胃輕癱是一種胃腸動力障礙性疾病，指在沒有機械性梗阻的情況下存在的胃排空延遲。臨床表現包括餐后飽脹和上腹部不適、腹脹、惡心、嘔吐等。根據其發病原因，可分為 3 類：手術相關性胃輕癱、非手術相關性胃輕癱及特發性胃輕癱。臨床上多以非手術相關性胃輕癱常見。目前，胃輕癱確切發病機制仍不清楚。腸道菌群數量龐大且種群豐富，參與了宿主多種生理功能。研究證實，腸道菌群與圍手術期處理措施、手術應激及各個系統疾病（內分泌代謝系統疾病、神經系統疾病、免疫系統疾病）相關，尤其與胃腸動力減弱密切相關，而胃腸動力減弱可進一步促進胃輕癱的發生發展。基于目前的研究，該文就胃輕癱與腸道菌群相關性研究作一綜述。
引用本文： 張秀梅, 徐志洪, 熊鑫, 馮才舉, 湯世琳, 何素玉. 胃輕癱與腸道菌群相關性研究進展. 華西醫學, 2022, 37(11): 1726-1734. doi: 10.7507/1002-0179.202207018 復制
胃輕癱是以胃動力下降、胃排空延遲、胃節律紊亂等為主要特點，但不伴有機械性梗阻的一組綜合征。胃輕癱的確切流行病學尚不明確，有研究估計人群總體胃輕癱的發病率為 1.8%，且隨年齡增加而升高[1]。據統計，胃輕癱發病率男性為 2.4/10 萬人，女性為 9.8/10 萬人；胃輕癱男性患病率為 9.6/10 萬，女性為 37.8/10 萬，女性多于男性[2]。Kichloo 等[3]發現胃輕癱的住院死亡率為 0.25%。胃輕癱的病因較復雜，可分為三大類：手術相關性胃輕癱、非手術相關性胃輕癱及特發性胃輕癱（idiopathic gastroparesis，IG）。腸道菌群和人體免疫及消化系統疾病的相關性是目前的研究熱點，多種疾病與腸道菌群紊亂可能相關[4]。與正常人群相比，胃輕癱患者的腸道菌群發生了不同程度的改變[5]，腸道菌群紊亂可能直接或間接參與了胃輕癱的發生和發展。本文對手術相關性胃輕癱、非手術相關性胃輕癱及 IG 患者的腸道菌群變化及其在胃腸動力障礙中的作用進行綜述，以期明確胃輕癱與腸道菌群的相關性，為進一步明確其發病機制，尋求基于腸道菌群靶向治療胃輕癱提供新思路。
1 胃輕癱、腸道菌群概述
首先，手術相關性胃輕癱。一項基于美國人群的胃輕癱流行病學研究發現，手術相關性胃輕癱在所有胃輕癱患者中占比約 15%，其中手術相關性胃輕癱又以胃部手術為主[6-7]。目前，除迷走神經切斷術導致的器質性胃輕癱外，胃輕癱發病機制尚未完全明確，手術相關性胃輕癱與圍手術期各種處理措施（如焦慮和/或抑郁、飲食改變、麻醉鎮靜劑、質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）、抗菌藥物、手術應激）及腸道菌群失調等諸多因素密切相關，但其確切機制不清[8]。其次，非手術性胃輕癱。非手術性胃輕癱較手術性胃輕癱更為常見，在所有胃輕癱患者中占比為 85%[6]。其中，糖尿病胃輕癱（diabetic gastroparesis，DGP）是非手術性胃輕癱中最常見的類型，占比為 57.4%；其次為藥物性及其他已知病因，特別是帕金森病（Parkinson disease，PD）、系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、甲狀腺功能減退、硬皮病、腦性癱瘓和多發性硬化，占比為 16.3%[6]。最后，是 IG，IG 是指沒有可識別的潛在疾病相關的胃輕癱，病因尚不明確，約占所有胃輕癱患者的 11.3%[6]。目前認為先天免疫失調和通過旁分泌及氧化應激介質對 Cajal 間質細胞（interstitial cells of Cajal，ICC）及其他腸神經系統成分的損傷可能是非手術性胃輕癱發病機制的核心[9]。但其確切發病機制仍不明確。
人類腸道細菌是一個生物反應器，據統計人類腸道菌群由 5 000 余種、數以萬億計的細菌組成，其中厚壁菌門、變形菌門、擬桿菌門及放線菌門是胃腸道內最常見的菌群[10]。哺乳動物的腸道菌群多屬于 2 個門類：擬桿菌門和厚壁菌門[10]。擬桿菌門主要包括擬桿菌屬、普氏菌屬，厚壁菌門主要包括梭狀芽孢桿菌屬、乳酸桿菌屬和瘤胃球菌屬；這些細菌具有特定的定位、定量以及特定的代謝產物及功能，不僅可以幫助機體合成多種必需的維生素和氨基酸，分解毒素，消化食物，還能調節機體的免疫炎癥反應，參與蛋白質和糖類代謝，并與大腦之間相互交流，包括迷走神經、腸道激素信號傳導、免疫系統、色氨酸代謝或通過微生物代謝物［如丁酸鹽、短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）］等多種途徑，以此維護腸道穩態，維持機體健康[4，11]。
2001 年，Husebye 等[12]的經典無菌大鼠實驗讓人們認識到腸道菌群平衡與胃腸動力之間的密切關系。無菌大鼠腸道在沒有菌群定植時，腸道動力明顯紊亂。厚壁菌門數量與胃腸道蠕動密切相關，尤其厚壁菌門中的乳酸桿菌屬、瘤胃球菌屬、糞球菌屬對便秘、腹瀉感染、手術等出現的胃腸動力不足改善作用顯著，但其確切機制仍不明確[6，13]。微生物細胞壁成分和代謝產物，包括脂肽、肽聚糖、脂多糖、膽汁酸、SCFA、色氨酸代謝物、丁酸鹽與腸內分泌系統、腸神經系統、腸道平滑肌、免疫系統和胃腸激素相互作用以此調節胃腸道運動。同時，胃腸道動力也會影響腸道內微生物群的定植[13-14]。當然，在胃腸道系統，微生物的一些代謝產物如丁酸鹽、SCFA 等可以通過刺激腸嗜鉻細胞上調色氨酸羥化酶 1 的表達進而增加 5-羥色胺的產生，從而參與調節腸道動力以及內臟高敏感，也可以特異性地作用于 GPR43 受體，促進胃腸道中產胃饑餓素（ghrelin）內分泌細胞的分化，從而加速胃排空[14-15]。既往研究也顯示腸道微生物與腸道動力具有顯著聯系，通過給頑固性便秘患者行糞菌移植治療后，其菌群豐富度、雙歧桿菌屬（放線菌門）、普氏菌屬（厚壁菌門）相對豐度與結腸傳輸時間呈負相關，表明菌群移植可通過改變腸道菌群進而改善便秘患者腸道動力，其作用機制與改變腸神經中的神經調節劑，包括谷氨酸轉運體、谷氨酸脫羧酶、氨基丁酸的信使 RNA 編碼水平有關，進而通過改變腸神經系統對腸道運動產生影響[13，16]。因此，腸道菌群或可影響上述機制，參與胃輕癱的發生發展。
2 手術相關性胃輕癱與腸道菌群
手術后胃輕癱（postoperative gastroparesis，PSG）是指食管、胃或十二指腸等手術后繼發的胃排空障礙，主要特征是胃排空速度延遲，表現為惡心、嘔吐、進食后飽脹、腹脹等癥狀，多發生于各種術式的上腹部或胸部手術術后。 2%～3%的腹部手術患者出現 PSG，占整個 PSG 發病率的 19%[17]。近年來，Nissen 胃底折疊術（laparoscopic Nissen fundoplication，LNF）逐漸成為常見的 PSG 病因。研究報道，PSG 在所有胃輕癱中占比為 15%[6]。PSG 嚴重影響患者術后康復，是患者術后住院時間延長的主要原因之一[8]。目前，除迷走神經切斷術的器質性 PSG 外，其他 PSG 的發病機制尚不明確[18]。眾多因素包括圍手術期心理狀態、圍手術期飲食改變、圍手術期各類藥物使用、手術應激、術后解剖結構改變及腸道菌群紊亂均可能參與 PSG 的發生發展[7-8，14，18]，但其確切機制尚不明確。而手術及圍手術期各種處理措施均可能對與腸道動力密切相關的腸道菌群帶來較大影響，從而參與 PSG 的發生發展。
2.1 圍手術期焦慮和/或抑郁狀態
