良性陣發性位置性眩暈（benign paroxysmal positional vertigo, BPPV）和骨質疏松癥的發病率隨著人口老齡化的加劇一直呈逐年上升的趨勢，并且 BPPV 在眩暈相關疾病中的發病率也一直位居第 1 位。骨和耳石在結構、形成和代謝機制上有相似之處，但對于 BPPV 和骨質疏松之間關系的研究尚無一致性結論。該文總結了兩者之間相關性研究的現狀、共同危險因素和二者共病的相關機制，旨在為 BPPV 患者的預防及診治提供更多的思路，提高老年共存疾病的防治能力。
引用本文： 余利波, 任建君, 龐文都, 趙宇. 良性陣發性位置性眩暈與骨質疏松癥關系的研究進展. 華西醫學, 2023, 38(4): 616-620. doi: 10.7507/1002-0179.202206063 復制
良性陣發性位置性眩暈（benign paroxysmal positional vertigo, BPPV）是一種外周性前庭疾病，主要表現為頭部相對于重力方向的位置變化誘發反復發作的、短暫的旋轉性眩暈及特征性眼震[1]。BPPV 在頭暈患者中的患病率最高[2]。BPPV 和骨質疏松癥存在共同的危險因素，包括絕經后女性、老年、缺乏鍛煉、維生素 D 缺乏、糖尿病、骨代謝異常等，并且耳石及骨質的主要成分都為鈣離子，鈣代謝在耳石和骨質的合成/吸收中也起主要作用[3-5]，兩者的病理生理機制可能類似。BPPV 與骨質疏松癥均為中老年患者中的高發疾病，臨床上較多 BPPV 患者同時患有骨質疏松癥[6]。近年來兩者之間關系的研究也是熱門課題，但是二者之間的相關性仍存在較多爭議[7]。本綜述將重點闡述 BPPV 與骨質疏松癥的相關性研究現狀、共同危險因素及相關共病機制。
1 骨質疏松癥及其治療對 BPPV 的影響
1.1 骨質疏松癥與 BPPV 發病率的相關性研究
有研究在 BPPV 患者和骨質疏松癥患者中分別探索了骨質疏松癥和 BPPV 的發病率，結果表明骨質疏松癥、骨密度降低可能是 BPPV 發病的危險因素[7-18]，尤其增加了 50 歲以上人群患 BPPV 的風險[16]。但也有學者認為骨質疏松癥與 BPPV 之間可能并無顯著相關性，其研究結果表明 BPPV 及非 BPPV 人群的骨質疏松癥患病率無明顯差異，且骨質疏松癥患者中的 BPPV 患病率亦不高[19-20]。值得注意的是，目前大多數骨質疏松癥和 BPPV 相關性的研究為橫斷面研究，僅少數研究為前瞻性研究[18]，且其樣本量少（61 例）、隨訪時間短（1 年）、目標人群局限（僅為 50 歲以上的絕經女性）。因此，仍需證據級別更高的大樣本前瞻性隊列研究來探索二者之間的相關性。
1.2 骨質疏松癥對 BPPV 復發的影響
有研究表明，骨質疏松癥可能是 BPPV 復發的高危因素[13, 18, 21-26]。Han 等[24]使用韓國健康保險服務國家樣本隊列進行了一項為期 11 年的韓國全國性人口研究，結果顯示成年人群中 BPPV 的復發率約為 28%，且骨質疏松癥增加了女性的復發風險。
1.3 骨質疏松癥對 BPPV 癥狀的影響
主觀性 BPPV 是指在進行 Roll 試驗及 Dix-Hallpike 試驗時出現眩暈癥狀但無明顯特征性眼震的一種特殊的 BPPV，González-Aguado 等[27]的研究結果顯示骨質疏松癥可能與其有關。BPPV 復位治療后可能殘留以頭重腳輕、走路漂浮感為癥狀的長期頭暈癥狀，Jiang 等[28]認為骨密度降低可能是 BPPV 復位治療后殘留頭暈的危險因素。Kitahara 等[29]也指出 BPPV 患者若同時患有骨質疏松癥，殘留頭暈癥狀的持續時間明顯更長。
1.4 骨質疏松癥治療對 BPPV 的影響
