傳統急診手術治療急性梗阻性結直腸癌的并發癥發生率和病死率都很高，自膨脹金屬支架（self-expanding metal stent，SEMS）橋接外科手術可以迅速進行腸道減壓，并在患者一般情況好轉后施行根治性手術，目前該項技術已廣泛開展，但其安全性仍存爭議，主要為 SEMS 置入的相關風險及其對患者長期生存的影響。該文將通過介紹 SEMS 的基本原理、病理生理、SEMS 置入短期安全性及其長期腫瘤學安全性，以期為臨床醫生治療方式的選擇提供依據。
引用本文： 胡陽, 陶慶松, 嵇振嶺. 自膨脹金屬支架橋接外科手術在梗阻性結直腸癌中的安全性研究進展. 華西醫學, 2022, 37(11): 1735-1741. doi: 10.7507/1002-0179.202105005 復制
結直腸癌是當今全球第三大癌癥，男性發病率高于女性，2015 年我國新發病例達到 38.76 萬[1]。據文獻報道，超過 1/3 的結直腸癌患者會出現需要接受緊急手術的情況，其中梗阻在所有急診手術中占比超過 80%[2-3]。結直腸癌引起的急性腸梗阻通常位于乙狀結腸，超過 75%的病例腫瘤位于脾曲遠端[3]。由于回盲瓣的存在，發生于結直腸的梗阻實際上是一種閉袢性梗阻，可迅速引起一系列病理生理改變，如嚴重的水電解質及酸堿平衡紊亂、腸管血運障礙引起的腸缺血壞死、腸道黏膜屏障功能受損引起的菌群移位等[4-5]。患者就診時往往一般情況極差，必須緊急減壓才能阻止疾病惡化。既往的治療手段是急診外科手術，但由于患者基礎情況較差且無法進行腸道準備，術后并發癥發生率可達 50%，圍手術期病死率達到 10%[2, 6]。自膨脹金屬支架（self-expanding metal stent，SEMS）的出現逆轉了這一現象，通過在梗阻段腸管置入富有彈性的金屬支架，可以迅速減壓，對于可根治性切除的結直腸癌患者，SEMS 可作為外科手術的橋梁，待其一般情況好轉后行擇期手術，隨著 SEMS 的廣泛應用，其安全性也引起了許多學者的擔憂，本文將對 SEMS 橋接外科手術的安全性進行綜述。
1 支架的基本原理及機械性能
SEMS 的基本原理是將較小直徑的輸送系統穿過并部署在腸道的狹窄區域，隨后將支架沿輸送系統置入，并擴張以達到解除腸道梗阻的目的。SEMS 發揮作用主要依靠其徑向力和軸向力，徑向力是指支架膨脹并保持其形態的力，軸向力是指支架彎曲時保持擴張的力[7]。
2 支架置入后的病理生理
可以想象，支架產生的壓力必須足夠大才能恢復腸道通暢性并充分減壓，伴隨著壓力的持續壓迫，支架下方的腫瘤及其周圍組織會發生壞死，并可在局部形成慢性炎癥反應，隨后引起支架向更深層的腫瘤及周圍組織遷移，甚至支架可直接侵蝕并進入腫瘤組織中[8-9]。Fryer 等[10]對支架置入后擇期手術的患者標本進行觀察，所有標本中均發現了腫瘤壞死，其他改變包括裂隙樣潰瘍、肉芽腫、膿腫、假性息肉黏膜增生等。Amini 等[11]也在支架標本中發現了大量類似克羅恩病的慢性炎癥改變。值得注意的是，Fryer 等[10]還在標本中發現了許多類似于新輔助化學治療（化療）后的改變，包括纖維化、鈣化、腫瘤消退等，這值得臨床醫生和病理醫生關注，因為這可能導致對新輔助化療的療效的過度高估。
3 支架置入短期安全性
目前對于 SEMS 安全性的擔憂主要集中于 2 個方面，一方面是由支架置入本身所導致的并發癥，如穿孔、出血、移位和再梗阻等；另一方面的擔憂則為支架的置入是否會造成腫瘤的播散，進而影響患者的長期生存。
3.1 支架置入相關并發癥
SEMS 置入術總體上是一種低風險手術，其技術成功率及臨床成功率約為 94%和 91%，作為外科手術橋梁的臨床成功率約為 76%，病死率小于 1%，但由支架引起的并發癥發生率為 25%～30%[12-15]。Choi 等[16]認為并發癥的發生受多種因素影響，其中腫瘤的位置和是否為覆膜支架是并發癥發生的獨立危險因素。毫無疑問，內鏡醫生的經驗也是影響并發癥的重要因素，有研究報道內鏡醫生經驗豐富時，并發癥發生率明顯更低（41.2% vs. 16.7%，P=0.02）[14]。
