維立西呱作為一種新型可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑，通過干預細胞信號通路改善心肌和血管功能，降低心室重構、心肌肥厚、炎癥和纖維化，延緩心力衰竭的進展。維立西呱不僅可以顯著降低心力衰竭相關住院或心血管死亡等風險，而且患者對其耐受性和依從性良好，能夠增加射血分數降低心力衰竭患者的額外獲益并改善預后。該文將綜述維立西呱在射血分數降低心力衰竭中的作用機制及研究進展。
引用本文： 王華, 賈曉艷, 劉永銘. 維立西呱治療射血分數降低心力衰竭的研究進展. 華西醫學, 2022, 37(9): 1383-1387. doi: 10.7507/1002-0179.202204086 復制
心力衰竭（心衰）是各種心臟疾病的嚴重和終末階段，全球范圍內心衰發病率逐年升高，我國心衰患病率達 1.3%，其中射血分數降低心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）占 40%以上[1]。因 HFrEF 的高患病率、高病死率、高醫療負擔，其已成為我國的公共健康問題。即使在現有的心衰治療中增加了血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑等指南推薦的心衰治療新藥，HFrEF 患者經歷心衰惡化事件的風險仍然很高[2]。2022 年美國心臟病學會和美國心臟協會心衰指南將可溶性鳥苷酸環化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）刺激劑納入心衰治療，高風險 HFrEF 患者可考慮口服維立西呱以降低住院率和心血管病死率[3]。不同于目前治療心衰的常規藥物，維立西呱具有全新的作用機制，引領了心衰治療從血流動力學、神經內分泌到細胞信號途徑第 3 代治療機制的突破，實現了對心臟、血管等多個靶器官的保護，本文將綜述維立西呱在 HFrEF 中的作用機制及研究進展。
1 一氧化氮-sGC-環磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）通路
在完好無損的內皮中，一氧化氮通過內皮型一氧化氮合酶從 L-精氨酸中形成，由于其氣體性質，迅速擴散到平滑肌細胞，并與目標酶 sGC 結合，這種結合刺激 sGC 的激活，sGC 構象變化激活催化域，導致三磷酸鳥苷轉化為二級信使 cGMP[4]。cGMP 通過激活多種效應因子，如磷酸二酯酶、蛋白激酶 G 和環核苷酸門控離子通道調節一系列下游級聯反應[5]。cGMP 是心肌能量和內皮功能的關鍵調節劑，廣泛調節心肌特性，包括心肌收縮和舒張、心率、細胞生長和存活、間質纖維化、血管張力以及內皮通透性和增殖[6]。因此，恢復 cGMP 信號分子對治療心血管疾病至關重要。
在 HFrEF 中，左心室收縮功能障礙導致組織灌注不足，引發炎癥增加、氧化應激和血管功能障礙，使一氧化氮的生物利用度降低[7]。同時，隨著內皮型一氧化氮合酶的下調或解耦，一氧化氮被超氧化物陰離子滅活，內源性內皮型一氧化氮合酶抑制劑不對稱二甲基精氨酸的血漿濃度增加，或通過氧化應激改變 sGC 的氧化還原狀態，導致 sGC 對一氧化氮敏感形式的水平下降。這種氧化應激可以通過激活神經激素和釋放炎癥信使而惡化，進一步降低一氧化氮生物利用度，最終導致對一氧化氮受體 sGC 的刺激不足，并使隨后產生的第二信使 cGMP 減少。cGMP 缺乏會導致血管張力失調、血管和心臟硬化、纖維化以及肥大、冠狀動脈和腎微循環功能障礙，進一步導致心肌漸進性損傷和炎癥加劇，心臟和腎功能進一步衰退。