低磷血癥是連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）期間發生的常見且潛在的嚴重并發癥，且經常容易被低估及忽視。該文系統性檢索并回顧既往 CRRT 與低磷血癥的相關文獻，并從 CRRT 期間影響低磷血癥的危險因素、對機體的影響、現有 CRRT 期間補磷方案等方面進行總結，以引起大家在臨床工作中對 CRRT 期間低磷血癥的重視。
引用本文： 程立新, 張凌. 連續性腎臟替代治療與低磷血癥. 華西醫學, 2022, 37(8): 1248-1252. doi: 10.7507/1002-0179.202206056 復制
連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是具有血流動力學穩定、精確控制容量平衡、緩慢持續清除溶質及水分、清除炎癥介質、調節免疫、改善營養支持、保障營養補充及藥物治療等多項優勢的新型血液凈化技術，廣泛應用于臨床危重癥的救治。然而，在 CRRT 期間可能會出現多種并發癥，包括各種電解質失衡、酸堿失衡、低血壓、感染、出血等[1]。低磷血癥是 CRRT 期間發生的常見且潛在的嚴重并發癥，且經常容易被忽視及低估，有研究報道 CRRT 期間在不同治療劑量下低磷血癥的發生率可達 50%～60%[2]。研究表明，CRRT 相關的低磷血癥與危重患者的不良后果有關，包括延長機械通氣時間及住院時間和增加死亡率[3-5]，因此本文將從低磷血癥對機體的影響的可能機制、CRRT 易發生低磷血癥的原因、CRRT 期間影響低磷血癥的因素、CRRT 期間低磷血癥對預后的影響、CRRT 期間低磷血癥的補磷策略幾個方面作一綜述。
1 低磷血癥對機體影響的可能機制
磷在細胞結構、能量代謝、信號傳導、離子轉運等生理過程中發揮著重要的作用。磷是維持正常細胞結構和功能的關鍵成分。細胞膜的磷脂生物層對于其結構的完整性非常重要，磷又是細胞內酶的重要調節因子，它作為三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）酶的組成成分涉及能量儲存和轉運，同時，磷作為紅細胞 2,3-雙磷酸甘油酸的成分，在氧運輸到組織的過程中發揮作用。因此，當機體缺乏磷時會導致一系列的病理生理改變，影響機體的多個系統，如：① 呼吸系統：體內缺乏磷酸鹽時，ATP 生成減少，易致呼吸肌疲勞，另外肺泡表面活性物質主要成分是二棕櫚酰卵磷脂，肺泡表面活性物質生成也減少，可使肺泡陷閉，加重急性呼吸窘迫綜合征；② 循環系統：磷酸鹽缺乏時，機體 ATP 生成減少，肌質網和線粒體攝取鈣離子障礙，導致心肌受損和心肌收縮力減弱，另外危重患者多存在嚴重的缺血、缺氧，大量氧自由基的產生導致肌肉組織損傷，嚴重者可發生橫紋肌溶解，造成肌酸磷酸激酶迅速上升，甚至引起心力衰竭，心力衰竭同時又可引起低磷血癥，低磷血癥又使能量生成障礙，能量不足又促使心力衰竭發展，形成惡性循環，使血磷隨心力衰竭程度的嚴重而降低呈負相關；③ 神經系統：磷與 ATP 的生成密切相關，低磷血癥可引起代謝性腦病，表現為肌無力、反射低下、驚厥或昏迷；④ 血液系統：紅細胞形態的可塑性取決于紅細胞膜上的 ATP 量，低磷時 ATP 減少，低磷對白細胞功能的影響主要表現在粒細胞的機械功能方面，可引起白細胞功能減退，另外，低磷血癥使血小板結構和功能均可發生異常，主要表現為血小板數量減少，血小板直徑增大、骨髓中巨核細胞增多、標記血小板從血液中消失中加快 5～10 倍、血塊收縮受損、血小板中 ATP 減少 44%～57%[6]。
2 CRRT 易發生低磷血癥的原因