支架相關并發癥主要包括再梗阻、穿孔、移位、出血、感染和里急后重。通常情況下，對于出血和里急后重，給予患者嚴密的觀察即可好轉，無需特殊處理。再梗阻和移位的發生率分別約為 11.81%和 7.34%，它們通常是支架長期放置的并發癥，因此在支架橋接外科手術中并不常見[17]。支架引起的感染風險相對較低，在 Small 等[14]的研究中，血培養陽性率在姑息性治療患者中為 3%，在橋接外科手術患者中術前血培養陽性率為 3.1%，目前指南尚不推薦支架置入前的預防性抗生素使用[18]。穿孔是最嚴重的并發癥，其中約 50%發生在手術過程中或術后 1 d 內，約 16%的穿孔患者因此死亡，并且理論上可能導致腫瘤向腹腔播散，從而導致更差的預后[13, 19]。Zanghì等[20]在術中發現了癌細胞覆蓋在腸道的穿孔處，并導致這些患者無法進行根治性手術，接近 50%接受根治性切除的患者在 24 個月內出現了肝轉移，作者認為隱匿性穿孔導致了復發轉移的發生。在 Sloothaak 等[21]的研究中，過高的穿孔率導致研究提前結束，并且 6 例支架相關穿孔的患者中有 5 例出現術后復發，存在穿孔的患者的 4 年無病生存率為 0%，穿孔的患者的總生存率為 50%，而沒有穿孔的患者的總生存率為 62%。目前的文獻顯示，支架穿孔率在 5%～8%，但由于只有通過病理檢查才能發現隱匿性穿孔，真實的穿孔率可能更高[22]，Fryer 等[10]在 72 例放置支架的結直腸癌患者的手術切除標本中發現了 14 例穿孔，真實穿孔率達到了 19%。Costa 等[23]將穿孔與不穿孔患者進行比較，27 例以支架為手術橋梁的患者中有 1 例出現明顯穿孔，5 例出現隱匿性穿孔，盡管真實穿孔率達到了 22%，但死亡和復發病例僅出現在無穿孔的患者中。也有研究者對支架穿孔患者進行了長期隨訪，結果顯示即使支架引起結腸穿孔，也可能不會導致腹膜播散[24]。盡管支架的真實穿孔率非常高，但由于腸壁對支架的組織反應可以使其與支架緊密地粘連在一起，這使得病理醫生在固定這些標本時，對腸壁造成損傷，因此部分隱匿性穿孔可能與支架無關[10]。
目前尚無確切證據表明穿孔會影響患者的長期生存，約 0.8%的患者死于穿孔，而急診手術的病死率為 15%～20%，穿孔最重要的原因在于支架的機械壓力、支架尖銳的末端和金屬鋼絲的切割[13]。目前的支架材料和內窺鏡技術越來越成熟，如目前廣泛使用的鎳鈦合金支架具有更好的彈性和順應性。如果僅從支架置入相關風險的角度來說，支架置入橋接外科手術是一種值得推薦的治療方式，特別是對于手術風險極高的患者（如年齡≥70 歲、美國麻醉醫師協會分級>Ⅲ級）。但是，對于那些術前評估顯示需要進行新輔助化療的患者而言，應盡量避免使用支架橋接外科手術，一方面，這不僅導致了支架與擇期手術的時間間隔的延長，使得并發癥發生的風險增加；另一方面，部分化療藥物可能會使腸道穿孔的風險增加，已有研究觀察到接受貝伐珠單抗治療的患者穿孔率明顯增加，貝伐珠單抗使穿孔的風險增加了約 12%，貝伐珠單抗導致穿孔的可能原因是其抗血管生成作用可導致腫瘤縮小、組織缺血壞死及腸道局部潰瘍難以愈合，這使得支架不斷向腸道深層遷移，最終隨著支架接觸漿膜面并引起穿孔[25-29]。
3.2 腫瘤播散
除了支架相關并發癥，支架置入產生的機械壓力是否會造成腫瘤細胞的脫落同樣令人擔憂，支架產生的壓力足以將腫瘤推向更深層的組織中，而支架的網狀結構對腸壁的機械損傷則可能直接將癌細胞播散入血。外周血細胞角蛋白 20 的信使 RNA 可間接反映循環腫瘤細胞的水平，Maruthachalam 等[30]發現支架置入后會導致細胞角蛋白 20 的信使 RNA 水平顯著升高。通過檢測血漿游離 DNA 和血漿循環腫瘤 DNA 水平，Takahashi 等[31]發現支架置入導致的機械損傷可引起大量癌細胞死亡并脫落，并且這種損傷在支架擴張后持續存在，這顯然不符合外科手術中的無瘤原則。有學者直接對循環腫瘤細胞進行檢測，發現了支架術后循環腫瘤細胞增多的現象[32-33]，但 Ishibashi 等[32]發現循環腫瘤細胞水平的增加僅是暫時的，其在第 4 天即恢復到術前水平，同時還檢測了被認為是結腸癌干細胞標志物的 CD133 水平，結果未顯示支架置入后其水平升高。目前的研究顯示，支架的置入極有可能造成癌細胞播散入血，但這些脫落的癌細胞可能并非腫瘤干細胞，其惡性潛能較低，同時這些癌細胞或許可以被免疫系統迅速識別并殺滅，每日脫落的循環腫瘤細胞成千上萬，但最終存活的癌細胞不足 0.01%[32, 34]。目前指南均將腸梗阻列為高危因素，推薦這些患者進行術后化療，當前的化療藥物方案可以有效地消滅這些脫落的腫瘤細胞[33]。
3.3 病理特征改變