焦慮和/或抑郁狀態在圍手術期患者中普遍存在。據統計，80%擬行外科手術的患者在圍手術期存在焦慮和/或抑郁，術前焦慮的患病率波動在 17%～89%，在女性患者中尤為顯著[19]。研究發現，應激源（如焦慮、恐嚇、壓力）會對與胃腸道動力密切相關的腸道菌群及其代謝產物 SCFA 產生負面影響，從而導致胃腸動力障礙[20]。
動物研究發現，應激刺激可降低小鼠腸道菌群中與胃腸動力呈正相關的乳酸桿菌的豐度[21]，即使是小于 3 h 的應激暴露也能誘導這些變化[22]。Bailey 等[21]發現恒河猴母子分離 3 d 后，其糞便中的乳酸桿菌下降，7 d 后才恢復至最初水平。一項嚙齒動物模型研究對酒精戒斷的小鼠進行分析，發現酒精戒斷組小鼠乳酸桿菌（或孢子乳桿菌）的相對豐度較對照組降低，腸道微生物群與酒精戒斷引起的焦慮和行為改變密切相關[23]。
臨床研究亦發現，應激源（如焦慮、恐嚇、壓力）會對與胃腸道動力密切相關的腸道菌群及其代謝產物產生負面影響，導致胃腸動力障礙，從而促進 PSG 的發生發展。李松澤等[24]報道，乳腺癌焦慮和/或抑郁患者擬桿菌屬、克雷伯菌屬等與胃腸動力呈負相關的菌屬增高。一項 meta 分析證實，焦慮抑郁患者與腸道動力呈正相關的抗炎菌屬及其代謝產物抗炎丁酸鹽減少[25]。
綜上，動物及人體相關研究均證實，焦慮、緊張情緒會對與胃腸動力密切相關的腸道菌群及其代謝產物的平衡產生負面效應，促進 PSG 的發生發展。而 PSG 又會誘發焦慮、抑郁等精神心理障礙，從而形成惡性循環。但除圍手術期焦慮和/或抑郁會對腸道菌群產生可能的影響，圍手術期飲食等改變也會對腸道菌群帶來影響。
2.2 圍手術期飲食改變
腸道微生物群的平衡易受飲食等外部因素的影響。而圍手術期，患者飲食將發生顯著改變。圍手術期飲食改變主要包括兩方面：流質飲食及禁食，禁食狀態下多以腸外營養（parenteral nutrition，PN）代替正常飲食。
第一方面，流質飲食主要以素食或純素食為主，如清米湯、蔬菜汁、過濾的果汁、肉湯等，易消化吸收。飲食在腸道微生物群的組成和功能中起著關鍵作用。研究報道，與雜食動物相比，純素食者中的擬桿菌屬，尤其是普氏菌屬增多[26]。另有研究發現，高糖、高脂飲食可增加厚壁菌門和放線菌門數量，減少擬桿菌門數量[27]。也有研究發現，胃輕癱患者厚壁菌門與擬桿菌門比值及腸道菌群多樣性均較健康人群下降[5]。
第二方面，禁食主要以 PN 代替。盡管目前禁食對人體腸道菌群的影響報道不多，但在不同動物模型中已有研究。禁食可以迅速改變腸道菌群的組成。其中，與胃動力呈正相關的菌群，如厚壁菌門可顯著減少，而與胃動力呈負相關的菌群，如擬桿菌門則升高[28]。Deng 等[29]學者研究發現，間歇性禁食顯著降低了小鼠厚壁菌門與擬桿菌門的比值，并增加了腸道菌群中異桿菌屬的相對豐度。另有研究發現，圍手術期禁食可快速改變腸道菌群。將臨床圍手術期處理的早期進食組與術后禁飲食組比較，早期進食組厚壁菌門中的乳酸桿菌豐度升高，而變形菌門中的大腸桿菌屬豐度下降，放線菌門中的雙歧桿菌屬豐度增加[28，30]。這表明術后早期進食在一定程度上能減輕菌群失調，有助于腸道菌群恢復正常。這與目前的加速外科康復理念所提倡的鼓勵患者術后早期進食這一觀點相符。
此外，已有研究證實，接受 PN 的患者腸道菌群較接受腸內營養的人群發生改變，主要包括腸道免疫屏障降低和腸道菌群結構及比值的改變，而腸道免疫屏障降低和腸道菌群結構改變可促使 PSG 的發生發展。首先，PN 會損害腸道免疫，包括降低溶菌酶和黏蛋白 2 水平[31]。其次，PN 可改變腸道菌群構成。Heneghan 等[32]報道，在門水平上，PN 減少了厚壁菌門的占比，但增加了擬桿菌門和變形菌門的占比；在功能上，來自接受 PN 的患者的組織分泌物的殺菌性較低（P<0.03），并且表現出對大腸桿菌腸道侵襲的敏感性增加（P<0.02）。Wan 等[31]發現，與在食物喂養的小鼠中觀察到的水平相比，PN 的使用增加了擬桿菌門和軟壁菌門的占比。再次，PN 可減少腸道菌群的多樣性。PN 誘導回腸堿性凝酸酶水平降低，改變回腸微生物群的組成并減少菌群多樣性[31]。而值得注意的是，老年人上腹部 PSG 經早期腸內外聯合營養支持治療能促進胃腸功能恢復，改善患者營養狀況[33]。
綜上，不難發現，素食及禁食或接受 PN 的患者與胃腸動力密切相關的厚壁菌門與擬桿菌門比值降低，圍手術期飲食改變或可能通過對菌群的影響進而參與 PSG 的發生發展。
2.3 圍手術期藥物使用
圍手術期藥物使用主要包含 3 個方面：① 圍手術期鎮痛類藥物，主要以阿片類藥物使用為主；② 圍手術期抑制胃酸、防止應激性潰瘍類藥物，以 PPI 為代表；③ 圍手術期抗感染類藥物，以各類抗菌藥物為代表。相關研究已證實，以上 3 類藥物對消化道菌群均有不同程度的影響[34-35]。
① 圍手術期鎮痛類藥物。研究已證實，阿片類藥物的使用可能對與胃腸道動力密切相關的菌群產生一定的影響。動物實驗證實，短期及長期阿片類藥物使用均可導致腸道菌群及其代謝產物改變。Wang 等[36]研究者發現，嗎啡治療后 1 d，大鼠腸道微生物組和代謝組即發生了變化。與胃腸道動力呈正相關的菌群減少，與胃腸道動力呈負相關的菌群增加。主要表現為葡萄球菌、腸球菌和變形桿菌等致病性菌群的豐度增加，乳酸桿菌等益生菌的豐度減少。此外，有研究表示，長期使用阿片類藥物可激活胃腸系統內阿片受體從而引起的腸道微生物失衡。盡管阿片類藥物破壞微生物群的機制尚不清楚，但胃腸系統內阿片受體的激活可能會引起腸道菌群失調，從而導致胃腸道傳輸減慢[37]。
② 圍手術期抑制胃酸類藥物的使用，以 PPI 為代表。術后應用 PPI 主要目的在于預防應激性潰瘍。臨床實踐中，常規劑量 PPI 的應用對腸道菌群的影響與抗菌藥物對腸道菌群的影響旗鼓相當，已受到越來越多醫生的重視。一項前瞻性隨機、雙盲、安慰劑對照試驗證實，PPI 可延緩胃排空[38]。盡管 PPI 影響胃排空的可能潛在機制尚不明確，但 PPI 可改變口腔、腸道的微生物組[39]，導致與胃腸道動力密切相關的腸道菌群發生改變。主要表現為與胃腸道動力呈負相關的致病菌增加，與胃腸道動力呈正相關的有益菌減少 2 個方面。一方面，相關研究報道，長期、大量的應用 PPI 會引起胃液 pH 值升高從而使梭狀芽胞桿菌感染風險增加[35，40]。一項病例報道發現，胃動力障礙患者致病菌梭狀芽孢桿菌豐度增加，這可能與其引發相關炎癥應激反應進而延緩胃腸蠕動有關[41]。另一方面，PPI 使用會導致腸道有益菌群減少，如雙歧桿菌屬、乳桿菌屬數量降低[40]。所以，PPI 的使用或可通過導致腸道致病菌增加，有益菌減少延緩胃排空進而參與 PSG 的發生發展。
③ 圍手術期抗感染類藥物使用，以各類抗菌藥物為代表，其主要作用是殺菌和/或抑制細菌生長。抗菌藥物在控制細菌感染和防止其傳播中起著關鍵作用。但抗菌藥物并不具備完全特異性，其在清除病原菌的同時，也會消除一部分腸道內正常定植的菌群從而導致腸道菌群失調，可表現為 2 個方面：一方面表現為腸道菌群多樣性降低、有益菌減少，導致胃腸動力減弱[42]；另一方面，繼發與胃腸道動力障礙相關的特定病原菌感染。首先，研究發現，抗菌藥物的使用可使得腸道微生物多樣性降低，當腸道菌群多樣性較低時，正常的微生物動態平衡被破壞，其更容易受到病原體的入侵及定植引發相關炎癥應激反應進而延緩胃腸蠕動[43]。眾多抗菌藥物的使用可導致雙岐桿菌屬（放線菌門）和乳桿菌屬（厚壁菌門）減少，脆弱擬桿菌（擬桿菌門）和大腸桿菌（變形菌門）增加[43]。同樣，用抗菌藥物治療的小鼠排便頻率顯著降低，胃腸道和結腸運動延遲（P<0.05）[44]。其次，抗菌藥物誘導的腸道菌群變化可能導致特定病原菌感染，如艱難梭菌感染等[45]。抗菌藥物以及人體內細菌的種類眾多，具體哪些抗菌藥物可以對細菌產生影響、影響程度如何以及某一具體抗菌藥物可對哪些細菌產生影響有待進一步研究。