研究顯示，cGMP 信號錯亂與 HFrEF 患者的臨床結果惡化有關，而恢復 cGMP 信號后會使患者的心肌功能得到明顯改善[8]。腦利尿鈉肽受體和 sGC 都可以刺激心血管系統中 cGMP 的產生，現有心衰治療藥物沙庫巴曲纈沙坦通過抑制細胞表面的腦利尿鈉肽降解[9]，從而增加 cGMP 在血液中的循環，并減少醛固酮的產生，改善收縮和舒張功能、纖維化、左心室病理基因表達以及左心室肥大，降低全身血管阻力，改善液體超負荷，發揮保護心血管系統的作用。另外，cGMP 受磷酸二酯酶超家族成員的嚴格控制，其中 5 型磷酸二酯酶和 9 型磷酸二酯酶對 cGMP 有選擇性，磷酸二酯酶抑制劑代表藥物如米力農，通過提高心肌細胞 cGMP 的濃度，從而升高細胞內鈣離子的濃度，增加心肌收縮力，降低肺動脈壓力，恢復心肺功能[10]。因此，cGMP 可能是治療 HFrEF 的靶點，如何改善心衰患者的 cGMP 水平值得深入研究。
2 藥理作用
一氧化氮-sGC-cGMP 通路作為心衰的潛在治療靶點，既往有相關臨床研究顯示，sGC 激活劑 cinaciguat 在氧化應激和內皮功能障礙的情況下，可以通過直接、不依賴一氧化氮的方式激活 sGC 來提高 cGMP 水平，但這會降低一氧化氮水平，可能造成低血壓風險，因此并不適合應用于 HFrEF 患者[11]。另外，sGC 刺激劑利奧西呱增加了心臟指數和卒中體積指數，減少了全身阻力和肺阻力，改善了患者的生活質量，但其半衰期短是一個致命缺點，會導致血藥濃度顯著波動，因此也被淘汰[12]。為避免以上問題，具有更有利藥物代謝動力學的 sGC 刺激劑維立西呱被成功研發，其不依賴內源性一氧化氮水平來刺激 sGC，同時可以增加 sGC 對一氧化氮的敏感性[13]，發揮更多的生理作用，這可能解釋了維立西呱對血壓的中性影響，同時維立西呱是一種只需要每天給藥 1 次的口服藥物，藥物相互作用的風險很小。維立西呱通過雙重機制來促進 cGMP 的產生，通過修復一氧化氮-sGC-cGMP 通路，改善心衰患者血管的內皮功能，抑制心臟和血管重構，進而改善心腎功能。也有觀點認為維立西呱的生存益處可能來自腦利尿鈉肽對腎臟作用的增強，通過誘導利尿和利鈉來發揮作用，而不是降低心臟后負荷[14]。
3 相關臨床研究
SOCRATES-REDUCED 研究納入了 456 例左心室射血分數<45%、近期心衰惡化、腦利尿鈉肽水平升高的患者，將其隨機分為安慰劑組（n=92）以及 4 個每日目標劑量組，即維立西呱 1.25 mg 組（n=91）、2.5 mg 組（n=91）、5 mg 組（n=91）、10 mg 組（n=91）[15]。結果表明與安慰劑相比，各組患者 12 周氨基末端腦利尿鈉肽前體（amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）降低幅度差異無統計學意義，但最高劑量維立西呱組患者的左心室射血分數有所增加。二次評估顯示，維立西呱劑量增加與 NT-proBNP 降低之間存在劑量-反應關系，即維立西呱高劑量與 NT-proBNP 水平的降低幅度相關（P<0.02）。然而，各組患者 12 周 NT-proBNP 降低幅度差異無統計學意義可能是由于周期過短、樣本量相對較小，故未來仍然需要大型臨床研究進一步探討。
VICTORIA 試驗是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照研究，納入 5050 例近期發生心衰惡化的癥狀性 HFrEF 患者，在標準治療的背景下，隨機給予維立西呱或安慰劑治療，中位隨訪 10.8 個月[16]。結果顯示，維立西呱使主要終點心血管死亡或首次心衰住院顯著減少，相對風險減少 10%，年絕對風險降低 4.2%，心衰住院風險顯著減少，年絕對風險降低 3.2%，復合終點全因死亡或心衰住院顯著減少，其結果證實維立西呱在目前標準治療基礎上能進一步減少心衰再住院或心血管死亡，改善臨床結局。該研究的陽性結果為維立西呱在 HFrEF 中的應用提供了支持。