當前已有數項研究顯示置入后可導致許多不良病理特征的增多，如更高的神經浸潤、淋巴管浸潤、血管浸潤等[35-38]。一項近期的 meta 分析顯示，以支架作為擇期手術橋梁患者的病理表現為更高的神經浸潤率和淋巴管浸潤率[39]。神經浸潤和脈管浸潤都是影響患者預后的因素，神經浸潤更是被認為是結直腸癌患者預后不良的影響因素[40-41]。導致這些不良病理特征增多的可能原因在于支架產生的機械壓力直接將癌細胞推向周圍組織，同時機械壓力本身也可作為物理信號增強癌細胞的侵襲性[42-43]。在缺氧、炎癥反應、高糖等環境下，多種信號通路形成復雜的系統，共同促進神經浸潤的發展，支架置入可以在局部引起缺氧和炎癥微環境，并可能因此引起多種促進神經浸潤發生的信號分子的表達水平增加，如神經營養因子、趨化因子等，這可能導致了支架置入后神經浸潤率的增高[44-45]。也有研究顯示支架并不會影響患者的神經浸潤和脈管浸潤[19]。目前對支架置入和外科手術之間的時間間隔尚未統一，但有研究發現支架置入與擇期手術時間間隔越長，復發風險越高，支架的置入可能會促進腫瘤的侵襲，但如果手術間隔較短，則可能尚不足以造成腫瘤學影響，這可能是部分研究結果矛盾的原因[46]。還有一個不容忽視的原因就是外科醫生或患者對于支架和急診手術的選擇，對于外科醫生而言，可能外科手術是首要選擇，此前一項針對澳大利亞和新西蘭外科醫生的問卷調查顯示，外科醫生更傾向于在病情較重的患者中使用支架，對于一般情況稍好的患者，外科醫生更傾向于手術，這也可能是造成當前研究結果矛盾的原因[47]。
3.4 炎癥狀態
腫瘤與機體免疫系統之間的相互作用也在一定程度上影響著腫瘤的進展，當前已經提出了多種炎癥指標組合用于研究結直腸癌患者的預后，如中性粒細胞/淋巴細胞比值和血小板/淋巴細胞比值可作為結直腸癌的獨立預后標志物，系統免疫炎癥指數高水平則與患者術后復發相關，改良格拉斯哥預后評分可影響患者的癌癥特異性生存率等[48-51]。在腸梗阻的狀態下，隨著菌群移位、循環受阻及全身水電解質平衡紊亂，大量炎癥細胞及炎癥因子被激活，機體抗腫瘤能力下降，伴隨著 DNA 損傷及結腸損傷加重[35, 48]。在 SMES 置入后，隨著腸道梗阻的解除，炎癥反應逐漸消退，理論上患者的預后會因此改善。金永杰[52]的研究顯示，SEMS 橋接外科手術可以降低改良格拉斯哥預后評分，并逆轉患者的中性粒細胞/淋巴細胞比值結果，橋接手術組患者的總體生存率優于急診手術組（72.8% vs. 69.2%，P=0.047），且橋接手術組患者局部復發率更低（11.5% vs. 12.3%，P=0.049）。Chen 等[35]觀察到 SEMS 置入后白細胞水平、中性粒細胞/淋巴細胞比值和系統免疫炎癥指數下降，但是炎癥指標的好轉尚未轉化為長期生存的改善。
4 長期腫瘤學安全性
盡管存在穿孔、不良病理特征增多、循環腫瘤細胞增多等不利因素，但支架產生的機械壓力也有積極的一面。目前已經證明對腫瘤施加機械壓力可以增強其侵襲性，但另一方面其也可以抑制癌細胞的增殖，其主要途徑便是刺激細胞周期依賴性激酶抑制劑 p27 kip1（kinase inhibition protein 1）過表達，以實現對細胞周期的負性調節作用[53]。有研究顯示支架置入后患者 ki-67 表達水平顯著降低，并且 p27 kip1 水平顯著增加，提示支架對腫瘤的壓迫會產生類似的機械壓力，導致癌細胞增殖受到抑制[53-55]。p27 kip1 不僅存在腫瘤抑制功能，其表達水平也是結直腸癌的負性預后標志，研究顯示 p27 kip1 水平的下降使復發和死亡的風險升高了 1.43～11 倍[56-57]。
目前大部分研究顯示支架置入后的長期生存情況與急診手術接近，總生存期、5 年無病生存率、復發率等指標未見明顯差異[58-60]。但少量研究顯示支架置入導致了更差的生存情況，在 Kim 等[61]的研究中，支架組相比急診手術組的 5 年總生存率更差（38.4% vs. 65.65%，P=0.025），5 年無病生存率也更差（48.3% vs. 75.5%，P=0.024），但作者將支架置入患者與非梗阻性患者進行比較，可能影響了結果的真實性。Gorissen 等[62]的前瞻性研究中，支架置入組的局部復發率明顯高于急診手術組（32% vs. 8%，P=0.038），但兩組患者的總生存率未見明顯差異。Sabbagh 等[63]的回顧性研究中，支架組的總生存期、5 年癌癥特異性病死率、5 年無病生存期、復發率和平均復發時間等指標均比急診手術組差。在動物實驗中，支架置入導致小鼠的腹膜轉移更多和生存時間更短[64]。