綜上，圍手術期阿片類鎮痛藥物、PPI、抗菌藥物的使用會引起腸道菌群發生變化，導致與腸道動力密切相關的腸道菌群失調從而增加 PSG 的發生率。合理使用以上藥物，同時有針對性的加用相關益生菌或可減少圍手術期的腸道菌群失調，從而防止 PSG 發生。
2.4 手術應激
手術應激是指手術過程中對機體造成的直接和間接性損傷。直接損傷主要包括組織解剖、牽拉、切除和/或操作引起，而間接損傷則繼發于包括低血壓、失血和微血管變化在內的事件。更大程度的組織損傷將導致更高水平的炎癥介質和細胞因子釋放，最終驅動體內的免疫、代謝和激素水平，從而導致應激反應[46]。手術本身對人體即是一種打擊，上消化道手術常涉及胃部分切除和/或消化道重建，手術應激對腸道菌群的影響較術前應激顯得更為顯著，可使與胃腸道動力密切相關的腸道微生態發生變化。其影響主要包括 2 個方面。一方面，手術的直接損傷對腸道菌群的影響；另一方面，手術相關的間接損傷對腸道菌群的影響。
首先，手術相關的直接損傷對腸道菌群的影響。研究發現，消化道菌群α多樣性降低將會使得胃腸蠕動功能減慢，與未接受肺移植的患者相比，接受肺移植的患者胃和口咽部位的菌群α多樣性降低；而這種α多樣性的降低在胃排空延遲患者的胃液樣本中尤為明顯，這表明胃液α多樣性降低可能與 PSG 發生有關[42]。經腹腔鏡 LNF 是目前經腹腔鏡的最經典的抗反流術式，該手術改變了胃底的解剖位置。研究發現，胃輕癱在 LNF 術后 1 個月極其常見，92.2%的 GERD 患者可在 LNF 術后 1 個月出現 PSG，但其可在 LNF 術后的第 2 個月快速恢復[7]。其可能與 LNF 對上消化道的刺激及胃底解剖位置的改變和術后予以補充益生菌相關，但具體機制尚需進一步研究證實[7，47]。目前減肥手術是對病態肥胖患者的有效治療方法，該手術通常也涉及到消化道解剖結構的改變。如 Roux-en-Y 胃旁路（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）和袖式胃切除術（sleeve gastrectomy，SG）等是減肥縮容術的最常見的手術方式。研究顯示，減肥手術可改變腸道菌群的組成和功能，主要改變表現為與腸道動力密切相關的菌群比值的變化；如術后擬桿菌門和變形桿菌門相對增加，厚壁菌門減少，且益生菌的使用似乎可以減輕手術后的胃腸道癥狀，這或可解釋減肥術后患者胃排空減慢[48-49]。George 等[50]對胃輕癱患者進行乳果糖氫呼氣試驗，結果發現 39%的胃輕癱患者存在小腸細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）。而有研究發現，SIBO 在 RYGB 患者中很常見，而小腸動力障礙也可導致胃排空障礙和胃輕癱癥狀[51]。因此，不難發現 RYGB 術、SG 術可通過改變腸道菌群，影響胃腸道動力，減少胃蠕動速度，從而參與 PSG 的發生發展。但 RYGB 術、SG 術與腸道菌群及 PSG 的相關性仍需進一步研究證實。
其次，間接性損傷。包括低血壓、失血和微血管變化在內的事件。手術本身對人體即是一種打擊。手術可引發以上刺激間接改變患者腸道菌群，導致腸道屏障破壞，從而參與 PSG 的發生及發展。眾所周知，短暫的腸系膜缺血缺氧，即可導致腸道黏膜屏障完整性喪失以及腔內細菌和毒素大量涌入體循環，而腸道是嚴重感染、組織缺氧缺血時受影響最早和最嚴重的器官之一，腸道損傷后導致大量菌群易位，從而引起腸源性感染、腸源性內毒素血癥及腸源性膿毒癥[52]。而有針對性的補充乳酸桿菌等益生菌可有效輔助腸道感染的控制并促胃腸動力的恢復，Thorlacius 等[53]對腸內感染大鼠研究發現，乳酸桿菌組腸道動力明顯增加，預防性地減輕了腸道菌血癥和內毒素血癥水平。也有研究顯示，與假手術組相比，腸道腸系膜缺血/再灌注損傷后腸道動力和腸黏膜屏障均受到損傷[54]。可見，外科手術往往會導致潛在致病菌的增加以及有益菌乳桿菌和雙歧桿菌的減少。接受益生菌/共生菌治療的患者感染并發癥的發生率較低。
總之，PSG 發生機制復雜，主要包括術后神經病變、平滑肌受損，免疫炎癥反應、胃腸激素水平、解剖結構改變、腸道菌群紊亂等。手術及圍手術期各種處理措施對腸道菌群，尤其是與胃腸道動力密切相關的腸道菌群帶來較大影響，從而促進了 PSG 的發生及發展。
3 非手術性胃輕癱與腸道菌群
研究證實，人類腸道微生物群與大腦生理學（通過免疫、神經、內分泌和代謝途徑）相互調控從而維持人體健康。這種調控被稱為微生物-腸-腦軸，其失調與許多慢性疾病有關[4，11]。非手術性胃輕癱較手術性胃輕癱更為常見。在所有胃輕癱患者中，非手術性胃輕癱占比為 85%[6]。非手術性胃輕癱主要包括 3 類：① 代謝性疾病相關性胃輕癱，以 DGP 為代表；② 神經系統疾病相關性胃輕癱，以帕金森性胃輕癱為代表；③ 免疫系統相關性胃輕癱，以 SLE 性胃輕癱為代表。研究報道，DGP 可占非手術性胃輕癱中的 35%～78.1%[3，55]。因在非手術性胃輕癱中，以 DGP 為主，而其他疾病相關性胃輕癱相對較少見，因此，本節著重闡述 DGP 與腸道菌群的相關性。
3.1 DGP 與腸道菌群
DGP 是糖尿病患者的一種常見并發癥，最常見表現為上腹飽脹感和胃部不適，常伴發便秘和/或腹瀉等，主要病理生理是胃排空延緩。有資料顯示中國糖尿病患病率的趨勢與世界范圍相同，2015 年—2017 年中國成年人中，按照美國糖尿病協會標準診斷的糖尿病總患病率和糖尿病前期患病率分別高達 12.8%和 35.2%；中國大陸的糖尿病患者估計為 1.298 億（男 7 040 萬、女 5 940 萬）[56]。隨著糖尿病患者逐漸增多，DGP 患者也逐年增多，糖尿病患者中胃輕癱的發生率為 50%～76%[57]。一項對住院胃輕癱患者的回顧性研究表明，78.1%的患者被歸類為 DGP，21.9%的患者被歸為非 DGP[3]。可見，糖尿病是胃輕癱最重要的原因之一。
目前，DGP 被認為與糖尿病微血管病變、胃腸自主神經病變、胃腸激素改變、免疫介導 ICC 損傷、胃竇-幽門十二指腸運動失協調及血糖急劇波動等因素相關，其中自主神經病變被認為是 DGP 最主要的發生機制[58]。但隨著研究深入，越來越多的學者發現，DGP 患者中普遍存在腸道菌群紊亂，而這些異常、紊亂的腸道菌群與胃腸動力密切相關，腸道菌群紊亂或可參與了 DGP 的發生及發展[59]。有研究發現，老年 2 型糖尿病合并胃輕癱患者與健康老年人及老年單純 2 型糖尿病患者相比，DGP 患者的腸道菌群發生了顯著改變，尤其與胃腸動力相關性的菌群，主要表現為與胃腸道動力呈負相關的機會性致病菌，如擬桿菌和有害菌伯克菌顯著富集，表明 DGP 患者存在嚴重的腸道菌群失調[59-60]。在其他調查研究中發現，與胃腸動力呈正相關的益生菌數量（乳酸桿菌屬雙歧桿菌屬）降低[61]。同時，隨著腸道益生菌減少，抗炎因子水平降低，炎癥因子水平升高，致病菌相對較多，這對于 DGP 的發生發展起著進一步的促進作用[59]。
