有效的治療。因此，學術界自然而然就嘗試進行三尖瓣的介入干預，近年來，經導管三尖瓣介入治療（transcatheter tricuspid valve intervention，TTVI）已成為心血管疾病領域的研究熱點之一，并取得了一定的進展，一般認為對于外科風險較高的TR患者可考慮行TTVI。根據2020年美國心臟病學會/美國心臟協會[14]以及2021年歐洲心臟瓣膜病患者管理指南[15]，對重度TR患者的手術治療建議為：在行左心瓣膜手術時合并重度TR患者，推薦同期行三尖瓣修復術（Ⅰ類推薦）；對于三尖瓣瓣環（tricuspid annulars，TA）>40 mm或右心衰竭的患者，也推薦同期行三尖瓣修復術（Ⅱa類推薦）；對于原發性重度TR或藥物治療不佳的繼發性重度TR患者，可單獨行三尖瓣手術（Ⅱa類推薦）；針對有癥狀且無法耐受外科手術的嚴重繼發性TR患者，在有經驗的心臟瓣膜中心可以考慮行TTVI治療（Ⅱb類推薦）。
在TTVI技術應用中，雖然發展較晚，積累的經驗尚不夠，但心血管領域逐步形成了一定的共識，如針對不同的TR病因和TR的進展情況，應該選擇不同的修復或置換器械。在原發性TR中，由瓣葉脫垂引起的TR，可考慮緣對緣的修復技術；對于風濕性心臟病引起的TR，可優先考慮經導管三尖瓣置換；由于跨瓣電極導致的TR可根據 TA 是否擴張選擇置換或修復裝置。而繼發性的TR，可根據病變的不同階段進行選擇，處于病變早期的TR可優先選擇瓣環成形術；而晚期的病變則首選經導管三尖瓣置換[16]。與起搏器相關的嚴重TR、既往經導管瓣膜修復失敗、嚴重RV功能障礙和過大瓣環直徑的患者，則可能成為異位瓣膜置入的目標人群。
已發表的少量隨機對照研究結果顯示，與傳統內科保守治療相比，TTVI可顯著降低TR患者心衰再次住院的風險并提高其長期生存率[17]。但TTVI技術目前仍處于早期階段，大多數研究結果都是基于救治性以及小樣本臨床研究，缺乏長期隨訪證據。介入技術的微創性使得干預的風險較外科手術大大降低，今后三尖瓣疾病干預的病例數將會大幅度上升，這些臨床研究和數據的積累能夠提供更多的循證醫學證據。
3 TR干預的危險因素評估
隨著經導管介入治療的展開，迫切需要一種可以量化且較為客觀的用于預測和支持孤立性三尖瓣手術（isolated tricuspid valve surgery，ITVS）臨床決策的評估標準。現有評分模型包括胸外科醫師協會（Society of Thoracic Surgeons，STS）心臟手術風險模型、歐洲心臟危險評估系統（European System for Cardiac Operative Risk Evaluation，EuroSCORE）/EuroSCOREⅡ和臨床風險評分（Clinical Risk Score，CRS）等。STS風險評分模型并未將ITVS個體化為特定的干預措施，因此并未提供任何相關的風險計算。
EuroSCORE/EuroSCOREⅡ并不是為ITVS所設計的，因此很難預測ITVS后的住院死亡率。2017年LaPar等[18]首次提出了針對ITVS的風險評分系統（CRS評分），包括術前因素：年齡、性別、中風、血液透析、射血分數、慢性肺病、紐約心臟協會心功能分級、再次手術和緊急狀態。該模型源于STS數據庫子集，然而由于STS數據庫的有限性，作為TR重要預后的右心室功能和肝功能沒有被考慮在內。用于對等待肝移植的患者進行分層的終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分也被證明可以預測三尖瓣手術后的死亡率，但由于其依賴的國際標準化比值易受抗凝藥物的影響，在對接受抗凝治療的患者進行評估時，最終的結果將會受到影響[19]，因此有改良的MELD-albumin評分標準[20]。Dreyfus等[21]發表了一個專門針對三尖瓣治療的風險評分模型TRI-SCORE，以準確預測患者接受ITVS后的結果。其中納入了4個臨床參數（年齡≥70歲、心功能分級Ⅲ～Ⅳ級、右心衰竭體征、利尿藥每日劑量≥125 mg）、2個實驗室參數（腎小球濾過率<30 mL/min、總膽紅素升高）和2個超聲心動圖指標（左心室射血分數<60%，中度/重度右心室功能障礙），風險評分<3分可定義低手術風險，評分4～5分可定義中等風險，評分>6分可定義高手術風險[21]。與CRS評分相比，TRI-SCORE不僅包含心臟評估指標，并且整合了肝、腎功能相關的臨床參數，提示了臟器功能也是TR預后的重要影響因素。該模型預測死亡率與院內實際死亡率顯示出高度的一致性，與EuroSCORE相比，其敏感性更高。該模型除了預測住院死亡率外，也同樣為住院主要并發癥和 1 年死亡率提供了良好的預測價值，這在考慮ITVS時也至關重要。