還有研究者對 VICTORIA 試驗進行了回顧性分析，評估了患者 NT-proBNP 水平從基線至 16 周的變化與主要結局（首次因心衰住院或心血管死亡的時間）之間的相關性，該研究將患者隨機分為對照組和維立西呱組[17]。結果顯示，兩組患者的 NT-proBNP 水平在早期（第 4 周時）持續性明顯下降，但在隨機分組后的每個時間點，維立西呱組患者 NT-proBNP 的降幅均大于安慰劑組患者；96 周內標準治療+維立西呱使 NT-proBNP 總體相對降低 14%。同時 NT-proBNP 降幅越大，主要結局發生率越低。維立西呱的治療效果與 NT-proBNP 變化相關，隨著治療時間的延長，主要結局改善越明顯。綜上所述，維立西呱的長期治療獲益或許更明顯。正在進行的 VICTOR Ⅲ期臨床研究將評估維立西呱對近期未發生心衰事件的 HFrEF 患者的影響，其終點是首次發生心血管死亡或因心衰住院的時間，期待未來該試驗能進一步驗證維立西呱在臨床實踐中的療效。
4 耐受性與安全性
研究顯示，HFrEF 患者平均存在 4 種合并癥，平均每天服用 6 種藥物，隨著這些藥物成本的增加，患者可能面臨潛在的經濟毒性，即治療過程中的高昂費用給患者帶來巨大的經濟和社會負擔，影響生活質量、患者滿意度和醫療質量，并與早期病死率相關[18]。在近期公布的數據中，與單獨使用指南指導的藥物治療相比，在使用指南指導的藥物治療的基礎上聯合維立西呱治療 HFrEF 具有明顯的成本效益[6]。對于心衰患者而言，由于存在藥物副作用，堅持服藥往往具有挑戰性，出院后 2～4 個月內對指南建議療法的遵守率逐漸下降，但 SOCRATES 研究表明維立西呱有 89%的目標劑量達標率，表現出良好的耐受性[15]。在安全性方面，研究顯示安慰劑組和維立西呱組癥狀性低血壓、腎功能不全、暈厥、腎功能惡化及高鉀血癥不良事件的發生率相似[19]。貧血在維立西呱用藥者中很常見，較低的血紅蛋白與更高的臨床事件發生率有關，但這種貧血通常沒有進一步進展，也不影響維立西呱的治療益處[20]。此外，維立西呱具有可預測的藥物代謝動力學，對 HFrEF 患者的血壓或心率沒有長期影響[21]。研究顯示在各個基線健康狀態范圍內，維立西呱均可降低心血管死亡或因心衰住院復合結局的風險，無論患者基線健康狀況如何，均不影響維立西呱的療效[22]。
4.1 心衰合并心房顫動（房顫）
房顫是常見的心律失常，與 HFrEF 顯著相關，美國 Framingham 心臟研究報告顯示心衰患者房顫的年發生率為 54%，房顫患者心衰的年發生率為 33%，而且房顫的發生率隨著心功能分級的加重而顯著上升[23]。目前尚不清楚房顫本身是心衰的獨立預后，還是反映了潛在的心衰嚴重程度，但對于心衰合并房顫的患者應該積極防治房顫[24]。一項研究評估了維立西呱在這一人群中的治療效果，結果顯示既往有房顫病史或新發房顫不影響維立西呱的有益效果，且維利西呱與不同類型房顫的進展無關[25]，因此維立西呱有望成為心衰合并房顫患者的基礎治療藥物。
4.2 心衰合并腎功能損傷