治療骨質疏松癥可能減少 BPPV 的發病及復發。Mikulec 等[30]指出抗骨質疏松癥藥物可能有助于預防或治療 BPPV。Kwack 等[21]對同時患有 BPPV 和骨質疏松癥的患者進行復位治療后靜脈注射唑來膦酸，觀察 BPPV 患者 1 年內的復發情況，結果顯示 49 例患者中只有 2 例復發，提示治療骨質疏松癥或可預防老年人 BPPV 的復發。但目前此類研究均為小樣本、非隨機、非盲臨床性研究，證據級別相對較低，仍需更強的臨床證據支撐。
2 BPPV 與骨質疏松癥共同的危險因素
2.1 絕經后女性
絕經后女性中 BPPV 和骨質疏松癥的發病率均較高，雌激素減少可能是其共同的病理生理機制之一。絕經后骨質疏松癥一般發生在絕經后 5～10 年，雌激素降低可能會減弱雌激素對破骨細胞的抑制作用，進而導致骨吸收功能增強、骨強度下降[31]，從而增加病理性骨折的風險。絕經后女性因骨質疏松癥引發的脆性骨折明顯多于男性[32]。此外，絕經后女性更易發生外周性眩暈[33-35]。有研究表明絕經后女性是 BPPV 發病的高危因素，這可能與雌激素減少引起內耳循環障礙有關[36]。Yang 等[36]的研究結果顯示雌激素缺乏可能影響耳石形狀的維持和耳石的固定，從而引起平衡障礙，補充植物雌激素有助于耳石恢復正常，因此其提出針對更年期女性出現的 BPPV，補充植物雌激素或為一種安全的新治療方案。
2.2 老年
BPPV 好發于中老年，其平均發病年齡為 49～53 歲，且 BPPV 的患病率隨年齡的增長而增加[37-39]。隨著年齡的增加，個體逐漸出現前庭毛細胞數量減少、耳石脫礦質、耳石膜退化、耳石破碎、脫落或移位等現象[40-41]。但也有研究顯示 BPPV 的發病率并非隨年齡持續增高，女性在 70～74 歲和男性在 80～44 歲時 BPPV 發病率達峰值（發病率分別為 1.33%和 0.83%），隨后均逐漸下降[2]，可能與老年人及其照顧者對眩暈的認知不足而導致老年人的眩暈被低估和忽略有關[42-43]。
2.3 缺乏鍛煉
缺乏身體活動是 BPPV 和骨質疏松癥的共同危險因素。適當的力學刺激和負重有利于維持骨重建，可修復骨骼微損傷，避免微損傷累積和骨折[44]，負重運動也對骨密度有益[45]，因此缺乏鍛煉者更易患骨質疏松癥。有研究指出缺乏身體活動或長期處于一種體位也會增加 BPPV 的發病[46-48]。
2.4 維生素 D 缺乏
維生素 D 缺乏是骨質疏松癥的危險因素，補充維生素 D 可減少骨質疏松患者的骨折風險[49]。有研究指出維生素 D 缺乏可能與 BPPV 的發病和復發有關[22, 50]，補充維生素 D 可能有助于預防 BPPV 復發[51-52]。維生素 D 的作用主要是通過維生素 D 受體來實現的，Yamauchi 等[53]研究發現內耳存在維生素 D 受體，并可上調鈣離子通道、鈣結合蛋白，調節鈣的運輸與結合。動物研究也顯示維生素 D 受體信號傳導參與耳部的發育，缺乏維生素 D 受體可能會引起內耳毛細胞減少，進而產生平衡障礙[54]。
2.5 糖尿病
糖尿病可通過高血糖及氧化應激影響骨代謝，減少骨轉換和破壞骨形成，進而增加骨質疏松癥的發生[55]。此外，有研究顯示糖尿病患者更易患 BPPV[56]，糖尿病也是 BPPV 復發的危險因素[57]，可能是由于糖尿病可引起末梢血管障礙，導致組織缺血缺氧，從而增加耳蝸前庭疾病的患病率[58]。
2.6 骨代謝異常
骨質疏松癥是骨吸收和骨形成之間的不平衡而引發的，骨代謝異常是骨質疏松癥的直接發病因素。骨代謝異常也會導致 BPPV 發病率增加，韓國的一項回顧性研究顯示，患有 BPPV 的骨質疏松患者存在更高的骨吸收率，這可能是內耳的局部鈣離子穩態被擾亂而引起的[15]。有研究結果表明，BPPV 患者的骨代謝生化標志物指標存在異常（如骨形成標志物骨鈣素及總 1 型前膠原氨基末端肽降低等），且這種骨代謝的異常與增齡不相關，其差異在 50 歲以下患者中更為顯著，提示 BPPV 可能與骨代謝的異常有關[59-60]。