4 TTVI技術
4.1 瓣葉邊緣對合技術
4.1.1 MitraClip/TriClip
MitraClip/ TriClip系統通過植入一個或多個三尖瓣夾閉器將一個瓣口變為多個瓣口，從而減輕TR。MitraClip首先被設計用于二尖瓣關閉不全的治療，Schofer等[22]報道了首例使用MitraClip治療重度TR的患者，術后患者TR降至輕度。TriValve試驗是目前擁有最大樣本量的國際多中心注冊登記研究，研究共納入312例重度TR患者，其中249例接受了MitraClip進行治療，結果顯示手術成功率為77%，89%的患者反流程度至少下降1級[23]。在1年隨訪結果中，72%的患者TR為輕度或以下，69%的患者心功能分級≤Ⅱ級[24]。TriClip作為MitraClip的拓展應用，根據三尖瓣解剖位置和結構進行了改進，以適應右心系統內的操作。TRILUMINATE是一項評價TriClip臨床安全性及有效性臨床研究，共納入85例中度及以上TR患者，手術成功率為100%；30 d數據顯示86%的患者的反流程度至少降低1級[25]。術后1年的隨訪數據顯示：患者TR程度為中度及以下的從8%上升至71%；心功能分級≤Ⅱ級的患者從31%上升至83%，多數患者活動耐量有明顯改善[26]。
4.1.2 Forma
Forma系統通過靜脈將球囊置于反流孔的中心，以減小反流孔的大小并且增加三尖瓣對合面積，從而減少TR。首個評估了功能性TR的高風險患者經導管修復后長期結局的報道顯示，在24～36個月的隨訪中，93%的患者心功能分級改善≥Ⅰ級，6分鐘步行距離及堪薩斯城心肌病調查問卷較基線明顯提高。而N末端腦鈉肽前體和腎功能未見明顯改善[27]。
4.1.3 PASCAL
PASCAL最初被設計用于二尖瓣反流的經導管緣對緣修復術器械，于2017年首次應用于TR治療。CLASP-TR研究[28]共計納入34例患者，其中97%的患者為重度TR及以上。手術成功率為85.3%，30 d隨訪時85%的患者TR嚴重程度降低≥1級，但仍有48%的患者TR為重度及以上[28]。植入PASCAL后的長期預后仍有待進一步研究。
4.1.4 DragonFly-T
DragonFly-T是我國自主研發發經導管三尖瓣瓣膜夾系統，同樣采用一枚或多枚夾子經股靜脈途徑夾閉三尖瓣瓣葉以減少反流。中央展開的球形墊片可減少瓣夾內的中心性反流，并且在術中可根據需要調整中央墊片的大小使其適應多樣的解剖結構，減少了更換瓣夾種類或型號的時間，提高了手術的成功率。
4.2 經導管瓣環成形術
4.2.1 Trialign
Trialign基于外科Kay術式，通過頸靜脈入路植入墊片，并利用墊片閉鎖裝置使瓣環折疊，三尖瓣二瓣化以減少三尖瓣環的擴張。SCOUT試驗[29]納入了15例使用Trialign的中重度TR患者，手術成功率為100%。30 d所有患者心功能改善≥1級，TA 和有效反流口面積顯著減小[29]。
4.2.2 Tricinch
Tricinch同樣模擬Kay術式，通過股靜脈入路，于前-后瓣交界處固定穿刺螺母，再牽拉連接穿刺螺母的滌綸帶來縮小瓣環以減少TR。PREVENT試驗納入了24例TR患者，其中包含14例TR嚴重程度≥4+的患者；結果顯示，94.4%的患者TR減少≥1級，仍有40%的患者TR嚴重程度≥4+[30]。
4.2.3 Cardioband
Cardioband是可通過股靜脈入路在TA處直接進行錨定，固定并收緊滌綸帶使TA收縮。TRI-REPAIR試驗納入30例中度以上TR患者早期臨床研究，6個月隨訪結果顯示，除3例死亡病例外，平均TA縮小達9%，76%患者心功能分級改善≥1級，但仍有28%的患者存在重度以上反流[31]。Cardioband基于縮小瓣環設計，僅適用于單純瓣環擴張的TR，適應范圍相對狹窄，因此其遠期臨床效果有待進一步研究。