Cao 等[65]的 meta 分析納入了 24 項（2508 例患者），結果 3 年和 5 年生存率、3 年和 5 年無病生存率、總體復發率和局部復發率均未見差異。Foo 等[66]的 meta 分析僅納入了 7 項隨機對照試驗，結果顯示在左側梗阻性結腸癌中，支架的置入導致復發風險增高，但兩組患者 3 年無病生存率或 3 年總生存期并無差異。
在一項丹麥的回顧性研究中，支架橋接外科手術患者的整體復發率達到了 37%，且研究者發現隨著 SEMS 與外科手術的間隔延長（>18 d），復發的風險顯著增加[46]。Kye 等[67]將手術間隔分為 3 個組即 7 d 組、8～14 d 組和>14 d 組，3 組患者的復發率有顯著差異（16.0% vs. 35.7% vs. 30.2%，P=0.029），多因素分析顯示手術間隔是患者無病生存率的獨立危險因素。考慮到支架與腸壁間的炎癥粘連反應和對腫瘤學結果的影響，Ho 等[68]建議手術間隔控制在 14 d 內。Ho 等[69]的回顧性研究中，支架與外科手術的中位時間間隔達到了 29 d，但橋接手術組患者并未表現出更差的腫瘤學結局。充分的腸道減壓可以降低術后吻合口漏的風險，Lee 等[70]認為手術間隔大于 10 d 可以減少吻合口漏的發生。也有研究者認為超過 15 d 的手術間隔可以顯著降低術后并發癥的發生[54]。當前指南推薦的 SEMS 與外科手術之間的間隔約為 2 周，但臨床中對于患者的手術時機選擇通常來源于醫生的經驗和判斷，許多研究并未披露其手術間隔，一項 meta 分析則顯示手術間隔差異極大，為 3 d～4 周不等[66, 71]。盡管較長的手術間隔讓患者腸道得到了充分的減壓，有利于減少術后并發癥的發生，尤其是吻合口漏，但另一方面由于支架本身可以在腸道局部形成炎癥反應，炎癥反應對腫瘤的促進作用是一個逐漸累積的過程，長時間的支架刺激而導致的持續慢性炎癥反應存在促進腫瘤進展的可能，同時支架本身的機械壓力和對組織的侵蝕也增加了腫瘤播散的風險，這可能是部分研究對于患者長期生存和復發結果矛盾的原因之一，對于 SEMS 與擇期手術的手術間隔值得更多的研究來判斷最佳手術時機。
綜上，盡管當前研究提示 SEMS 作為外科手術的橋梁是安全的，僅少量研究提示 SEMS 會影響患者的預后，但目前針對 SEMS 的 19 項指南中，17 項指南仍推薦使用急診手術解除腸道梗阻，但在高危患者中，SEMS 可以作為首選治療[72]。
5 梗阻位置
目前研究顯示結直腸癌并非是一種單一類型的腫瘤，右半結腸癌、左半結腸癌及直腸癌存在不同的分子特征和組織學[73]，因此有必要對不同解剖位置的支架處理進行描述。理論上，右半結腸距離肛門過長及解剖學因素使得 SEMS 的部署存在難度，Moroi 等[74]的研究顯示在右半結腸部署 SEMS 的技術難度比預期小，且安全性可以保證，但其納入病例較少，有待更大樣本量的研究進一步探討。Zeng 等[75]針對右半結腸的研究發現，SEMS 橋接外科手術的短期安全性更高，術中出血量及術后總體并發癥發生率明顯更低，并且二者的長期無病生存率和總生存率未見明顯差異，提示 SEMS 橋接外科手術在右半結腸癌中有足夠的短期及長期安全性。另一項針對右半結腸的研究也顯示了類似的結果，SEMS 橋接外科手術的患者術后轉入重癥監護病房及術后并發癥發生率更低，并且無進展生存期與總體生存期相似，值得注意的是，在合并肝轉移的患者中，SEMS 組有 85.7%接受了同步肝轉移切除，而急診手術組僅為 14.3%，同步肝切除對于患者的預后至關重要[76]。一項納入 5136 例患者的 meta 分析同樣提示在右半結腸梗阻的患者中 SEMS 橋接外科手術的短期安全性優于急診手術[77]。通常情況下，右半結腸癌梗阻的患者往往可以接受一期吻合手術，并且 SEMS 部署在右半結腸在技術上存在挑戰性，因此，目前大量研究以左半結腸癌及直腸癌為主，針對右半結腸的文獻較少，當前研究整體上表明 SEMS 橋接外科手術在右半結腸癌梗阻中有足夠的短期及長期安全性，未來仍需更多高質量研究來指導臨床決策。
6 結語