綜上，糖尿病、腸道菌群紊亂及 DGP，三者可相互作用，相互影響，形成惡性循環。糖尿病患者常存在胰島素抵抗，當血糖水平升高，可以通過松弛胃近端，損傷迷走神經及交感神經，降低患者胃竇動力，增加其獨立的幽門活動，導致胃腸功能紊亂，延遲胃排空時間，進而加大 DGP 發生風險。糖尿病常伴隨著顯著的腸道菌群失調，腸道菌群又與胃腸的消化、吸收、分泌、運動、反射等功能密切相關，一旦腸道微生態紊亂，通過增加黏膜免疫反應和腸道的通透性，從而導致胰島素抵抗和糖尿病及其并發癥的發生，引起胃腸道胃排空能力下降[59]。 DGP 的出現，可進一步減弱消化吸收能力及激素分泌異常，致病菌在腸內的清除速率降低，使有害菌在腸內過度繁殖，導致腸道微生態進一步紊亂，最終胃腸機能失于穩態[62]。腸道微生物酵解人體不能完全消化的復雜碳水化合物而產生能量，同時代謝產生 SCFA 產物調節中性粒細胞抑制炎癥反應[63]，促進腸道黏液分泌、減少胃饑餓素的分泌[64]，從而通過各種神經內分泌及表觀遺傳機制對人的食欲進行調控并影響胃腸道排空能力。為打斷糖尿病、腸道菌群紊亂及 DGP 三者之間的惡性循環，有學者提出了針對腸道菌群失調進行靶向干預的治療措施。研究顯示，針對腸道菌群失調進行干預或可能改善 DGP 患者的癥狀[62]。在一項臨床研究中，研究者發現與胃腸動力呈正相關的菌群如雙歧桿菌四聯活菌片聯合莫沙必利治療 DGP 患者的效果優于單用莫沙必利治療，說明有針對性調節腸道菌群狀態，恢復腸道菌群穩態，對 DGP 患者具有一定臨床療效[62]。
總之，大量研究證明，腸道菌群及其代謝物紊亂與 DGP 的發生發展密切相關，靶向糾正腸道菌群失調可能成為治療 DGP 的一種新途徑。
3.2 其他疾病相關性胃輕癱與腸道菌群
其他疾病相關胃輕癱主要包括2個方面。第一方面，神經系統疾病相關性胃輕癱，以帕金森性胃輕癱為代表；第二方面，免疫系統相關性胃輕癱，以 SLE 為代表。
首先，神經系統疾病相關性胃輕癱。在所有神經系統疾病中，PD 與胃輕癱密切相關，7.5%的胃輕癱患者會出現 PD[65]。而在 PD 患者中，45%的患者合并有胃輕癱[66]。PD 伴發胃輕癱的病因可能有多因素參與，研究證實，腸道微生物群和大腦通過微生物-腸-腦軸緊密相連，與胃腸道動力密切相關的腸道菌群異常亦可能是 PD 伴發胃輕癱的重要機制之一。研究發現，PD 患者 SIBO 的患病率高達 46%[67]。而 SIBO 的存在可能會導致腸道中微生物氣體積聚引起的腸道癥狀、腸道炎癥、吸收不良和維生素失衡，這可能促進胃腸運動功能障礙的發生[68]。有動物實驗研究發現出現胃腸動力障礙的 PD 小鼠腸道菌群組成發生了顯著變化，尤其是與胃腸動力呈正相關的厚壁菌門（毛螺菌科）、擬桿菌門（普氏菌科）的豐度變化顯著。同時，促炎細菌數量增加，腸道屏障功能減弱從而促使胃腸道蠕動進一步減慢[69]。綜上，大量研究報道了 PD 腸道菌群中致炎病菌的增多及 SCFA 產生菌減少，從而可能導致 PD 本身的發生和胃腸道并發癥，如胃輕癱[67-70]。
除 PD 外，其他神經系統疾病也存在與胃腸動力密切相關的腸道菌群改變。一項動物實驗研究表明，卒中的大鼠和對照大鼠的腸道微生物群多樣性和組成存在顯著差異。與對照組相比，卒中組中與胃腸動力呈正相關的厚壁菌門的豐度減少[71]。重型顱腦損傷等疾病狀態情況下也可能出現胃輕癱。胃腸動力障礙是重型顱腦損傷患者最常見的早期并發癥，且顱腦損傷越重，胃腸動力障礙的發生率越高。腸道菌群紊亂也可能參與了重型顱腦損傷患者胃輕癱的發生及發展。周敏等[5]發現，重型顱腦損傷合并胃輕癱的患者腸道菌群發生了改變，與胃腸道動力呈正相關的乳酸桿菌屬降低，補充乳酸桿菌和合生元可使重型顱腦損傷后的胃輕癱情況改善，且服用乳酸桿菌組的更為顯著。重型顱腦損傷后胃腸激素（胃動素、胃泌素、血管活性肽等）分泌嚴重紊亂，是引起胃腸動力障礙的重要因素之一。周已焰[72]認為，益生菌可改善重型顱腦損傷患者胃腸激素紊亂水平，促進胃腸動力恢復，但其作用機制還不完全清楚。
綜上，神經系統疾病伴發胃輕癱常見，伴發了胃輕癱的患者更易發生腸道菌群失調。腸道菌群或可通過其代謝產物及對胃腸激素的影響等誘發胃腸道動力障礙進而參與胃輕癱的發生及發展。然而，神經系統疾病伴發腸道菌群失調的具體機制尚不清楚，腸道菌群失調與神經系統疾病相關性胃輕癱的相互關系仍需進一步研究明確。
其次，免疫系統相關性胃輕癱。該類疾病相關性胃輕癱以 SLE 為代表。SLE 是一種自身免疫性疾病，其特征是多系統性，可累及全身各系統。研究報道，SLE 累及胃腸道的發生率為 40%～60%，部分患者可出現胃腸功能障礙，主要表現為腹脹、腹痛等癥狀[73]。其發生機制主要與胃腸道血管壁的免疫復合物沉積、炎癥細胞浸潤，以及血管內血栓形成有關。但目前對 SLE 受累的胃腸道動力改變的相關研究鮮有。近年來，關于 SLE、多發性硬化等自身免疫性疾病的相關研究表明，腸道微生物群組成與黏膜免疫激活不平衡以及腸道動力的改變密切相關[63]。在 SLE 患者腸道中，與胃腸道動力呈正相關的厚壁菌門數量顯著減少，與胃腸道動力呈負相關的擬桿菌門數量增加，且厚壁菌門與擬桿菌門比率較健康人群降低[74-75]。國內一項研究分析不同表型 SLE 之間腸道菌群變化情況，發現 SLE 合并胃腸道功能障礙的患者中腸道菌群多樣性顯著下降，且與胃腸道動力呈正相關的厚壁菌門減少。同時，與腸道黏膜屏障功能減弱的部分致病菌如腸桿菌科及大腸志賀菌相對增多[75]。除此之外，免疫系統疾病患者焦慮、抑郁程度明顯高于其他內科疾病患者[76]。研究發現，焦慮、抑郁情緒可使得與胃腸動力呈正相關的菌群減少，呈負相關的菌群增多[22]。
綜上，免疫系統疾病伴發胃輕癱的患者多存在腸道菌群紊亂，腸道菌群紊亂可能參與了免疫系統相關性胃輕癱的發生發展。然而，免疫系統疾病伴發腸道菌群失調的具體機制尚不清楚，腸道菌群失調與免疫系統疾病相關性胃輕癱的相互關系仍需進一步研究明確。
4 IG 與腸道菌群
IG 是指原因不明的胃輕癱，即與既往手術、糖尿病及其他內分泌、神經、免疫原因無關的胃輕癱。近年來，隨著人們生活節奏加快、精神壓力增加，胃輕癱發病率呈逐年上升趨勢。研究報道，IG 占所有胃輕癱患者的比例為 11.3%～36%[3，6]。IG 涉及胃動力和感覺的多種改變，包括胃排空延遲、肌電活動改變、胃底調節受損、內臟超敏反應以及十二指腸運動和協調障礙以及 ICC 和腸神經間質細胞的消耗。IG 研究相對鮮有，盡管 IG 無明確的致病原因，但已有研究顯示，IG 患者中存在與胃腸動力密切相關的腸道菌群失調，其可能參與了該類患者胃輕癱的發生及發展[60]。
綜上，IG 患者或可通過焦慮抑郁情緒對腸道菌群產生的負面影響，從而參與 IG 的發生發展。但相關研究鮮有，仍需進一步研究明確 IG 的確切發病機制。
5 總結和展望
胃輕癱在臨床常見，其確切發病機制仍不清楚。各種不同類型的胃輕癱可能有著不同的致病原因，但均存在不同程度的腸道菌群紊亂。手術相關性胃輕癱的術前焦慮和/或抑郁、圍手術期鎮靜鎮痛藥物使用、PPI 藥物使用、抗菌藥物使用、圍手術期飲食改變、手術應激等多種因素均可引起腸道菌群失調；而非手術相關性胃輕癱中的代謝、神經及免疫等多種因素均與腸道菌群失調密切相關。因此，腸道菌群失調可能在一定程度上通過不同機制參與各種不同類型胃輕癱的發生及發展。但手術相關性胃輕癱、非手術相關性胃輕癱及 IG 與腸道菌群的相關性研究鮮有且大多處于動物實驗階段，臨床試驗尚缺乏。另外，腸道菌群極具個體化，易受宿主飲食、藥物、周圍環境的影響而發生改變，使用腸道制劑改善患者胃腸功能的效果可能因人而異。但可以肯定的是，腸道菌群與胃輕癱相互作用的研究具有極大的前景，隨著腸道菌群基因組以及相關生物學研究的不斷進展和新的研究技術的應用，腸道菌群對胃輕癱的發生發展的機制機理也將會日漸清晰。未來，基于腸道菌群及其代謝物的新興治療方法如益生菌、糞菌移植以及飲食限制療法等將會有更廣闊的應用前景。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