4.2.4 微創瓣環成形術（minimally invasive annuloplasty technology，MIA）
MIA是一種無縫合經導管瓣環成形術，利用熱塑性的彈性體使后瓣折疊，三尖瓣二尖瓣化，以改善TA的擴張和反流程度。STTAR試驗對MIA進行評估，隨訪結果顯示TR程度降低至輕中度，TA面積減少48%[32]。
4.2.5 Pledget輔助三尖瓣成形術（Pledget-assisted suture tricuspid annuloplasty，PASTA）
PASTA模仿外科手術中的Hetzer雙孔瓣技術，將TA分隔呈獨立的2個部分，達到減小反流面積的目的。
4.2.6 Millipede IRIS
Millipede IRIS利用錨釘將半剛性的鎳鈦合金環固定至TA，從而減輕TR。已有2例患者接受該系統治療，TR均有不同程度的改善[33]。
4.2.7 K-Clip三尖瓣修復系統
K-Clip同樣是我國自主研發的三尖瓣修復系統，模擬了外科Kay修復術式，通過頸靜脈入路，在三尖瓣后瓣環處植入夾閉裝置，縮小三尖瓣后瓣環以減少TR。早期動物試驗中已證明其可行性和安全性，K-Clip有望成為一種新型的瓣環成形術裝置以幫助高手術風險的嚴重TR患者[34]。
介入三尖瓣修復裝置的優點是輸送器較小，便于通過外周靜脈實施，創傷較小，也便于重復手術，但往往很難完全消除瓣膜反流，較難有效降低右心房壓力。根據以往臨床試驗結果分析，各類三尖瓣修復器械也存在一定的適應證和禁忌證。三尖瓣瓣葉對合間距，瓣葉質量，是否具有起搏導線，使得緣對緣修復技術則很難實施；而 TA 過大，或 TA 成型術后，則是 TA 修復器械的排除標準。因此，介入三尖瓣修復裝置對解剖和病理改變要求更高，在實際操作中，應作出更具有針對性的考量。
4.3 經導管人工瓣膜置換術
4.3.1 Navigate
Navigate是一種鎳鈦自擴張式錐形支架，帶有三葉馬心包瓣膜。它在心室側和心房側各有12個錨定點以抓住原生小葉。研究證明，該裝置的耐用性和安全性達4個月[35]。Navia等[36]首次報道了接受Navigate治療的2例重度TR患者；術后1例患者TR由重度降至輕度，另1例患者TR由重度轉為中度瓣周漏。在一項對5例患有多種嚴重合并癥患者的治療中，所有患者都成功植入瓣膜，1例住院死亡，所有患者術后TR嚴重程度下降至≤2級；在3～6個月隨訪中顯示，80%的患者發生了右心室重塑，心輸出量增加以及心功能顯著改善[37]。
4.3.2 Evoque
Evoque三尖瓣置換系統，由帶環內密封裙邊和錨定針的牛心包組成。該系統通過股動脈進入使用，并且可多平面轉向輸送系統以支持瓣膜的同軸展開。一項25例同情性救治數據顯示，手術成功率達到92%，88%的患者無反流或僅有少量反流，術中無死亡，但有8%的患者需安裝永久起搏器[38]。
4.3.3 LuX-Valve
LuX-Valve是我國自主研發的原位介入三尖瓣置換裝置，創新性地提出了“非徑向支撐力依賴”這一概念，通過前瓣夾持鍵和室間隔錨定針進行固定，避免了對瓣環周圍結構的損傷。前期臨床試驗納入了46例無法接受外科手術的TR患者，手術成功率為97.8%，植入瓣膜均在位，術后6個月隨訪時的死亡率為17.4%，其余38例存活患者的瓣膜全部在位，大多數患者癥狀顯著改善，外周水腫和腹水都有明顯減少[39-40]。
4.3.4 Cardiovalve
Cardiovalve是一種自膨式牛心包支架瓣，在心房側有較大的盤片，該裝置最早用于二尖瓣介入置換，可經血管入路植入瓣膜，近期在歐洲已開展了三尖瓣位的植入，其臨床效果還有待觀察。
4.3.5 CroíValve
CroíValve是一種新型的經導管置換裝置，將支架植入上腔靜脈內，連接和固定瓣膜，同時將瓣膜安置于原生瓣葉之間。首例患者術后TR降至輕度，近期已展開早期臨床試驗，治療效果有待進一步觀察。
現有的三尖瓣置換裝置較少，但各項臨床試驗結果表明，介入三尖瓣置換裝置能有效消除三尖瓣反流，降低右心房壓力。然而在臨床應用過程中，限于三尖瓣介入瓣膜尺寸規格大小，過于大的 TA ，置換產品很難獲得良好的植入效果，同時，生物瓣的長期耐久性仍需要觀察。