盡管支架置入本身存在風險，尤其是穿孔可導致嚴重的后果，但隨著內鏡技術和支架材料的進步，其手術安全性有了很大提高。由于缺乏針對腫瘤播散、不良病理特征、生存期等方面的高質量證據，目前對于支架的腫瘤學安全性尚不確定。因此，使用 SEMS 橋接外科手術需要綜合考慮多種因素，高風險患者可能受益更多。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
結直腸癌是當今全球第三大癌癥，男性發病率高于女性，2015 年我國新發病例達到 38.76 萬[1]。據文獻報道，超過 1/3 的結直腸癌患者會出現需要接受緊急手術的情況，其中梗阻在所有急診手術中占比超過 80%[2-3]。結直腸癌引起的急性腸梗阻通常位于乙狀結腸，超過 75%的病例腫瘤位于脾曲遠端[3]。由于回盲瓣的存在，發生于結直腸的梗阻實際上是一種閉袢性梗阻，可迅速引起一系列病理生理改變，如嚴重的水電解質及酸堿平衡紊亂、腸管血運障礙引起的腸缺血壞死、腸道黏膜屏障功能受損引起的菌群移位等[4-5]。患者就診時往往一般情況極差，必須緊急減壓才能阻止疾病惡化。既往的治療手段是急診外科手術，但由于患者基礎情況較差且無法進行腸道準備，術后并發癥發生率可達 50%，圍手術期病死率達到 10%[2, 6]。自膨脹金屬支架（self-expanding metal stent，SEMS）的出現逆轉了這一現象，通過在梗阻段腸管置入富有彈性的金屬支架，可以迅速減壓，對于可根治性切除的結直腸癌患者，SEMS 可作為外科手術的橋梁，待其一般情況好轉后行擇期手術，隨著 SEMS 的廣泛應用，其安全性也引起了許多學者的擔憂，本文將對 SEMS 橋接外科手術的安全性進行綜述。
1 支架的基本原理及機械性能
SEMS 的基本原理是將較小直徑的輸送系統穿過并部署在腸道的狹窄區域，隨后將支架沿輸送系統置入，并擴張以達到解除腸道梗阻的目的。SEMS 發揮作用主要依靠其徑向力和軸向力，徑向力是指支架膨脹并保持其形態的力，軸向力是指支架彎曲時保持擴張的力[7]。
2 支架置入后的病理生理
可以想象，支架產生的壓力必須足夠大才能恢復腸道通暢性并充分減壓，伴隨著壓力的持續壓迫，支架下方的腫瘤及其周圍組織會發生壞死，并可在局部形成慢性炎癥反應，隨后引起支架向更深層的腫瘤及周圍組織遷移，甚至支架可直接侵蝕并進入腫瘤組織中[8-9]。Fryer 等[10]對支架置入后擇期手術的患者標本進行觀察，所有標本中均發現了腫瘤壞死，其他改變包括裂隙樣潰瘍、肉芽腫、膿腫、假性息肉黏膜增生等。Amini 等[11]也在支架標本中發現了大量類似克羅恩病的慢性炎癥改變。值得注意的是，Fryer 等[10]還在標本中發現了許多類似于新輔助化學治療（化療）后的改變，包括纖維化、鈣化、腫瘤消退等，這值得臨床醫生和病理醫生關注，因為這可能導致對新輔助化療的療效的過度高估。
3 支架置入短期安全性
目前對于 SEMS 安全性的擔憂主要集中于 2 個方面，一方面是由支架置入本身所導致的并發癥，如穿孔、出血、移位和再梗阻等；另一方面的擔憂則為支架的置入是否會造成腫瘤的播散，進而影響患者的長期生存。
3.1 支架置入相關并發癥
SEMS 置入術總體上是一種低風險手術，其技術成功率及臨床成功率約為 94%和 91%，作為外科手術橋梁的臨床成功率約為 76%，病死率小于 1%，但由支架引起的并發癥發生率為 25%～30%[12-15]。Choi 等[16]認為并發癥的發生受多種因素影響，其中腫瘤的位置和是否為覆膜支架是并發癥發生的獨立危險因素。毫無疑問，內鏡醫生的經驗也是影響并發癥的重要因素，有研究報道內鏡醫生經驗豐富時，并發癥發生率明顯更低（41.2% vs. 16.7%，P=0.02）[14]。
支架相關并發癥主要包括再梗阻、穿孔、移位、出血、感染和里急后重。通常情況下，對于出血和里急后重，給予患者嚴密的觀察即可好轉，無需特殊處理。再梗阻和移位的發生率分別約為 11.81%和 7.34%，它們通常是支架長期放置的并發癥，因此在支架橋接外科手術中并不常見[17]。支架引起的感染風險相對較低，在 Small 等[14]的研究中，血培養陽性率在姑息性治療患者中為 3%，在橋接外科手術患者中術前血培養陽性率為 3.1%，目前指南尚不推薦支架置入前的預防性抗生素使用[18]。穿孔是最嚴重的并發癥，其中約 50%發生在手術過程中或術后 1 d 內，約 16%的穿孔患者因此死亡，并且理論上可能導致腫瘤向腹腔播散，從而導致更差的預后[13, 19]。