胃輕癱是以胃動力下降、胃排空延遲、胃節律紊亂等為主要特點，但不伴有機械性梗阻的一組綜合征。胃輕癱的確切流行病學尚不明確，有研究估計人群總體胃輕癱的發病率為 1.8%，且隨年齡增加而升高[1]。據統計，胃輕癱發病率男性為 2.4/10 萬人，女性為 9.8/10 萬人；胃輕癱男性患病率為 9.6/10 萬，女性為 37.8/10 萬，女性多于男性[2]。Kichloo 等[3]發現胃輕癱的住院死亡率為 0.25%。胃輕癱的病因較復雜，可分為三大類：手術相關性胃輕癱、非手術相關性胃輕癱及特發性胃輕癱（idiopathic gastroparesis，IG）。腸道菌群和人體免疫及消化系統疾病的相關性是目前的研究熱點，多種疾病與腸道菌群紊亂可能相關[4]。與正常人群相比，胃輕癱患者的腸道菌群發生了不同程度的改變[5]，腸道菌群紊亂可能直接或間接參與了胃輕癱的發生和發展。本文對手術相關性胃輕癱、非手術相關性胃輕癱及 IG 患者的腸道菌群變化及其在胃腸動力障礙中的作用進行綜述，以期明確胃輕癱與腸道菌群的相關性，為進一步明確其發病機制，尋求基于腸道菌群靶向治療胃輕癱提供新思路。
1 胃輕癱、腸道菌群概述
首先，手術相關性胃輕癱。一項基于美國人群的胃輕癱流行病學研究發現，手術相關性胃輕癱在所有胃輕癱患者中占比約 15%，其中手術相關性胃輕癱又以胃部手術為主[6-7]。目前，除迷走神經切斷術導致的器質性胃輕癱外，胃輕癱發病機制尚未完全明確，手術相關性胃輕癱與圍手術期各種處理措施（如焦慮和/或抑郁、飲食改變、麻醉鎮靜劑、質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）、抗菌藥物、手術應激）及腸道菌群失調等諸多因素密切相關，但其確切機制不清[8]。其次，非手術性胃輕癱。非手術性胃輕癱較手術性胃輕癱更為常見，在所有胃輕癱患者中占比為 85%[6]。其中，糖尿病胃輕癱（diabetic gastroparesis，DGP）是非手術性胃輕癱中最常見的類型，占比為 57.4%；其次為藥物性及其他已知病因，特別是帕金森病（Parkinson disease，PD）、系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、甲狀腺功能減退、硬皮病、腦性癱瘓和多發性硬化，占比為 16.3%[6]。最后，是 IG，IG 是指沒有可識別的潛在疾病相關的胃輕癱，病因尚不明確，約占所有胃輕癱患者的 11.3%[6]。目前認為先天免疫失調和通過旁分泌及氧化應激介質對 Cajal 間質細胞（interstitial cells of Cajal，ICC）及其他腸神經系統成分的損傷可能是非手術性胃輕癱發病機制的核心[9]。但其確切發病機制仍不明確。
人類腸道細菌是一個生物反應器，據統計人類腸道菌群由 5 000 余種、數以萬億計的細菌組成，其中厚壁菌門、變形菌門、擬桿菌門及放線菌門是胃腸道內最常見的菌群[10]。哺乳動物的腸道菌群多屬于 2 個門類：擬桿菌門和厚壁菌門[10]。擬桿菌門主要包括擬桿菌屬、普氏菌屬，厚壁菌門主要包括梭狀芽孢桿菌屬、乳酸桿菌屬和瘤胃球菌屬；這些細菌具有特定的定位、定量以及特定的代謝產物及功能，不僅可以幫助機體合成多種必需的維生素和氨基酸，分解毒素，消化食物，還能調節機體的免疫炎癥反應，參與蛋白質和糖類代謝，并與大腦之間相互交流，包括迷走神經、腸道激素信號傳導、免疫系統、色氨酸代謝或通過微生物代謝物［如丁酸鹽、短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）］等多種途徑，以此維護腸道穩態，維持機體健康[4，11]。
2001 年，Husebye 等[12]的經典無菌大鼠實驗讓人們認識到腸道菌群平衡與胃腸動力之間的密切關系。無菌大鼠腸道在沒有菌群定植時，腸道動力明顯紊亂。厚壁菌門數量與胃腸道蠕動密切相關，尤其厚壁菌門中的乳酸桿菌屬、瘤胃球菌屬、糞球菌屬對便秘、腹瀉感染、手術等出現的胃腸動力不足改善作用顯著，但其確切機制仍不明確[6，13]。微生物細胞壁成分和代謝產物，包括脂肽、肽聚糖、脂多糖、膽汁酸、SCFA、色氨酸代謝物、丁酸鹽與腸內分泌系統、腸神經系統、腸道平滑肌、免疫系統和胃腸激素相互作用以此調節胃腸道運動。同時，胃腸道動力也會影響腸道內微生物群的定植[13-14]。當然，在胃腸道系統，微生物的一些代謝產物如丁酸鹽、SCFA 等可以通過刺激腸嗜鉻細胞上調色氨酸羥化酶 1 的表達進而增加 5-羥色胺的產生，從而參與調節腸道動力以及內臟高敏感，也可以特異性地作用于 GPR43 受體，促進胃腸道中產胃饑餓素（ghrelin）內分泌細胞的分化，從而加速胃排空[14-15]。既往研究也顯示腸道微生物與腸道動力具有顯著聯系，通過給頑固性便秘患者行糞菌移植治療后，其菌群豐富度、雙歧桿菌屬（放線菌門）、普氏菌屬（厚壁菌門）相對豐度與結腸傳輸時間呈負相關，表明菌群移植可通過改變腸道菌群進而改善便秘患者腸道動力，其作用機制與改變腸神經中的神經調節劑，包括谷氨酸轉運體、谷氨酸脫羧酶、氨基丁酸的信使 RNA 編碼水平有關，進而通過改變腸神經系統對腸道運動產生影響[13，16]。因此，腸道菌群或可影響上述機制，參與胃輕癱的發生發展。
2 手術相關性胃輕癱與腸道菌群
手術后胃輕癱（postoperative gastroparesis，PSG）是指食管、胃或十二指腸等手術后繼發的胃排空障礙，主要特征是胃排空速度延遲，表現為惡心、嘔吐、進食后飽脹、腹脹等癥狀，多發生于各種術式的上腹部或胸部手術術后。 2%～3%的腹部手術患者出現 PSG，占整個 PSG 發病率的 19%[17]。近年來，Nissen 胃底折疊術（laparoscopic Nissen fundoplication，LNF）逐漸成為常見的 PSG 病因。研究報道，PSG 在所有胃輕癱中占比為 15%[6]。PSG 嚴重影響患者術后康復，是患者術后住院時間延長的主要原因之一[8]。目前，除迷走神經切斷術的器質性 PSG 外，其他 PSG 的發病機制尚不明確[18]。眾多因素包括圍手術期心理狀態、圍手術期飲食改變、圍手術期各類藥物使用、手術應激、術后解剖結構改變及腸道菌群紊亂均可能參與 PSG 的發生發展[7-8，14，18]，但其確切機制尚不明確。而手術及圍手術期各種處理措施均可能對與腸道動力密切相關的腸道菌群帶來較大影響，從而參與 PSG 的發生發展。
2.1 圍手術期焦慮和/或抑郁狀態
焦慮和/或抑郁狀態在圍手術期患者中普遍存在。據統計，80%擬行外科手術的患者在圍手術期存在焦慮和/或抑郁，術前焦慮的患病率波動在 17%～89%，在女性患者中尤為顯著[19]。研究發現，應激源（如焦慮、恐嚇、壓力）會對與胃腸道動力密切相關的腸道菌群及其代謝產物 SCFA 產生負面影響，從而導致胃腸動力障礙[20]。