健康的成年人體內大約有 22 mol 磷酸鹽，其中 85%以羥基磷灰石形式存在于骨骼中，10%～15%存在于骨骼肌中，不到 1%存在于細胞外液中。血清磷酸鹽水平通過腸道磷酸鹽吸收、腎臟磷酸鹽排泄以及磷酸鹽在細胞內液和骨儲存池之間的跨細胞運動之間的復雜相互作用來維持。正常健康人血漿中總磷酸鹽濃度為 3.9 mmol/L，其中無機磷酸鹽僅 0.8～1.3 mmol/L，其余存在于磷脂等有機化合物中，大約 10%的血漿無機磷酸鹽不可過濾或與蛋白質結合，6%與鈣或鎂復合，因此，90% 的血漿磷酸鹽被認為是游離的，并以磷酸氫根離子和磷酸二氫根離子的形式存在，其相對比例取決于 pH 值的變化[7-9]。
CRRT 治療過程中低磷血癥的常見原因包括：① CRRT 的對磷酸鹽的持續有效清除，CRRT 期間溶質的去除通過擴散和對流這 2 個不同的過程發生，擴散是基于溶液中分子的隨機運動，分子越小則移動越快，100 Da 以下的溶質通過擴散迅速清除，隨著分子量的增加，轉移速率降低并在約 15 000 Da 時接近零；在對流中，溶質運動通過溶劑拖曳發生，常規血濾器使用 15～20 000 Da 的透明溶質，置換液的成分決定了血漿中溶質的最終濃度，目前臨床上常規使用的透析液和置換液通常不含磷酸鹽，且磷酸鹽形式磷酸氫根離子、磷酸二氫根離子其分子量分別為 96.98、95.97 Da，因此，在 CRRT 的患者中，可以觀察到磷酸鹽清除效率很高[10]。② CRRT 在臨床中廣泛應用于危重癥患者存的治療，危重癥患者常伴有低磷血癥，可能與以下原因有關，磷攝入減少：危重癥患者常存在胃腸功能減退或胃腸道的完整性和屏障功能受損，造成從食物中攝入磷減少；細胞內外磷重新分布：應激時兒茶酚胺、糖皮質激素、甲狀腺素、高血糖素等分解代謝激素增加，再加上治療中可能應用的大劑量葡萄糖或擬腎上腺素能藥物，均可導致大量的磷轉移入細胞內[11]；磷排泄增加：腎臟是維持正常磷平衡的重要臟器，觀察腎臟吸收排泄磷最好的參數是腎小管對磷的重吸收率和腎磷閾值，血磷降低與腎磷閾值下降關系密切，如利尿劑、茶堿、糖皮質激素等均可影響腎臟對磷的排泄，另外酸中毒可減低葡萄糖的酵解，從而增加血清磷酸鹽的濃度，加強尿磷的排出；感染，尤其重癥感染時產生大量的炎癥介質、毒素釋放入血，可能導致血磷的降低，其機制與細胞因子的作用有關[6]。③ 目前臨床工作中尚無標準的補磷方案。
3 CRRT 期間影響低磷血癥的常見因素
3.1 電解質基線水平
Hendrix 等[12]的一項 72 例患者的單中心回顧性隊列研究，為了充分探討是否需要在特定患者中預先補充磷酸鹽，收集每位患者磷、鈣、鉀的基線值和 CRRT 治療中它們的值，該研究確定了幾個變量作為 CRRT 期間低磷血癥的潛在危險因素：基線磷水平降低、基線鉀水平降低、基線鈣水平升高，這可能強調了當基線磷水平正常的患者開始 CRRT 時，需要開始早期補充磷的必要性。
3.2 CRRT 的持續時間
Demirjian 等[4]的一項 321 例急性腎損傷患者的中心前瞻性觀察研究中，研究發現在多變量分析中，每日透析持續時間與低磷血癥發生獨立相關，持續時間越長，低磷血癥的發生率越高，低磷血癥的透析持續時間平均為（11.8±5.3）h，而非低磷血癥為（6.7±4.6）h。Hendrix 等[12]的一項 72 例患者的單中心回顧性隊列研究中，CRRT 的持續時間是組間顯著差異的唯一因素，與未發生低磷血癥的患者相比，發生低磷血癥的患者接受 CRRT 的持續時間明顯更長。
3.3 CRRT 的治療劑量
在 Kim 等[13]的一項研究中，對 492 例患者的數據進行了回顧性分析，根據治療劑量將患者分為低劑量組［<40 mL/（kg·h）］和高劑量組［（≥40 mL/（kg·h）］，在 CRRT 期間測定每日血清磷酸鹽水平，在第 0、1、2 天共進行磷酸鹽測量，接受低劑量 CRRT 治療的患者中低磷血癥發作 23 次/1 000 病日，而接受高劑量 CRRT 的患者中低磷血癥發作 83 次/1 000 病日，結果表明高強度的 CRRT 治療中低磷血癥的發生率更高。在一項大型臨床試驗中，在急性腎衰竭試驗網絡研究中，采用了不同的腎臟替代治療模式（間歇性血液透析、持續緩慢低效血液透析、CRRT），在均接受 CRRT 治療的患者中，低磷血癥的發生率更高，低劑量組和高劑量組的發生率分別為 54%和 65.1%[2]。