Zanghì等[20]在術中發現了癌細胞覆蓋在腸道的穿孔處，并導致這些患者無法進行根治性手術，接近 50%接受根治性切除的患者在 24 個月內出現了肝轉移，作者認為隱匿性穿孔導致了復發轉移的發生。在 Sloothaak 等[21]的研究中，過高的穿孔率導致研究提前結束，并且 6 例支架相關穿孔的患者中有 5 例出現術后復發，存在穿孔的患者的 4 年無病生存率為 0%，穿孔的患者的總生存率為 50%，而沒有穿孔的患者的總生存率為 62%。目前的文獻顯示，支架穿孔率在 5%～8%，但由于只有通過病理檢查才能發現隱匿性穿孔，真實的穿孔率可能更高[22]，Fryer 等[10]在 72 例放置支架的結直腸癌患者的手術切除標本中發現了 14 例穿孔，真實穿孔率達到了 19%。Costa 等[23]將穿孔與不穿孔患者進行比較，27 例以支架為手術橋梁的患者中有 1 例出現明顯穿孔，5 例出現隱匿性穿孔，盡管真實穿孔率達到了 22%，但死亡和復發病例僅出現在無穿孔的患者中。也有研究者對支架穿孔患者進行了長期隨訪，結果顯示即使支架引起結腸穿孔，也可能不會導致腹膜播散[24]。盡管支架的真實穿孔率非常高，但由于腸壁對支架的組織反應可以使其與支架緊密地粘連在一起，這使得病理醫生在固定這些標本時，對腸壁造成損傷，因此部分隱匿性穿孔可能與支架無關[10]。
目前尚無確切證據表明穿孔會影響患者的長期生存，約 0.8%的患者死于穿孔，而急診手術的病死率為 15%～20%，穿孔最重要的原因在于支架的機械壓力、支架尖銳的末端和金屬鋼絲的切割[13]。目前的支架材料和內窺鏡技術越來越成熟，如目前廣泛使用的鎳鈦合金支架具有更好的彈性和順應性。如果僅從支架置入相關風險的角度來說，支架置入橋接外科手術是一種值得推薦的治療方式，特別是對于手術風險極高的患者（如年齡≥70 歲、美國麻醉醫師協會分級>Ⅲ級）。但是，對于那些術前評估顯示需要進行新輔助化療的患者而言，應盡量避免使用支架橋接外科手術，一方面，這不僅導致了支架與擇期手術的時間間隔的延長，使得并發癥發生的風險增加；另一方面，部分化療藥物可能會使腸道穿孔的風險增加，已有研究觀察到接受貝伐珠單抗治療的患者穿孔率明顯增加，貝伐珠單抗使穿孔的風險增加了約 12%，貝伐珠單抗導致穿孔的可能原因是其抗血管生成作用可導致腫瘤縮小、組織缺血壞死及腸道局部潰瘍難以愈合，這使得支架不斷向腸道深層遷移，最終隨著支架接觸漿膜面并引起穿孔[25-29]。
3.2 腫瘤播散
除了支架相關并發癥，支架置入產生的機械壓力是否會造成腫瘤細胞的脫落同樣令人擔憂，支架產生的壓力足以將腫瘤推向更深層的組織中，而支架的網狀結構對腸壁的機械損傷則可能直接將癌細胞播散入血。外周血細胞角蛋白 20 的信使 RNA 可間接反映循環腫瘤細胞的水平，Maruthachalam 等[30]發現支架置入后會導致細胞角蛋白 20 的信使 RNA 水平顯著升高。通過檢測血漿游離 DNA 和血漿循環腫瘤 DNA 水平，Takahashi 等[31]發現支架置入導致的機械損傷可引起大量癌細胞死亡并脫落，并且這種損傷在支架擴張后持續存在，這顯然不符合外科手術中的無瘤原則。有學者直接對循環腫瘤細胞進行檢測，發現了支架術后循環腫瘤細胞增多的現象[32-33]，但 Ishibashi 等[32]發現循環腫瘤細胞水平的增加僅是暫時的，其在第 4 天即恢復到術前水平，同時還檢測了被認為是結腸癌干細胞標志物的 CD133 水平，結果未顯示支架置入后其水平升高。目前的研究顯示，支架的置入極有可能造成癌細胞播散入血，但這些脫落的癌細胞可能并非腫瘤干細胞，其惡性潛能較低，同時這些癌細胞或許可以被免疫系統迅速識別并殺滅，每日脫落的循環腫瘤細胞成千上萬，但最終存活的癌細胞不足 0.01%[32, 34]。目前指南均將腸梗阻列為高危因素，推薦這些患者進行術后化療，當前的化療藥物方案可以有效地消滅這些脫落的腫瘤細胞[33]。
3.3 病理特征改變