腎功能障礙、腎功能惡化和高鉀血癥經常出現在 HFrEF 患者中，特別是那些嚴重心衰的患者。血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、鹽皮質激素受體拮抗劑和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑是治療 HFrEF 患者的基石，然而，使用這些藥物需要監測腎功能和電解質，并可能受到腎功能差和血清鉀濃度高的阻礙。Voors 等[26]發現維立西呱有改善內皮和心肌功能的潛力，同時可以改善腎灌注。無論患者基線腎功能如何，腎功能是否惡化，也無需降低或中斷維立西呱的治療。這項研究顯示，在嚴重心衰患者和最近發生心衰惡化事件的患者中，經過 48 周的治療后患者平均腎小球濾過率下降了約1 mL/ （min·1.73m2）。雖然前 16 周服用維立西呱患者的腎小球濾過率下降幅度略大，但這種微小的治療差異在 48 周后消失。維立西呱和安慰劑治療患者的腎功能軌跡相似，各組腎功能惡化的發展沒有區 別[26]。總之，維利西呱對于心衰的治療可能不受腎功能惡化及血鉀升高的限制，可應用于心衰合并腎功能損傷的患者。
4.3 心衰聯合其他藥物治療
HFrEF 患者通常會出現多種并發癥，而需要同時服用多種藥物。鑒于可能存在藥物相互作用，對維立西呱與 HFrEF 患者經常服用藥物的藥物代謝動力學和藥效動力學效果進行臨床評估將有助于為未來的臨床實踐提供信息。研究顯示，維立西呱單獨或與阿司匹林聯合使用對出血時間或血小板聚集沒有影響，維立西呱與華法林一起服用時，凝血抑制沒有變化；沙庫巴曲纈沙坦、阿司匹林或華法林對維立西呱的藥物代謝動力學和藥效動力學都沒有臨床相關影響；此外，維立西呱與奧美拉唑、氫氧化鎂/鋁、酮康唑、利福平、甲芬那酸、咪達唑侖、地高辛聯合口服時，相互作用小，其安全性良好[27]。因此，維立西呱適用于需要多藥物聯合治療的 HFrEF 患者群體。
5 小結
盡管心衰患者接受了現有的四聯治療，但許多患者仍反復出現病情惡化，導致因心衰反復住院和死亡的風險增加，維立西呱的作用通路獨特，已被證實對高危心衰患者具有顯著的臨床獲益及良好的安全性，可顯著降低心衰住院和心血管死亡風險，提供了一種管理失代償事件后 HFrEF 患者的有效方法，可作為一種新的治療選擇，滿足心衰患者人群急迫的醫療需求。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
心力衰竭（心衰）是各種心臟疾病的嚴重和終末階段，全球范圍內心衰發病率逐年升高，我國心衰患病率達 1.3%，其中射血分數降低心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）占 40%以上[1]。因 HFrEF 的高患病率、高病死率、高醫療負擔，其已成為我國的公共健康問題。即使在現有的心衰治療中增加了血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑等指南推薦的心衰治療新藥，HFrEF 患者經歷心衰惡化事件的風險仍然很高[2]。2022 年美國心臟病學會和美國心臟協會心衰指南將可溶性鳥苷酸環化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）刺激劑納入心衰治療，高風險 HFrEF 患者可考慮口服維立西呱以降低住院率和心血管病死率[3]。不同于目前治療心衰的常規藥物，維立西呱具有全新的作用機制，引領了心衰治療從血流動力學、神經內分泌到細胞信號途徑第 3 代治療機制的突破，實現了對心臟、血管等多個靶器官的保護，本文將綜述維立西呱在 HFrEF 中的作用機制及研究進展。
1 一氧化氮-sGC-環磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）通路