4 CRRT 期間低磷血癥對預后的影響
4.1 死亡率
Yang 等[3]分析了 760 例接受 CRRT 的患者，發現 69%的患者出現低磷血癥（<2.5 mg/dL），14%的患者出現嚴重低磷血癥（<1.0 mg/dL），連續性靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）治療天數與低磷血癥的比值與 CVVH 治療總天數的比值獨立相關，且比值越高，死亡率越高。孫汀等[14]在一項 85 例患兒的回顧性研究中，將患兒分為存活組與死亡組，比較治療前、治療 48～72 h、治療結束時次日的血磷值比較差異均無統計學意義。Kim 等[13]的一項研究發現低磷血癥組與非低磷血癥組患者的 90 d 死亡率之間沒有明顯差異，低磷血癥可能不是 CRRT 治療患者死亡率增加的主要危險因素，單一的血清磷濃度檢測不能作為預測死亡率的獨立因素。
4.2 呼吸系統影響與住院時間
Demirjian 等[4]的一項 321 例單中心前瞻性觀察研究發現，CRRT 期間低磷血癥與需要氣管切開術的長期呼吸衰竭的高發生率有關，但與 28 d 死亡率無關。Lim 等[5]發現即使在 CRRT 期間血清磷<2.9 mg/dL（0.94 mmol/L）的患者中，延長機械通氣≥7 d 的風險也會增加［調整后的優勢比為 14.0，95%置信區間（1.37，143.90），P?=0.03］。Hendrix 等[12]一項 72 例患者的研究發現低磷血癥與機械通氣持續時間之間的無顯著相關性，低磷血癥患者較無低磷血癥者住院時間延長，低磷和正常磷酸鹽兩者住院死亡率相似。
5 CRRT 期間低磷血癥的不同方式的補磷
目前對于 CRRT 中的磷酸鹽替代尚無指南共識，大多數中心提供外源性補充，而一些中心則先率先地將磷酸鹽添加到現有的 CRRT 解決方案中。近年來，由于靜脈注射磷酸鹽溶液的短缺，這兩種做法均未廣泛開展。最近，一種市售的含磷酸鹽的 CRRT 透析液（Phoxillum，Baxter International Inc）已在美國批準上市[15]。
5.1 口服/腸內或靜脈注射磷酸鹽補充劑
可以通過口服或靜脈注射磷酸鈉/磷酸鉀糾正低磷血癥，不過，大劑量靜脈注射磷酸鹽可能導致高磷血癥、低鎂血癥、低鈣血癥和低血壓，因此，有必要知道何時需要靜脈內治療，以及應提供多少和多快的磷酸鹽[16]。因此需要高度警惕和高頻率的測定常規實驗室數據，由于臨床上靜脈或口服的磷酸亞種類較少，易受解決方案短缺的影響[15]。
5.2 透析液和置換液中添加磷酸鹽
CRRT 期間，在無菌條件下將磷酸鹽制劑添加到替代溶液和透析液中，提供穩態基礎磷酸鹽水平，不同研究中心的的磷酸鹽制劑有 Phosten（一種磷酸二氫鉀產品）、磷酸一鈉等，優點是磷酸鹽濃度可滴定，缺點是但是必須在無菌條件下向溶液中添加電解質，以避免污染風險，增加了藥房工作量[15]。
Song 等[17]回顧性分析了 73 例在重癥監護病房接受強化 CRRT［流出液流量≥35 mL/（kg·h）］的患者，對照組未接受磷酸鹽補充劑（第 1 組），治療組接受 2.0 mmol/L（第 2 組）或 3.0 mmol/L （第 3 組）的透析液和替代溶液磷酸鹽補充，該研究發現 CRRT 引起的低磷血癥發生率為 59.0%，通過補充磷酸鹽糾正低磷血癥，第 2 組和第 3 組的平均血清磷水平分別為（1.24±0.37）和（1.44±0.31）mmol/L（P=0.02），補充后，第 2 組中有 7%發生低磷血癥和高磷血癥，第 3 組未發生低磷血癥，但 20%發生高磷血癥，因此，在透析液和置換液中添加 2 mmol/L 磷酸鹽可有效糾正強化 CRRT 期間的低磷血癥，并穩定血清磷水平，但是如果是為了防止 CRRT 開始時出現低磷血癥，則不同濃度的磷酸鹽可能更合適。