當前已有數項研究顯示置入后可導致許多不良病理特征的增多，如更高的神經浸潤、淋巴管浸潤、血管浸潤等[35-38]。一項近期的 meta 分析顯示，以支架作為擇期手術橋梁患者的病理表現為更高的神經浸潤率和淋巴管浸潤率[39]。神經浸潤和脈管浸潤都是影響患者預后的因素，神經浸潤更是被認為是結直腸癌患者預后不良的影響因素[40-41]。導致這些不良病理特征增多的可能原因在于支架產生的機械壓力直接將癌細胞推向周圍組織，同時機械壓力本身也可作為物理信號增強癌細胞的侵襲性[42-43]。在缺氧、炎癥反應、高糖等環境下，多種信號通路形成復雜的系統，共同促進神經浸潤的發展，支架置入可以在局部引起缺氧和炎癥微環境，并可能因此引起多種促進神經浸潤發生的信號分子的表達水平增加，如神經營養因子、趨化因子等，這可能導致了支架置入后神經浸潤率的增高[44-45]。也有研究顯示支架并不會影響患者的神經浸潤和脈管浸潤[19]。目前對支架置入和外科手術之間的時間間隔尚未統一，但有研究發現支架置入與擇期手術時間間隔越長，復發風險越高，支架的置入可能會促進腫瘤的侵襲，但如果手術間隔較短，則可能尚不足以造成腫瘤學影響，這可能是部分研究結果矛盾的原因[46]。還有一個不容忽視的原因就是外科醫生或患者對于支架和急診手術的選擇，對于外科醫生而言，可能外科手術是首要選擇，此前一項針對澳大利亞和新西蘭外科醫生的問卷調查顯示，外科醫生更傾向于在病情較重的患者中使用支架，對于一般情況稍好的患者，外科醫生更傾向于手術，這也可能是造成當前研究結果矛盾的原因[47]。
3.4 炎癥狀態
腫瘤與機體免疫系統之間的相互作用也在一定程度上影響著腫瘤的進展，當前已經提出了多種炎癥指標組合用于研究結直腸癌患者的預后，如中性粒細胞/淋巴細胞比值和血小板/淋巴細胞比值可作為結直腸癌的獨立預后標志物，系統免疫炎癥指數高水平則與患者術后復發相關，改良格拉斯哥預后評分可影響患者的癌癥特異性生存率等[48-51]。在腸梗阻的狀態下，隨著菌群移位、循環受阻及全身水電解質平衡紊亂，大量炎癥細胞及炎癥因子被激活，機體抗腫瘤能力下降，伴隨著 DNA 損傷及結腸損傷加重[35, 48]。在 SMES 置入后，隨著腸道梗阻的解除，炎癥反應逐漸消退，理論上患者的預后會因此改善。金永杰[52]的研究顯示，SEMS 橋接外科手術可以降低改良格拉斯哥預后評分，并逆轉患者的中性粒細胞/淋巴細胞比值結果，橋接手術組患者的總體生存率優于急診手術組（72.8% vs. 69.2%，P=0.047），且橋接手術組患者局部復發率更低（11.5% vs. 12.3%，P=0.049）。Chen 等[35]觀察到 SEMS 置入后白細胞水平、中性粒細胞/淋巴細胞比值和系統免疫炎癥指數下降，但是炎癥指標的好轉尚未轉化為長期生存的改善。
4 長期腫瘤學安全性
盡管存在穿孔、不良病理特征增多、循環腫瘤細胞增多等不利因素，但支架產生的機械壓力也有積極的一面。目前已經證明對腫瘤施加機械壓力可以增強其侵襲性，但另一方面其也可以抑制癌細胞的增殖，其主要途徑便是刺激細胞周期依賴性激酶抑制劑 p27 kip1（kinase inhibition protein 1）過表達，以實現對細胞周期的負性調節作用[53]。有研究顯示支架置入后患者 ki-67 表達水平顯著降低，并且 p27 kip1 水平顯著增加，提示支架對腫瘤的壓迫會產生類似的機械壓力，導致癌細胞增殖受到抑制[53-55]。p27 kip1 不僅存在腫瘤抑制功能，其表達水平也是結直腸癌的負性預后標志，研究顯示 p27 kip1 水平的下降使復發和死亡的風險升高了 1.43～11 倍[56-57]。
目前大部分研究顯示支架置入后的長期生存情況與急診手術接近，總生存期、5 年無病生存率、復發率等指標未見明顯差異[58-60]。但少量研究顯示支架置入導致了更差的生存情況，在 Kim 等[61]的研究中，支架組相比急診手術組的 5 年總生存率更差（38.4% vs. 65.65%，P=0.025），5 年無病生存率也更差（48.3% vs. 75.5%，P=0.024），但作者將支架置入患者與非梗阻性患者進行比較，可能影響了結果的真實性。Gorissen 等[62]的前瞻性研究中，支架置入組的局部復發率明顯高于急診手術組（32% vs. 8%，P=0.038），但兩組患者的總生存率未見明顯差異。Sabbagh 等[63]的回顧性研究中，支架組的總生存期、5 年癌癥特異性病死率、5 年無病生存期、復發率和平均復發時間等指標均比急診手術組差。在動物實驗中，支架置入導致小鼠的腹膜轉移更多和生存時間更短[64]。