動物研究發現，應激刺激可降低小鼠腸道菌群中與胃腸動力呈正相關的乳酸桿菌的豐度[21]，即使是小于 3 h 的應激暴露也能誘導這些變化[22]。Bailey 等[21]發現恒河猴母子分離 3 d 后，其糞便中的乳酸桿菌下降，7 d 后才恢復至最初水平。一項嚙齒動物模型研究對酒精戒斷的小鼠進行分析，發現酒精戒斷組小鼠乳酸桿菌（或孢子乳桿菌）的相對豐度較對照組降低，腸道微生物群與酒精戒斷引起的焦慮和行為改變密切相關[23]。
臨床研究亦發現，應激源（如焦慮、恐嚇、壓力）會對與胃腸道動力密切相關的腸道菌群及其代謝產物產生負面影響，導致胃腸動力障礙，從而促進 PSG 的發生發展。李松澤等[24]報道，乳腺癌焦慮和/或抑郁患者擬桿菌屬、克雷伯菌屬等與胃腸動力呈負相關的菌屬增高。一項 meta 分析證實，焦慮抑郁患者與腸道動力呈正相關的抗炎菌屬及其代謝產物抗炎丁酸鹽減少[25]。
綜上，動物及人體相關研究均證實，焦慮、緊張情緒會對與胃腸動力密切相關的腸道菌群及其代謝產物的平衡產生負面效應，促進 PSG 的發生發展。而 PSG 又會誘發焦慮、抑郁等精神心理障礙，從而形成惡性循環。但除圍手術期焦慮和/或抑郁會對腸道菌群產生可能的影響，圍手術期飲食等改變也會對腸道菌群帶來影響。
2.2 圍手術期飲食改變
腸道微生物群的平衡易受飲食等外部因素的影響。而圍手術期，患者飲食將發生顯著改變。圍手術期飲食改變主要包括兩方面：流質飲食及禁食，禁食狀態下多以腸外營養（parenteral nutrition，PN）代替正常飲食。
第一方面，流質飲食主要以素食或純素食為主，如清米湯、蔬菜汁、過濾的果汁、肉湯等，易消化吸收。飲食在腸道微生物群的組成和功能中起著關鍵作用。研究報道，與雜食動物相比，純素食者中的擬桿菌屬，尤其是普氏菌屬增多[26]。另有研究發現，高糖、高脂飲食可增加厚壁菌門和放線菌門數量，減少擬桿菌門數量[27]。也有研究發現，胃輕癱患者厚壁菌門與擬桿菌門比值及腸道菌群多樣性均較健康人群下降[5]。
第二方面，禁食主要以 PN 代替。盡管目前禁食對人體腸道菌群的影響報道不多，但在不同動物模型中已有研究。禁食可以迅速改變腸道菌群的組成。其中，與胃動力呈正相關的菌群，如厚壁菌門可顯著減少，而與胃動力呈負相關的菌群，如擬桿菌門則升高[28]。Deng 等[29]學者研究發現，間歇性禁食顯著降低了小鼠厚壁菌門與擬桿菌門的比值，并增加了腸道菌群中異桿菌屬的相對豐度。另有研究發現，圍手術期禁食可快速改變腸道菌群。將臨床圍手術期處理的早期進食組與術后禁飲食組比較，早期進食組厚壁菌門中的乳酸桿菌豐度升高，而變形菌門中的大腸桿菌屬豐度下降，放線菌門中的雙歧桿菌屬豐度增加[28，30]。這表明術后早期進食在一定程度上能減輕菌群失調，有助于腸道菌群恢復正常。這與目前的加速外科康復理念所提倡的鼓勵患者術后早期進食這一觀點相符。
此外，已有研究證實，接受 PN 的患者腸道菌群較接受腸內營養的人群發生改變，主要包括腸道免疫屏障降低和腸道菌群結構及比值的改變，而腸道免疫屏障降低和腸道菌群結構改變可促使 PSG 的發生發展。首先，PN 會損害腸道免疫，包括降低溶菌酶和黏蛋白 2 水平[31]。其次，PN 可改變腸道菌群構成。Heneghan 等[32]報道，在門水平上，PN 減少了厚壁菌門的占比，但增加了擬桿菌門和變形菌門的占比；在功能上，來自接受 PN 的患者的組織分泌物的殺菌性較低（P<0.03），并且表現出對大腸桿菌腸道侵襲的敏感性增加（P<0.02）。Wan 等[31]發現，與在食物喂養的小鼠中觀察到的水平相比，PN 的使用增加了擬桿菌門和軟壁菌門的占比。再次，PN 可減少腸道菌群的多樣性。PN 誘導回腸堿性凝酸酶水平降低，改變回腸微生物群的組成并減少菌群多樣性[31]。而值得注意的是，老年人上腹部 PSG 經早期腸內外聯合營養支持治療能促進胃腸功能恢復，改善患者營養狀況[33]。
綜上，不難發現，素食及禁食或接受 PN 的患者與胃腸動力密切相關的厚壁菌門與擬桿菌門比值降低，圍手術期飲食改變或可能通過對菌群的影響進而參與 PSG 的發生發展。
2.3 圍手術期藥物使用
圍手術期藥物使用主要包含 3 個方面：① 圍手術期鎮痛類藥物，主要以阿片類藥物使用為主；② 圍手術期抑制胃酸、防止應激性潰瘍類藥物，以 PPI 為代表；③ 圍手術期抗感染類藥物，以各類抗菌藥物為代表。相關研究已證實，以上 3 類藥物對消化道菌群均有不同程度的影響[34-35]。
① 圍手術期鎮痛類藥物。研究已證實，阿片類藥物的使用可能對與胃腸道動力密切相關的菌群產生一定的影響。動物實驗證實，短期及長期阿片類藥物使用均可導致腸道菌群及其代謝產物改變。Wang 等[36]研究者發現，嗎啡治療后 1 d，大鼠腸道微生物組和代謝組即發生了變化。與胃腸道動力呈正相關的菌群減少，與胃腸道動力呈負相關的菌群增加。主要表現為葡萄球菌、腸球菌和變形桿菌等致病性菌群的豐度增加，乳酸桿菌等益生菌的豐度減少。此外，有研究表示，長期使用阿片類藥物可激活胃腸系統內阿片受體從而引起的腸道微生物失衡。盡管阿片類藥物破壞微生物群的機制尚不清楚，但胃腸系統內阿片受體的激活可能會引起腸道菌群失調，從而導致胃腸道傳輸減慢[37]。
② 圍手術期抑制胃酸類藥物的使用，以 PPI 為代表。術后應用 PPI 主要目的在于預防應激性潰瘍。臨床實踐中，常規劑量 PPI 的應用對腸道菌群的影響與抗菌藥物對腸道菌群的影響旗鼓相當，已受到越來越多醫生的重視。一項前瞻性隨機、雙盲、安慰劑對照試驗證實，PPI 可延緩胃排空[38]。盡管 PPI 影響胃排空的可能潛在機制尚不明確，但 PPI 可改變口腔、腸道的微生物組[39]，導致與胃腸道動力密切相關的腸道菌群發生改變。主要表現為與胃腸道動力呈負相關的致病菌增加，與胃腸道動力呈正相關的有益菌減少 2 個方面。一方面，相關研究報道，長期、大量的應用 PPI 會引起胃液 pH 值升高從而使梭狀芽胞桿菌感染風險增加[35，40]。一項病例報道發現，胃動力障礙患者致病菌梭狀芽孢桿菌豐度增加，這可能與其引發相關炎癥應激反應進而延緩胃腸蠕動有關[41]。另一方面，PPI 使用會導致腸道有益菌群減少，如雙歧桿菌屬、乳桿菌屬數量降低[40]。所以，PPI 的使用或可通過導致腸道致病菌增加，有益菌減少延緩胃排空進而參與 PSG 的發生發展。
③ 圍手術期抗感染類藥物使用，以各類抗菌藥物為代表，其主要作用是殺菌和/或抑制細菌生長。抗菌藥物在控制細菌感染和防止其傳播中起著關鍵作用。但抗菌藥物并不具備完全特異性，其在清除病原菌的同時，也會消除一部分腸道內正常定植的菌群從而導致腸道菌群失調，可表現為 2 個方面：一方面表現為腸道菌群多樣性降低、有益菌減少，導致胃腸動力減弱[42]；另一方面，繼發與胃腸道動力障礙相關的特定病原菌感染。首先，研究發現，抗菌藥物的使用可使得腸道微生物多樣性降低，當腸道菌群多樣性較低時，正常的微生物動態平衡被破壞，其更容易受到病原體的入侵及定植引發相關炎癥應激反應進而延緩胃腸蠕動[43]。眾多抗菌藥物的使用可導致雙岐桿菌屬（放線菌門）和乳桿菌屬（厚壁菌門）減少，脆弱擬桿菌（擬桿菌門）和大腸桿菌（變形菌門）增加[43]。同樣，用抗菌藥物治療的小鼠排便頻率顯著降低，胃腸道和結腸運動延遲（P<0.05）[44]。其次，抗菌藥物誘導的腸道菌群變化可能導致特定病原菌感染，如艱難梭菌感染等[45]。抗菌藥物以及人體內細菌的種類眾多，具體哪些抗菌藥物可以對細菌產生影響、影響程度如何以及某一具體抗菌藥物可對哪些細菌產生影響有待進一步研究。