在完好無損的內皮中，一氧化氮通過內皮型一氧化氮合酶從 L-精氨酸中形成，由于其氣體性質，迅速擴散到平滑肌細胞，并與目標酶 sGC 結合，這種結合刺激 sGC 的激活，sGC 構象變化激活催化域，導致三磷酸鳥苷轉化為二級信使 cGMP[4]。cGMP 通過激活多種效應因子，如磷酸二酯酶、蛋白激酶 G 和環核苷酸門控離子通道調節一系列下游級聯反應[5]。cGMP 是心肌能量和內皮功能的關鍵調節劑，廣泛調節心肌特性，包括心肌收縮和舒張、心率、細胞生長和存活、間質纖維化、血管張力以及內皮通透性和增殖[6]。因此，恢復 cGMP 信號分子對治療心血管疾病至關重要。
在 HFrEF 中，左心室收縮功能障礙導致組織灌注不足，引發炎癥增加、氧化應激和血管功能障礙，使一氧化氮的生物利用度降低[7]。同時，隨著內皮型一氧化氮合酶的下調或解耦，一氧化氮被超氧化物陰離子滅活，內源性內皮型一氧化氮合酶抑制劑不對稱二甲基精氨酸的血漿濃度增加，或通過氧化應激改變 sGC 的氧化還原狀態，導致 sGC 對一氧化氮敏感形式的水平下降。這種氧化應激可以通過激活神經激素和釋放炎癥信使而惡化，進一步降低一氧化氮生物利用度，最終導致對一氧化氮受體 sGC 的刺激不足，并使隨后產生的第二信使 cGMP 減少。cGMP 缺乏會導致血管張力失調、血管和心臟硬化、纖維化以及肥大、冠狀動脈和腎微循環功能障礙，進一步導致心肌漸進性損傷和炎癥加劇，心臟和腎功能進一步衰退。研究顯示，cGMP 信號錯亂與 HFrEF 患者的臨床結果惡化有關，而恢復 cGMP 信號后會使患者的心肌功能得到明顯改善[8]。腦利尿鈉肽受體和 sGC 都可以刺激心血管系統中 cGMP 的產生，現有心衰治療藥物沙庫巴曲纈沙坦通過抑制細胞表面的腦利尿鈉肽降解[9]，從而增加 cGMP 在血液中的循環，并減少醛固酮的產生，改善收縮和舒張功能、纖維化、左心室病理基因表達以及左心室肥大，降低全身血管阻力，改善液體超負荷，發揮保護心血管系統的作用。另外，cGMP 受磷酸二酯酶超家族成員的嚴格控制，其中 5 型磷酸二酯酶和 9 型磷酸二酯酶對 cGMP 有選擇性，磷酸二酯酶抑制劑代表藥物如米力農，通過提高心肌細胞 cGMP 的濃度，從而升高細胞內鈣離子的濃度，增加心肌收縮力，降低肺動脈壓力，恢復心肺功能[10]。因此，cGMP 可能是治療 HFrEF 的靶點，如何改善心衰患者的 cGMP 水平值得深入研究。
2 藥理作用
一氧化氮-sGC-cGMP 通路作為心衰的潛在治療靶點，既往有相關臨床研究顯示，sGC 激活劑 cinaciguat 在氧化應激和內皮功能障礙的情況下，可以通過直接、不依賴一氧化氮的方式激活 sGC 來提高 cGMP 水平，但這會降低一氧化氮水平，可能造成低血壓風險，因此并不適合應用于 HFrEF 患者[11]。另外，sGC 刺激劑利奧西呱增加了心臟指數和卒中體積指數，減少了全身阻力和肺阻力，改善了患者的生活質量，但其半衰期短是一個致命缺點，會導致血藥濃度顯著波動，因此也被淘汰[12]。為避免以上問題，具有更有利藥物代謝動力學的 sGC 刺激劑維立西呱被成功研發，其不依賴內源性一氧化氮水平來刺激 sGC，同時可以增加 sGC 對一氧化氮的敏感性[13]，發揮更多的生理作用，這可能解釋了維立西呱對血壓的中性影響，同時維立西呱是一種只需要每天給藥 1 次的口服藥物，藥物相互作用的風險很小。維立西呱通過雙重機制來促進 cGMP 的產生，通過修復一氧化氮-sGC-cGMP 通路，改善心衰患者血管的內皮功能，抑制心臟和血管重構，進而改善心腎功能。也有觀點認為維立西呱的生存益處可能來自腦利尿鈉肽對腎臟作用的增強，通過誘導利尿和利鈉來發揮作用，而不是降低心臟后負荷[14]。