Cao 等[65]的 meta 分析納入了 24 項（2508 例患者），結果 3 年和 5 年生存率、3 年和 5 年無病生存率、總體復發率和局部復發率均未見差異。Foo 等[66]的 meta 分析僅納入了 7 項隨機對照試驗，結果顯示在左側梗阻性結腸癌中，支架的置入導致復發風險增高，但兩組患者 3 年無病生存率或 3 年總生存期并無差異。
在一項丹麥的回顧性研究中，支架橋接外科手術患者的整體復發率達到了 37%，且研究者發現隨著 SEMS 與外科手術的間隔延長（>18 d），復發的風險顯著增加[46]。Kye 等[67]將手術間隔分為 3 個組即 7 d 組、8～14 d 組和>14 d 組，3 組患者的復發率有顯著差異（16.0% vs. 35.7% vs. 30.2%，P=0.029），多因素分析顯示手術間隔是患者無病生存率的獨立危險因素。考慮到支架與腸壁間的炎癥粘連反應和對腫瘤學結果的影響，Ho 等[68]建議手術間隔控制在 14 d 內。Ho 等[69]的回顧性研究中，支架與外科手術的中位時間間隔達到了 29 d，但橋接手術組患者并未表現出更差的腫瘤學結局。充分的腸道減壓可以降低術后吻合口漏的風險，Lee 等[70]認為手術間隔大于 10 d 可以減少吻合口漏的發生。也有研究者認為超過 15 d 的手術間隔可以顯著降低術后并發癥的發生[54]。當前指南推薦的 SEMS 與外科手術之間的間隔約為 2 周，但臨床中對于患者的手術時機選擇通常來源于醫生的經驗和判斷，許多研究并未披露其手術間隔，一項 meta 分析則顯示手術間隔差異極大，為 3 d～4 周不等[66, 71]。盡管較長的手術間隔讓患者腸道得到了充分的減壓，有利于減少術后并發癥的發生，尤其是吻合口漏，但另一方面由于支架本身可以在腸道局部形成炎癥反應，炎癥反應對腫瘤的促進作用是一個逐漸累積的過程，長時間的支架刺激而導致的持續慢性炎癥反應存在促進腫瘤進展的可能，同時支架本身的機械壓力和對組織的侵蝕也增加了腫瘤播散的風險，這可能是部分研究對于患者長期生存和復發結果矛盾的原因之一，對于 SEMS 與擇期手術的手術間隔值得更多的研究來判斷最佳手術時機。
綜上，盡管當前研究提示 SEMS 作為外科手術的橋梁是安全的，僅少量研究提示 SEMS 會影響患者的預后，但目前針對 SEMS 的 19 項指南中，17 項指南仍推薦使用急診手術解除腸道梗阻，但在高危患者中，SEMS 可以作為首選治療[72]。
5 梗阻位置
目前研究顯示結直腸癌并非是一種單一類型的腫瘤，右半結腸癌、左半結腸癌及直腸癌存在不同的分子特征和組織學[73]，因此有必要對不同解剖位置的支架處理進行描述。理論上，右半結腸距離肛門過長及解剖學因素使得 SEMS 的部署存在難度，Moroi 等[74]的研究顯示在右半結腸部署 SEMS 的技術難度比預期小，且安全性可以保證，但其納入病例較少，有待更大樣本量的研究進一步探討。Zeng 等[75]針對右半結腸的研究發現，SEMS 橋接外科手術的短期安全性更高，術中出血量及術后總體并發癥發生率明顯更低，并且二者的長期無病生存率和總生存率未見明顯差異，提示 SEMS 橋接外科手術在右半結腸癌中有足夠的短期及長期安全性。另一項針對右半結腸的研究也顯示了類似的結果，SEMS 橋接外科手術的患者術后轉入重癥監護病房及術后并發癥發生率更低，并且無進展生存期與總體生存期相似，值得注意的是，在合并肝轉移的患者中，SEMS 組有 85.7%接受了同步肝轉移切除，而急診手術組僅為 14.3%，同步肝切除對于患者的預后至關重要[76]。一項納入 5136 例患者的 meta 分析同樣提示在右半結腸梗阻的患者中 SEMS 橋接外科手術的短期安全性優于急診手術[77]。通常情況下，右半結腸癌梗阻的患者往往可以接受一期吻合手術，并且 SEMS 部署在右半結腸在技術上存在挑戰性，因此，目前大量研究以左半結腸癌及直腸癌為主，針對右半結腸的文獻較少，當前研究整體上表明 SEMS 橋接外科手術在右半結腸癌梗阻中有足夠的短期及長期安全性，未來仍需更多高質量研究來指導臨床決策。
6 結語
盡管支架置入本身存在風險，尤其是穿孔可導致嚴重的后果，但隨著內鏡技術和支架材料的進步，其手術安全性有了很大提高。由于缺乏針對腫瘤播散、不良病理特征、生存期等方面的高質量證據，目前對于支架的腫瘤學安全性尚不確定。因此，使用 SEMS 橋接外科手術需要綜合考慮多種因素，高風險患者可能受益更多。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。