綜上，圍手術期阿片類鎮痛藥物、PPI、抗菌藥物的使用會引起腸道菌群發生變化，導致與腸道動力密切相關的腸道菌群失調從而增加 PSG 的發生率。合理使用以上藥物，同時有針對性的加用相關益生菌或可減少圍手術期的腸道菌群失調，從而防止 PSG 發生。
2.4 手術應激
手術應激是指手術過程中對機體造成的直接和間接性損傷。直接損傷主要包括組織解剖、牽拉、切除和/或操作引起，而間接損傷則繼發于包括低血壓、失血和微血管變化在內的事件。更大程度的組織損傷將導致更高水平的炎癥介質和細胞因子釋放，最終驅動體內的免疫、代謝和激素水平，從而導致應激反應[46]。手術本身對人體即是一種打擊，上消化道手術常涉及胃部分切除和/或消化道重建，手術應激對腸道菌群的影響較術前應激顯得更為顯著，可使與胃腸道動力密切相關的腸道微生態發生變化。其影響主要包括 2 個方面。一方面，手術的直接損傷對腸道菌群的影響；另一方面，手術相關的間接損傷對腸道菌群的影響。
首先，手術相關的直接損傷對腸道菌群的影響。研究發現，消化道菌群α多樣性降低將會使得胃腸蠕動功能減慢，與未接受肺移植的患者相比，接受肺移植的患者胃和口咽部位的菌群α多樣性降低；而這種α多樣性的降低在胃排空延遲患者的胃液樣本中尤為明顯，這表明胃液α多樣性降低可能與 PSG 發生有關[42]。經腹腔鏡 LNF 是目前經腹腔鏡的最經典的抗反流術式，該手術改變了胃底的解剖位置。研究發現，胃輕癱在 LNF 術后 1 個月極其常見，92.2%的 GERD 患者可在 LNF 術后 1 個月出現 PSG，但其可在 LNF 術后的第 2 個月快速恢復[7]。其可能與 LNF 對上消化道的刺激及胃底解剖位置的改變和術后予以補充益生菌相關，但具體機制尚需進一步研究證實[7，47]。目前減肥手術是對病態肥胖患者的有效治療方法，該手術通常也涉及到消化道解剖結構的改變。如 Roux-en-Y 胃旁路（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）和袖式胃切除術（sleeve gastrectomy，SG）等是減肥縮容術的最常見的手術方式。研究顯示，減肥手術可改變腸道菌群的組成和功能，主要改變表現為與腸道動力密切相關的菌群比值的變化；如術后擬桿菌門和變形桿菌門相對增加，厚壁菌門減少，且益生菌的使用似乎可以減輕手術后的胃腸道癥狀，這或可解釋減肥術后患者胃排空減慢[48-49]。George 等[50]對胃輕癱患者進行乳果糖氫呼氣試驗，結果發現 39%的胃輕癱患者存在小腸細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）。而有研究發現，SIBO 在 RYGB 患者中很常見，而小腸動力障礙也可導致胃排空障礙和胃輕癱癥狀[51]。因此，不難發現 RYGB 術、SG 術可通過改變腸道菌群，影響胃腸道動力，減少胃蠕動速度，從而參與 PSG 的發生發展。但 RYGB 術、SG 術與腸道菌群及 PSG 的相關性仍需進一步研究證實。
其次，間接性損傷。包括低血壓、失血和微血管變化在內的事件。手術本身對人體即是一種打擊。手術可引發以上刺激間接改變患者腸道菌群，導致腸道屏障破壞，從而參與 PSG 的發生及發展。眾所周知，短暫的腸系膜缺血缺氧，即可導致腸道黏膜屏障完整性喪失以及腔內細菌和毒素大量涌入體循環，而腸道是嚴重感染、組織缺氧缺血時受影響最早和最嚴重的器官之一，腸道損傷后導致大量菌群易位，從而引起腸源性感染、腸源性內毒素血癥及腸源性膿毒癥[52]。而有針對性的補充乳酸桿菌等益生菌可有效輔助腸道感染的控制并促胃腸動力的恢復，Thorlacius 等[53]對腸內感染大鼠研究發現，乳酸桿菌組腸道動力明顯增加，預防性地減輕了腸道菌血癥和內毒素血癥水平。也有研究顯示，與假手術組相比，腸道腸系膜缺血/再灌注損傷后腸道動力和腸黏膜屏障均受到損傷[54]。可見，外科手術往往會導致潛在致病菌的增加以及有益菌乳桿菌和雙歧桿菌的減少。接受益生菌/共生菌治療的患者感染并發癥的發生率較低。
總之，PSG 發生機制復雜，主要包括術后神經病變、平滑肌受損，免疫炎癥反應、胃腸激素水平、解剖結構改變、腸道菌群紊亂等。手術及圍手術期各種處理措施對腸道菌群，尤其是與胃腸道動力密切相關的腸道菌群帶來較大影響，從而促進了 PSG 的發生及發展。
3 非手術性胃輕癱與腸道菌群
研究證實，人類腸道微生物群與大腦生理學（通過免疫、神經、內分泌和代謝途徑）相互調控從而維持人體健康。這種調控被稱為微生物-腸-腦軸，其失調與許多慢性疾病有關[4，11]。非手術性胃輕癱較手術性胃輕癱更為常見。在所有胃輕癱患者中，非手術性胃輕癱占比為 85%[6]。非手術性胃輕癱主要包括 3 類：① 代謝性疾病相關性胃輕癱，以 DGP 為代表；② 神經系統疾病相關性胃輕癱，以帕金森性胃輕癱為代表；③ 免疫系統相關性胃輕癱，以 SLE 性胃輕癱為代表。研究報道，DGP 可占非手術性胃輕癱中的 35%～78.1%[3，55]。因在非手術性胃輕癱中，以 DGP 為主，而其他疾病相關性胃輕癱相對較少見，因此，本節著重闡述 DGP 與腸道菌群的相關性。
3.1 DGP 與腸道菌群
DGP 是糖尿病患者的一種常見并發癥，最常見表現為上腹飽脹感和胃部不適，常伴發便秘和/或腹瀉等，主要病理生理是胃排空延緩。有資料顯示中國糖尿病患病率的趨勢與世界范圍相同，2015 年—2017 年中國成年人中，按照美國糖尿病協會標準診斷的糖尿病總患病率和糖尿病前期患病率分別高達 12.8%和 35.2%；中國大陸的糖尿病患者估計為 1.298 億（男 7 040 萬、女 5 940 萬）[56]。隨著糖尿病患者逐漸增多，DGP 患者也逐年增多，糖尿病患者中胃輕癱的發生率為 50%～76%[57]。一項對住院胃輕癱患者的回顧性研究表明，78.1%的患者被歸類為 DGP，21.9%的患者被歸為非 DGP[3]。可見，糖尿病是胃輕癱最重要的原因之一。
目前，DGP 被認為與糖尿病微血管病變、胃腸自主神經病變、胃腸激素改變、免疫介導 ICC 損傷、胃竇-幽門十二指腸運動失協調及血糖急劇波動等因素相關，其中自主神經病變被認為是 DGP 最主要的發生機制[58]。但隨著研究深入，越來越多的學者發現，DGP 患者中普遍存在腸道菌群紊亂，而這些異常、紊亂的腸道菌群與胃腸動力密切相關，腸道菌群紊亂或可參與了 DGP 的發生及發展[59]。有研究發現，老年 2 型糖尿病合并胃輕癱患者與健康老年人及老年單純 2 型糖尿病患者相比，DGP 患者的腸道菌群發生了顯著改變，尤其與胃腸動力相關性的菌群，主要表現為與胃腸道動力呈負相關的機會性致病菌，如擬桿菌和有害菌伯克菌顯著富集，表明 DGP 患者存在嚴重的腸道菌群失調[59-60]。在其他調查研究中發現，與胃腸動力呈正相關的益生菌數量（乳酸桿菌屬雙歧桿菌屬）降低[61]。同時，隨著腸道益生菌減少，抗炎因子水平降低，炎癥因子水平升高，致病菌相對較多，這對于 DGP 的發生發展起著進一步的促進作用[59]。