3 BPPV 與骨質疏松癥共同機制的研究
有研究結果表明骨質減少或骨質疏松癥患者的耳石尺寸增大、密度降低[61]。耳石及骨骼基質在調節耳石及骨骼鈣結晶的生長方面存在相似之處；耳石與骨骼的發育亦存在相似之處；而骨橋蛋白、蛋白磷酸酶 2 催化亞基α對骨質疏松癥及 BPPV 均有影響。
耳石由核心（主要為糖蛋白，鈣離子含量低）、碳酸鈣結晶（鈣離子含量高）及纖維組成[62-63]，耳石是內耳活躍的鈣代謝產物。耳石的基質在調節晶體生長方面的超微結構和功能與骨骼相似[64]，耳石和骨的基質蛋白均形成一個纖維網絡，調節鈣結晶的生長，但不參與初始的礦物質累積。并且耳石和骨骼在發育方面也有相似之處，如發育早期內質網和線粒體的鈣離子濃度升高，細胞質中鈣離子的濃度、細胞外基質中的糖胺聚糖、堿性磷酸酶活性、碳酸酐酶活性相似，需要蛋白及膠原的作用[3]。有研究顯示骨橋蛋白參與耳石的蛋白組成，其存在于耳石中，被認為與骨的形成/吸收有關，骨質疏松癥患者的骨橋蛋白缺乏可能會影響耳石的形成[65-66]。也有學者認為骨橋蛋白對耳石的形成及前庭功能的影響可能是可有可無的，骨橋蛋白是否參與耳石的蛋白組成及其對前庭功能的影響還需進一步的研究明確[67-68]。蛋白磷酸酶 2 催化亞基α可以抑制成骨分化，降低骨密度[69]，Guo 等[70]指出蛋白磷酸酶 2 催化亞基α通過誘導凋亡調節蛋白去磷酸化以影響耳石的密度和大小，這可能是骨質疏松癥導致 BPPV 的關鍵機制之一。
4 結語
綜上，BPPV 與骨質疏松癥之間具有相同的危險因素，且可能存在共同的發病機制，兩者之間可能存在密切相關性，應對 BPPV 患者進行骨質疏松癥的篩查、健康教育、治療，這或許有助于預防 BPPV 的發病及復發。目前的臨床研究大部分為橫斷面研究，部分前瞻性研究樣本量小、研究對象受限、隨訪時間短，存在局限性，未來還需要進一步的大型前瞻性研究探討兩者的相關性。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
良性陣發性位置性眩暈（benign paroxysmal positional vertigo, BPPV）是一種外周性前庭疾病，主要表現為頭部相對于重力方向的位置變化誘發反復發作的、短暫的旋轉性眩暈及特征性眼震[1]。BPPV 在頭暈患者中的患病率最高[2]。BPPV 和骨質疏松癥存在共同的危險因素，包括絕經后女性、老年、缺乏鍛煉、維生素 D 缺乏、糖尿病、骨代謝異常等，并且耳石及骨質的主要成分都為鈣離子，鈣代謝在耳石和骨質的合成/吸收中也起主要作用[3-5]，兩者的病理生理機制可能類似。BPPV 與骨質疏松癥均為中老年患者中的高發疾病，臨床上較多 BPPV 患者同時患有骨質疏松癥[6]。近年來兩者之間關系的研究也是熱門課題，但是二者之間的相關性仍存在較多爭議[7]。本綜述將重點闡述 BPPV 與骨質疏松癥的相關性研究現狀、共同危險因素及相關共病機制。
1 骨質疏松癥及其治療對 BPPV 的影響
1.1 骨質疏松癥與 BPPV 發病率的相關性研究
有研究在 BPPV 患者和骨質疏松癥患者中分別探索了骨質疏松癥和 BPPV 的發病率，結果表明骨質疏松癥、骨密度降低可能是 BPPV 發病的危險因素[7-18]，尤其增加了 50 歲以上人群患 BPPV 的風險[16]。但也有學者認為骨質疏松癥與 BPPV 之間可能并無顯著相關性，其研究結果表明 BPPV 及非 BPPV 人群的骨質疏松癥患病率無明顯差異，且骨質疏松癥患者中的 BPPV 患病率亦不高[19-20]。值得注意的是，目前大多數骨質疏松癥和 BPPV 相關性的研究為橫斷面研究，僅少數研究為前瞻性研究[18]，且其樣本量少（61 例）、隨訪時間短（1 年）、目標人群局限（僅為 50 歲以上的絕經女性）。因此，仍需證據級別更高的大樣本前瞻性隊列研究來探索二者之間的相關性。