Santiago 等[18]的一項 47 例接受 CRRT 的兒童中，治療期間，68%的患者出現低磷血癥，明顯高于治療開始時 12%的患者，在未將磷酸鹽添加到替代溶液和透析液中的兒童中，85%的兒童出現低磷血癥，36%的兒童需要靜脈注射磷酸鹽，其發生率明顯高于那些在溶液中添加磷酸鹽的患者，在置換液液和透析液中添加 0.8 mmol/L 磷酸鹽可降低兒科患者低磷血癥的發生率和靜脈注射磷酸鹽治療的需要，并且是安全的，且不會產生不良反應。
5.3 含磷酸鹽的置換液和透析液
不同研究中心開始在 CRRT 期間使用商業含磷透析、置換液來降低低磷血癥的發生，商業含磷酸鹽溶液的可用性允許現成的 CRRT 溶液使用，而無需額外的操作，然而，磷酸鹽的濃度在這些溶液中是固定的，不易滴定，對于重癥患者可能需要更高的磷酸鹽[16]。
5.3.1 不同研究中心使用含磷酸鹽的置換液和透析液
Broman 等[19]的一項研究，根據新型透析液（Phoxilium）（含 1.2 mmol/L 的磷酸鹽）或標準藥物治療（Hemosol-B0），將患者分為 3 組，結果表明用含磷酸鹽透析液治療的患者在整個研究過程中經歷了穩定的血清磷酸鹽水平，因此提示新的含磷酸鹽替代透析液消除了低磷血癥的發生，此研究還發現含磷酸鹽的透析液在 CRRT 期間不會引起低鈣血癥及高鉀血癥。Godaly 等[20]的一項回顧性研究，對照組使用 Hemosol-B0（無磷酸鹽，n=36）作為透析液和置換液，而研究組使用 Phoxilium? （含有 1.2 mmol/L 的磷酸鹽，n=76）作為透析液和 Hemosol-B0 作為置換液，對照組 15%的治療天數發生低磷血癥，而研究組為 7%（P=0.027），研究組的鎂替代物減少了 40%（P<0.001），證實 Phoxilium 減少了 CRRT 期間低磷血癥的發作，還可以觀察到對鎂平衡的有益影響。Pistolesi等[21]的一項回顧性研究顯示，在接受連續靜脈-靜脈血液透析濾過 （continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF） 和局部檸檬酸鹽抗凝 （regional citrate anticoagulation，RCA）的心臟手術患者中，將 18 mmol/L 檸檬酸鹽溶液與含磷酸鹽（1.2 mmol/L）的透析液/置換液結合，研究發現含磷酸鹽溶液的 RCA-CVVHDF 可使大多數患者的磷水平維持在正常磷酸鹽范圍內，從而最大限度地減少 CRRT 相關低磷血癥的發生。Chua 等[22]的一項 30 例的回顧性病例對照研究，患者分為兩組（Phoxilium vs. Hemosol-B0），使用 Phoxilium 可有效防止長期治療常見的磷水平下降，并避免需要額外靜脈補充磷酸鹽，但是會導致輕度醫源性高磷血癥、相對代謝性酸中毒和低鈣血癥，盡管 Hemosol-B0 組額外靜脈注射磷酸鹽，患者的血清磷酸鹽仍然較低。Thompson 等[23]的一項 1 396 明患者的單中心回顧性隊列研究，包括 7 529（含磷酸鹽）和 4 821（不含磷酸鹽）累積天數 CRRT，根據暴露于磷酸鹽與不含磷酸鹽的 CRRT 溶液，多變量邏輯回歸模擬 CRRT 期間的低磷血癥，發現 CRRT 期間非磷酸鹽溶液組的累積磷酸鹽補充量也顯著高于含磷酸鹽溶液組，非磷酸鹽溶液與低磷血癥發生率增加 8 倍相關，因此證明使用含磷酸鹽的 CRRT 溶液與降低低磷血癥風險和減少 CRRT 期間的磷酸鹽補充獨立相關，需要進行干預研究來證實這些發現。
5.3.2 不良反應