4.4 經皮異位三尖瓣置入術（heterotopic caval valve implantation，CAVI）
CAVI是將自膨脹式腔靜脈支架通過導管經頸靜脈或股靜脈入路把瓣膜置入到上腔靜脈和下腔靜脈中，以防止反流至心房的血液進一步反流入腔靜脈，造成體循環淤血，對全身臟器尤其是腹腔臟器造成損傷，加重右心衰竭的癥狀。目前用于異位三尖瓣置入術的裝置包括Edwards Sapien3、Tricvalve及Tricento。Lauten等[41]報道了首例接受TricValve治療的重度TR合并右心衰竭的患者，術后患者右心衰竭的癥狀明顯改善。一項對25例行CAVI患者的隨訪研究顯示，84.2%的患者癥狀得到改善[42]。TRICUS EURO是一項前瞻性的臨床研究，共納入了35例使用TricValve的重度TR患者，在上、下腔靜脈分別植入TricValve，手術成功率為94%，6個月隨訪顯示79.4%的患者心功能≤Ⅱ級，6個月全因死亡率和因右心衰竭導致的再入院率分別為8.5%和20%，大部分患者淤血征象（例如腹水和水腫）都有不同程度的緩解[43]。
然而CAVI的應用也存在諸多限制[41]。首先，TR患者腔靜脈的解剖直徑存在較大差異，需要評估不同患者的情況并以此進行設備的設計；其次，該應用需要獲得腔靜脈反流的血流動力學證據；最后，CAVI僅能解決血液回流至腔靜脈的問題而三尖瓣本身并無明顯獲益，右心室的容量過載持續存在。因此仍需要更多的證據來證明CAVI的可行性、安全性、有效性以及適用范圍來幫助未來治療的選擇。
5 TTVI臨床研究設計
5.1 患者的納入和排除標準
在進行TTVI臨床研究時，首先需要制定合適的納入和排除標準，目前大多數臨床試驗的納入標準包括：嚴重三尖瓣反流（TR≥3～4級）；接受藥物治療后癥狀不改善；左心室功能正常（左心室射血分數≥35%～40%）；心功能分級≥Ⅱ級；多學科專家認為受試者有外科手術的高風險等。排除標準主要包括：原發性TR；三尖瓣狹窄［三尖瓣孔面積≤1.0 cm2或三尖瓣跨瓣壓差≥5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］；肺動脈收縮壓≥55 mm Hg；既往三尖瓣修復、置換或經導管三尖瓣干預；合并需同時處理的其他瓣膜疾病，如中度及以上主動脈瓣、二尖瓣狹窄和/或反流；嚴重未控制的高血壓（收縮壓≥180 mm Hg和/或舒張壓≥110 mm Hg）；嚴重血流動力學不穩定；左心室射血分數≤20%；嚴重肝腎功能不全；凝血障礙，高凝狀態或貧血患（血紅蛋白<90g/L）；急性感染或其他嚴重感染等。修復裝置還強調 TA 直徑、瓣葉對合距離的要求，而置換裝置為了保證研究安全性，對右心功能及肺動脈壓力提出了較高要求。
5.2 研究終點評價指標
不同臨床研究所要求的研究終點也不盡相同。除全因死亡率外，在修復裝置中，由于難以完全消除反流，常常以TR下降1～2個等級作為觀察指標；而在置換裝置中，跨瓣壓差、瓣周漏等指標常常被納入觀察。此外，部分研究以TR分級、有效反流孔面積、N末端腦鈉肽前體及膽紅素等客觀指標來反映預后，另一部分研究則強調生活質量評分、心功能分級以及運動耐量評估，從而導致不同研究結果差異較大，橫向對比較為困難。隨著TR臨床研究的發展，將會獲得更多的臨床證據，為TR的治療提供更完善的指導。
鑒于目前臨床應用經驗不足，尚不能確定介入三尖瓣治療的預后評估指標，值得慶幸的是，歐美隨機對照研究已經證實[17]，與內科藥物治療相比，介入三尖瓣治療能有效降低 1 年死亡率，由此可推測隨著三尖瓣介入治療的蓬勃開展，新器械的研發也將得到發展，新的臨床經驗的積累和總結，在TR的介入治療方面，將會取得越來越多的成果。
綜上所述，TR在疾病的過程中不僅僅是一個旁觀者，而且在疾病演變過程中起到推動作用并對預后產生負面的影響，以往外科治療的風險較高，促使心血管領域把介入技術作為TR治療的重要工具，在新器械的研發、新的診斷指標和風險評估策略研究等方面，都應得到重視。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。