1.2 骨質疏松癥對 BPPV 復發的影響
有研究表明，骨質疏松癥可能是 BPPV 復發的高危因素[13, 18, 21-26]。Han 等[24]使用韓國健康保險服務國家樣本隊列進行了一項為期 11 年的韓國全國性人口研究，結果顯示成年人群中 BPPV 的復發率約為 28%，且骨質疏松癥增加了女性的復發風險。
1.3 骨質疏松癥對 BPPV 癥狀的影響
主觀性 BPPV 是指在進行 Roll 試驗及 Dix-Hallpike 試驗時出現眩暈癥狀但無明顯特征性眼震的一種特殊的 BPPV，González-Aguado 等[27]的研究結果顯示骨質疏松癥可能與其有關。BPPV 復位治療后可能殘留以頭重腳輕、走路漂浮感為癥狀的長期頭暈癥狀，Jiang 等[28]認為骨密度降低可能是 BPPV 復位治療后殘留頭暈的危險因素。Kitahara 等[29]也指出 BPPV 患者若同時患有骨質疏松癥，殘留頭暈癥狀的持續時間明顯更長。
1.4 骨質疏松癥治療對 BPPV 的影響
治療骨質疏松癥可能減少 BPPV 的發病及復發。Mikulec 等[30]指出抗骨質疏松癥藥物可能有助于預防或治療 BPPV。Kwack 等[21]對同時患有 BPPV 和骨質疏松癥的患者進行復位治療后靜脈注射唑來膦酸，觀察 BPPV 患者 1 年內的復發情況，結果顯示 49 例患者中只有 2 例復發，提示治療骨質疏松癥或可預防老年人 BPPV 的復發。但目前此類研究均為小樣本、非隨機、非盲臨床性研究，證據級別相對較低，仍需更強的臨床證據支撐。
2 BPPV 與骨質疏松癥共同的危險因素
2.1 絕經后女性
絕經后女性中 BPPV 和骨質疏松癥的發病率均較高，雌激素減少可能是其共同的病理生理機制之一。絕經后骨質疏松癥一般發生在絕經后 5～10 年，雌激素降低可能會減弱雌激素對破骨細胞的抑制作用，進而導致骨吸收功能增強、骨強度下降[31]，從而增加病理性骨折的風險。絕經后女性因骨質疏松癥引發的脆性骨折明顯多于男性[32]。此外，絕經后女性更易發生外周性眩暈[33-35]。有研究表明絕經后女性是 BPPV 發病的高危因素，這可能與雌激素減少引起內耳循環障礙有關[36]。Yang 等[36]的研究結果顯示雌激素缺乏可能影響耳石形狀的維持和耳石的固定，從而引起平衡障礙，補充植物雌激素有助于耳石恢復正常，因此其提出針對更年期女性出現的 BPPV，補充植物雌激素或為一種安全的新治療方案。
2.2 老年
BPPV 好發于中老年，其平均發病年齡為 49～53 歲，且 BPPV 的患病率隨年齡的增長而增加[37-39]。隨著年齡的增加，個體逐漸出現前庭毛細胞數量減少、耳石脫礦質、耳石膜退化、耳石破碎、脫落或移位等現象[40-41]。但也有研究顯示 BPPV 的發病率并非隨年齡持續增高，女性在 70～74 歲和男性在 80～44 歲時 BPPV 發病率達峰值（發病率分別為 1.33%和 0.83%），隨后均逐漸下降[2]，可能與老年人及其照顧者對眩暈的認知不足而導致老年人的眩暈被低估和忽略有關[42-43]。
2.3 缺乏鍛煉
缺乏身體活動是 BPPV 和骨質疏松癥的共同危險因素。適當的力學刺激和負重有利于維持骨重建，可修復骨骼微損傷，避免微損傷累積和骨折[44]，負重運動也對骨密度有益[45]，因此缺乏鍛煉者更易患骨質疏松癥。有研究指出缺乏身體活動或長期處于一種體位也會增加 BPPV 的發病[46-48]。