綜上，糖尿病、腸道菌群紊亂及 DGP，三者可相互作用，相互影響，形成惡性循環。糖尿病患者常存在胰島素抵抗，當血糖水平升高，可以通過松弛胃近端，損傷迷走神經及交感神經，降低患者胃竇動力，增加其獨立的幽門活動，導致胃腸功能紊亂，延遲胃排空時間，進而加大 DGP 發生風險。糖尿病常伴隨著顯著的腸道菌群失調，腸道菌群又與胃腸的消化、吸收、分泌、運動、反射等功能密切相關，一旦腸道微生態紊亂，通過增加黏膜免疫反應和腸道的通透性，從而導致胰島素抵抗和糖尿病及其并發癥的發生，引起胃腸道胃排空能力下降[59]。 DGP 的出現，可進一步減弱消化吸收能力及激素分泌異常，致病菌在腸內的清除速率降低，使有害菌在腸內過度繁殖，導致腸道微生態進一步紊亂，最終胃腸機能失于穩態[62]。腸道微生物酵解人體不能完全消化的復雜碳水化合物而產生能量，同時代謝產生 SCFA 產物調節中性粒細胞抑制炎癥反應[63]，促進腸道黏液分泌、減少胃饑餓素的分泌[64]，從而通過各種神經內分泌及表觀遺傳機制對人的食欲進行調控并影響胃腸道排空能力。為打斷糖尿病、腸道菌群紊亂及 DGP 三者之間的惡性循環，有學者提出了針對腸道菌群失調進行靶向干預的治療措施。研究顯示，針對腸道菌群失調進行干預或可能改善 DGP 患者的癥狀[62]。在一項臨床研究中，研究者發現與胃腸動力呈正相關的菌群如雙歧桿菌四聯活菌片聯合莫沙必利治療 DGP 患者的效果優于單用莫沙必利治療，說明有針對性調節腸道菌群狀態，恢復腸道菌群穩態，對 DGP 患者具有一定臨床療效[62]。
總之，大量研究證明，腸道菌群及其代謝物紊亂與 DGP 的發生發展密切相關，靶向糾正腸道菌群失調可能成為治療 DGP 的一種新途徑。
3.2 其他疾病相關性胃輕癱與腸道菌群
其他疾病相關胃輕癱主要包括2個方面。第一方面，神經系統疾病相關性胃輕癱，以帕金森性胃輕癱為代表；第二方面，免疫系統相關性胃輕癱，以 SLE 為代表。
首先，神經系統疾病相關性胃輕癱。在所有神經系統疾病中，PD 與胃輕癱密切相關，7.5%的胃輕癱患者會出現 PD[65]。而在 PD 患者中，45%的患者合并有胃輕癱[66]。PD 伴發胃輕癱的病因可能有多因素參與，研究證實，腸道微生物群和大腦通過微生物-腸-腦軸緊密相連，與胃腸道動力密切相關的腸道菌群異常亦可能是 PD 伴發胃輕癱的重要機制之一。研究發現，PD 患者 SIBO 的患病率高達 46%[67]。而 SIBO 的存在可能會導致腸道中微生物氣體積聚引起的腸道癥狀、腸道炎癥、吸收不良和維生素失衡，這可能促進胃腸運動功能障礙的發生[68]。有動物實驗研究發現出現胃腸動力障礙的 PD 小鼠腸道菌群組成發生了顯著變化，尤其是與胃腸動力呈正相關的厚壁菌門（毛螺菌科）、擬桿菌門（普氏菌科）的豐度變化顯著。同時，促炎細菌數量增加，腸道屏障功能減弱從而促使胃腸道蠕動進一步減慢[69]。綜上，大量研究報道了 PD 腸道菌群中致炎病菌的增多及 SCFA 產生菌減少，從而可能導致 PD 本身的發生和胃腸道并發癥，如胃輕癱[67-70]。
除 PD 外，其他神經系統疾病也存在與胃腸動力密切相關的腸道菌群改變。一項動物實驗研究表明，卒中的大鼠和對照大鼠的腸道微生物群多樣性和組成存在顯著差異。與對照組相比，卒中組中與胃腸動力呈正相關的厚壁菌門的豐度減少[71]。重型顱腦損傷等疾病狀態情況下也可能出現胃輕癱。胃腸動力障礙是重型顱腦損傷患者最常見的早期并發癥，且顱腦損傷越重，胃腸動力障礙的發生率越高。腸道菌群紊亂也可能參與了重型顱腦損傷患者胃輕癱的發生及發展。周敏等[5]發現，重型顱腦損傷合并胃輕癱的患者腸道菌群發生了改變，與胃腸道動力呈正相關的乳酸桿菌屬降低，補充乳酸桿菌和合生元可使重型顱腦損傷后的胃輕癱情況改善，且服用乳酸桿菌組的更為顯著。重型顱腦損傷后胃腸激素（胃動素、胃泌素、血管活性肽等）分泌嚴重紊亂，是引起胃腸動力障礙的重要因素之一。周已焰[72]認為，益生菌可改善重型顱腦損傷患者胃腸激素紊亂水平，促進胃腸動力恢復，但其作用機制還不完全清楚。
綜上，神經系統疾病伴發胃輕癱常見，伴發了胃輕癱的患者更易發生腸道菌群失調。腸道菌群或可通過其代謝產物及對胃腸激素的影響等誘發胃腸道動力障礙進而參與胃輕癱的發生及發展。然而，神經系統疾病伴發腸道菌群失調的具體機制尚不清楚，腸道菌群失調與神經系統疾病相關性胃輕癱的相互關系仍需進一步研究明確。
其次，免疫系統相關性胃輕癱。該類疾病相關性胃輕癱以 SLE 為代表。SLE 是一種自身免疫性疾病，其特征是多系統性，可累及全身各系統。研究報道，SLE 累及胃腸道的發生率為 40%～60%，部分患者可出現胃腸功能障礙，主要表現為腹脹、腹痛等癥狀[73]。其發生機制主要與胃腸道血管壁的免疫復合物沉積、炎癥細胞浸潤，以及血管內血栓形成有關。但目前對 SLE 受累的胃腸道動力改變的相關研究鮮有。近年來，關于 SLE、多發性硬化等自身免疫性疾病的相關研究表明，腸道微生物群組成與黏膜免疫激活不平衡以及腸道動力的改變密切相關[63]。在 SLE 患者腸道中，與胃腸道動力呈正相關的厚壁菌門數量顯著減少，與胃腸道動力呈負相關的擬桿菌門數量增加，且厚壁菌門與擬桿菌門比率較健康人群降低[74-75]。國內一項研究分析不同表型 SLE 之間腸道菌群變化情況，發現 SLE 合并胃腸道功能障礙的患者中腸道菌群多樣性顯著下降，且與胃腸道動力呈正相關的厚壁菌門減少。同時，與腸道黏膜屏障功能減弱的部分致病菌如腸桿菌科及大腸志賀菌相對增多[75]。除此之外，免疫系統疾病患者焦慮、抑郁程度明顯高于其他內科疾病患者[76]。研究發現，焦慮、抑郁情緒可使得與胃腸動力呈正相關的菌群減少，呈負相關的菌群增多[22]。
綜上，免疫系統疾病伴發胃輕癱的患者多存在腸道菌群紊亂，腸道菌群紊亂可能參與了免疫系統相關性胃輕癱的發生發展。然而，免疫系統疾病伴發腸道菌群失調的具體機制尚不清楚，腸道菌群失調與免疫系統疾病相關性胃輕癱的相互關系仍需進一步研究明確。
4 IG 與腸道菌群
IG 是指原因不明的胃輕癱，即與既往手術、糖尿病及其他內分泌、神經、免疫原因無關的胃輕癱。近年來，隨著人們生活節奏加快、精神壓力增加，胃輕癱發病率呈逐年上升趨勢。研究報道，IG 占所有胃輕癱患者的比例為 11.3%～36%[3，6]。IG 涉及胃動力和感覺的多種改變，包括胃排空延遲、肌電活動改變、胃底調節受損、內臟超敏反應以及十二指腸運動和協調障礙以及 ICC 和腸神經間質細胞的消耗。IG 研究相對鮮有，盡管 IG 無明確的致病原因，但已有研究顯示，IG 患者中存在與胃腸動力密切相關的腸道菌群失調，其可能參與了該類患者胃輕癱的發生及發展[60]。
綜上，IG 患者或可通過焦慮抑郁情緒對腸道菌群產生的負面影響，從而參與 IG 的發生發展。但相關研究鮮有，仍需進一步研究明確 IG 的確切發病機制。
5 總結和展望
胃輕癱在臨床常見，其確切發病機制仍不清楚。各種不同類型的胃輕癱可能有著不同的致病原因，但均存在不同程度的腸道菌群紊亂。手術相關性胃輕癱的術前焦慮和/或抑郁、圍手術期鎮靜鎮痛藥物使用、PPI 藥物使用、抗菌藥物使用、圍手術期飲食改變、手術應激等多種因素均可引起腸道菌群失調；而非手術相關性胃輕癱中的代謝、神經及免疫等多種因素均與腸道菌群失調密切相關。因此，腸道菌群失調可能在一定程度上通過不同機制參與各種不同類型胃輕癱的發生及發展。但手術相關性胃輕癱、非手術相關性胃輕癱及 IG 與腸道菌群的相關性研究鮮有且大多處于動物實驗階段，臨床試驗尚缺乏。另外，腸道菌群極具個體化，易受宿主飲食、藥物、周圍環境的影響而發生改變，使用腸道制劑改善患者胃腸功能的效果可能因人而異。但可以肯定的是，腸道菌群與胃輕癱相互作用的研究具有極大的前景，隨著腸道菌群基因組以及相關生物學研究的不斷進展和新的研究技術的應用，腸道菌群對胃輕癱的發生發展的機制機理也將會日漸清晰。未來，基于腸道菌群及其代謝物的新興治療方法如益生菌、糞菌移植以及飲食限制療法等將會有更廣闊的應用前景。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。