3 相關臨床研究
SOCRATES-REDUCED 研究納入了 456 例左心室射血分數<45%、近期心衰惡化、腦利尿鈉肽水平升高的患者，將其隨機分為安慰劑組（n=92）以及 4 個每日目標劑量組，即維立西呱 1.25 mg 組（n=91）、2.5 mg 組（n=91）、5 mg 組（n=91）、10 mg 組（n=91）[15]。結果表明與安慰劑相比，各組患者 12 周氨基末端腦利尿鈉肽前體（amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）降低幅度差異無統計學意義，但最高劑量維立西呱組患者的左心室射血分數有所增加。二次評估顯示，維立西呱劑量增加與 NT-proBNP 降低之間存在劑量-反應關系，即維立西呱高劑量與 NT-proBNP 水平的降低幅度相關（P<0.02）。然而，各組患者 12 周 NT-proBNP 降低幅度差異無統計學意義可能是由于周期過短、樣本量相對較小，故未來仍然需要大型臨床研究進一步探討。
VICTORIA 試驗是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照研究，納入 5050 例近期發生心衰惡化的癥狀性 HFrEF 患者，在標準治療的背景下，隨機給予維立西呱或安慰劑治療，中位隨訪 10.8 個月[16]。結果顯示，維立西呱使主要終點心血管死亡或首次心衰住院顯著減少，相對風險減少 10%，年絕對風險降低 4.2%，心衰住院風險顯著減少，年絕對風險降低 3.2%，復合終點全因死亡或心衰住院顯著減少，其結果證實維立西呱在目前標準治療基礎上能進一步減少心衰再住院或心血管死亡，改善臨床結局。該研究的陽性結果為維立西呱在 HFrEF 中的應用提供了支持。
還有研究者對 VICTORIA 試驗進行了回顧性分析，評估了患者 NT-proBNP 水平從基線至 16 周的變化與主要結局（首次因心衰住院或心血管死亡的時間）之間的相關性，該研究將患者隨機分為對照組和維立西呱組[17]。結果顯示，兩組患者的 NT-proBNP 水平在早期（第 4 周時）持續性明顯下降，但在隨機分組后的每個時間點，維立西呱組患者 NT-proBNP 的降幅均大于安慰劑組患者；96 周內標準治療+維立西呱使 NT-proBNP 總體相對降低 14%。同時 NT-proBNP 降幅越大，主要結局發生率越低。維立西呱的治療效果與 NT-proBNP 變化相關，隨著治療時間的延長，主要結局改善越明顯。綜上所述，維立西呱的長期治療獲益或許更明顯。正在進行的 VICTOR Ⅲ期臨床研究將評估維立西呱對近期未發生心衰事件的 HFrEF 患者的影響，其終點是首次發生心血管死亡或因心衰住院的時間，期待未來該試驗能進一步驗證維立西呱在臨床實踐中的療效。
4 耐受性與安全性
研究顯示，HFrEF 患者平均存在 4 種合并癥，平均每天服用 6 種藥物，隨著這些藥物成本的增加，患者可能面臨潛在的經濟毒性，即治療過程中的高昂費用給患者帶來巨大的經濟和社會負擔，影響生活質量、患者滿意度和醫療質量，并與早期病死率相關[18]。在近期公布的數據中，與單獨使用指南指導的藥物治療相比，在使用指南指導的藥物治療的基礎上聯合維立西呱治療 HFrEF 具有明顯的成本效益[6]。對于心衰患者而言，由于存在藥物副作用，堅持服藥往往具有挑戰性，出院后 2～4 個月內對指南建議療法的遵守率逐漸下降，但 SOCRATES 研究表明維立西呱有 89%的目標劑量達標率，表現出良好的耐受性[15]。在安全性方面，研究顯示安慰劑組和維立西呱組癥狀性低血壓、腎功能不全、暈厥、腎功能惡化及高鉀血癥不良事件的發生率相似[19]。貧血在維立西呱用藥者中很常見，較低的血紅蛋白與更高的臨床事件發生率有關，但這種貧血通常沒有進一步進展，也不影響維立西呱的治療益處[20]。此外，維立西呱具有可預測的藥物代謝動力學，對 HFrEF 患者的血壓或心率沒有長期影響[21]。研究顯示在各個基線健康狀態范圍內，維立西呱均可降低心血管死亡或因心衰住院復合結局的風險，無論患者基線健康狀況如何，均不影響維立西呱的療效[22]。