2.4 維生素 D 缺乏
維生素 D 缺乏是骨質疏松癥的危險因素，補充維生素 D 可減少骨質疏松患者的骨折風險[49]。有研究指出維生素 D 缺乏可能與 BPPV 的發病和復發有關[22, 50]，補充維生素 D 可能有助于預防 BPPV 復發[51-52]。維生素 D 的作用主要是通過維生素 D 受體來實現的，Yamauchi 等[53]研究發現內耳存在維生素 D 受體，并可上調鈣離子通道、鈣結合蛋白，調節鈣的運輸與結合。動物研究也顯示維生素 D 受體信號傳導參與耳部的發育，缺乏維生素 D 受體可能會引起內耳毛細胞減少，進而產生平衡障礙[54]。
2.5 糖尿病
糖尿病可通過高血糖及氧化應激影響骨代謝，減少骨轉換和破壞骨形成，進而增加骨質疏松癥的發生[55]。此外，有研究顯示糖尿病患者更易患 BPPV[56]，糖尿病也是 BPPV 復發的危險因素[57]，可能是由于糖尿病可引起末梢血管障礙，導致組織缺血缺氧，從而增加耳蝸前庭疾病的患病率[58]。
2.6 骨代謝異常
骨質疏松癥是骨吸收和骨形成之間的不平衡而引發的，骨代謝異常是骨質疏松癥的直接發病因素。骨代謝異常也會導致 BPPV 發病率增加，韓國的一項回顧性研究顯示，患有 BPPV 的骨質疏松患者存在更高的骨吸收率，這可能是內耳的局部鈣離子穩態被擾亂而引起的[15]。有研究結果表明，BPPV 患者的骨代謝生化標志物指標存在異常（如骨形成標志物骨鈣素及總 1 型前膠原氨基末端肽降低等），且這種骨代謝的異常與增齡不相關，其差異在 50 歲以下患者中更為顯著，提示 BPPV 可能與骨代謝的異常有關[59-60]。
3 BPPV 與骨質疏松癥共同機制的研究
有研究結果表明骨質減少或骨質疏松癥患者的耳石尺寸增大、密度降低[61]。耳石及骨骼基質在調節耳石及骨骼鈣結晶的生長方面存在相似之處；耳石與骨骼的發育亦存在相似之處；而骨橋蛋白、蛋白磷酸酶 2 催化亞基α對骨質疏松癥及 BPPV 均有影響。
耳石由核心（主要為糖蛋白，鈣離子含量低）、碳酸鈣結晶（鈣離子含量高）及纖維組成[62-63]，耳石是內耳活躍的鈣代謝產物。耳石的基質在調節晶體生長方面的超微結構和功能與骨骼相似[64]，耳石和骨的基質蛋白均形成一個纖維網絡，調節鈣結晶的生長，但不參與初始的礦物質累積。并且耳石和骨骼在發育方面也有相似之處，如發育早期內質網和線粒體的鈣離子濃度升高，細胞質中鈣離子的濃度、細胞外基質中的糖胺聚糖、堿性磷酸酶活性、碳酸酐酶活性相似，需要蛋白及膠原的作用[3]。有研究顯示骨橋蛋白參與耳石的蛋白組成，其存在于耳石中，被認為與骨的形成/吸收有關，骨質疏松癥患者的骨橋蛋白缺乏可能會影響耳石的形成[65-66]。也有學者認為骨橋蛋白對耳石的形成及前庭功能的影響可能是可有可無的，骨橋蛋白是否參與耳石的蛋白組成及其對前庭功能的影響還需進一步的研究明確[67-68]。蛋白磷酸酶 2 催化亞基α可以抑制成骨分化，降低骨密度[69]，Guo 等[70]指出蛋白磷酸酶 2 催化亞基α通過誘導凋亡調節蛋白去磷酸化以影響耳石的密度和大小，這可能是骨質疏松癥導致 BPPV 的關鍵機制之一。
4 結語
綜上，BPPV 與骨質疏松癥之間具有相同的危險因素，且可能存在共同的發病機制，兩者之間可能存在密切相關性，應對 BPPV 患者進行骨質疏松癥的篩查、健康教育、治療，這或許有助于預防 BPPV 的發病及復發。目前的臨床研究大部分為橫斷面研究，部分前瞻性研究樣本量小、研究對象受限、隨訪時間短，存在局限性，未來還需要進一步的大型前瞻性研究探討兩者的相關性。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。