4.1 心衰合并心房顫動（房顫）
房顫是常見的心律失常，與 HFrEF 顯著相關，美國 Framingham 心臟研究報告顯示心衰患者房顫的年發生率為 54%，房顫患者心衰的年發生率為 33%，而且房顫的發生率隨著心功能分級的加重而顯著上升[23]。目前尚不清楚房顫本身是心衰的獨立預后，還是反映了潛在的心衰嚴重程度，但對于心衰合并房顫的患者應該積極防治房顫[24]。一項研究評估了維立西呱在這一人群中的治療效果，結果顯示既往有房顫病史或新發房顫不影響維立西呱的有益效果，且維利西呱與不同類型房顫的進展無關[25]，因此維立西呱有望成為心衰合并房顫患者的基礎治療藥物。
4.2 心衰合并腎功能損傷
腎功能障礙、腎功能惡化和高鉀血癥經常出現在 HFrEF 患者中，特別是那些嚴重心衰的患者。血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、鹽皮質激素受體拮抗劑和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑是治療 HFrEF 患者的基石，然而，使用這些藥物需要監測腎功能和電解質，并可能受到腎功能差和血清鉀濃度高的阻礙。Voors 等[26]發現維立西呱有改善內皮和心肌功能的潛力，同時可以改善腎灌注。無論患者基線腎功能如何，腎功能是否惡化，也無需降低或中斷維立西呱的治療。這項研究顯示，在嚴重心衰患者和最近發生心衰惡化事件的患者中，經過 48 周的治療后患者平均腎小球濾過率下降了約1 mL/ （min·1.73m2）。雖然前 16 周服用維立西呱患者的腎小球濾過率下降幅度略大，但這種微小的治療差異在 48 周后消失。維立西呱和安慰劑治療患者的腎功能軌跡相似，各組腎功能惡化的發展沒有區 別[26]。總之，維利西呱對于心衰的治療可能不受腎功能惡化及血鉀升高的限制，可應用于心衰合并腎功能損傷的患者。
4.3 心衰聯合其他藥物治療
HFrEF 患者通常會出現多種并發癥，而需要同時服用多種藥物。鑒于可能存在藥物相互作用，對維立西呱與 HFrEF 患者經常服用藥物的藥物代謝動力學和藥效動力學效果進行臨床評估將有助于為未來的臨床實踐提供信息。研究顯示，維立西呱單獨或與阿司匹林聯合使用對出血時間或血小板聚集沒有影響，維立西呱與華法林一起服用時，凝血抑制沒有變化；沙庫巴曲纈沙坦、阿司匹林或華法林對維立西呱的藥物代謝動力學和藥效動力學都沒有臨床相關影響；此外，維立西呱與奧美拉唑、氫氧化鎂/鋁、酮康唑、利福平、甲芬那酸、咪達唑侖、地高辛聯合口服時，相互作用小，其安全性良好[27]。因此，維立西呱適用于需要多藥物聯合治療的 HFrEF 患者群體。
5 小結
盡管心衰患者接受了現有的四聯治療，但許多患者仍反復出現病情惡化，導致因心衰反復住院和死亡的風險增加，維立西呱的作用通路獨特，已被證實對高危心衰患者具有顯著的臨床獲益及良好的安全性，可顯著降低心衰住院和心血管死亡風險，提供了一種管理失代償事件后 HFrEF 患者的有效方法，可作為一種新的治療選擇，滿足心衰患者人群急迫的醫療需求。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。