上述部分研究觀察到使用商業含磷置換液和透析液可能會出現一些不良反應，例如高磷血癥、謝性酸中毒和低鈣血癥等，因此，針對這些不良反應，應當引起重視，將來需要更多的研究來證實。
5.3.3 含磷透析液對接受對死亡率的影響
Kim 等[24]的一項回顧性單中心研究，該研究基于磷和紅細胞分布寬度變異系數水平（red blood cell distribution width-curriculum vitae，RDW-CV）的變化評估了含磷透析液對接受 CRRT 患者死亡率的影響，根據 CRRT 開始后 48 h 內使用 Phoxilium 的情況將患者分為兩組：非 Phoxilium 組（NP 組，n=96）和使用 Phoxilium 作為透析液或替代溶液或兩者兼有的 Phoxilium 組（P 組，n=176），隨訪期間，94 例患者（34.1%）死亡，其中 NP 組 26 例（27.1%），P 組 68 例（38.6%），CRRT 開始后 48 h 內使用 Phoxilium 不是全因死亡率的危險因素（P=0.76），磷 0 h不是全因死亡率的重要危險因素。根據 Phoxilium 組 CRRT 48 h 內磷和 RDW-CV 水平的變化，繪制全因死亡率的 Kaplan-Meier 圖，曲線顯示磷含量變化的患者的死亡時間沒有差異（P=0.56）。根據非 Phoxilium 組 CRRT 48 h 內磷和 RDW-CV 水平的變化，繪制全因死亡率的 Kaplan-Meier 圖，曲線顯示磷（P<0.001）和 RDW-CV 水平變化的患者的死亡時間顯著不同（P=0.009）。研究發現在接受 CRRT 的 AKI 患者中，全因死亡率的危險因素因初始磷水平和 Phoxilium 的使用而不同。
6 小結
低磷血癥是行 CRRT 的患者的常見并發癥，磷是機體重要的組成元素，參與 ATP 的合成及能量代謝、調節酶促反應，組成緩沖系統維持體內酸堿平衡等發揮著重要作用，因此，當機體缺乏磷時，會出現一系列的病理生理改變，引起一系列全身性反應。CRRT 廣泛應用于臨床危重癥患者的救治，CRRT 對小分子溶質可進行有效清除，危重癥患者因磷攝入減少 、排出增多、細胞內外磷重新分布以及感染等因素導致易發生低磷血癥。對于 CRRT 期間低磷血癥與預后的關系還存在爭議，部分研究表明可能與死亡率有關，部分研究發現與死亡率無關，僅是疾病嚴重程度的標志，此外，低磷血癥還可能延長住院時間、機械通氣時間，增加氣管切開患者的呼吸衰竭的發生，需要更大的前瞻性臨床研究來證實。有多種預防低磷血癥的方法，每種方法各有優缺點，近年來，商業含磷置換液和透析液的應用，降低了低磷血癥的發生率，但是，其不良反應是一個值得關注的問題，其安全性和有效性需要更多的臨床研究來支持。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是具有血流動力學穩定、精確控制容量平衡、緩慢持續清除溶質及水分、清除炎癥介質、調節免疫、改善營養支持、保障營養補充及藥物治療等多項優勢的新型血液凈化技術，廣泛應用于臨床危重癥的救治。然而，在 CRRT 期間可能會出現多種并發癥，包括各種電解質失衡、酸堿失衡、低血壓、感染、出血等[1]。低磷血癥是 CRRT 期間發生的常見且潛在的嚴重并發癥，且經常容易被忽視及低估，有研究報道 CRRT 期間在不同治療劑量下低磷血癥的發生率可達 50%～60%[2]。研究表明，CRRT 相關的低磷血癥與危重患者的不良后果有關，包括延長機械通氣時間及住院時間和增加死亡率[3-5]，因此本文將從低磷血癥對機體的影響的可能機制、CRRT 易發生低磷血癥的原因、CRRT 期間影響低磷血癥的因素、CRRT 期間低磷血癥對預后的影響、CRRT 期間低磷血癥的補磷策略幾個方面作一綜述。
1 低磷血癥對機體影響的可能機制
磷在細胞結構、能量代謝、信號傳導、離子轉運等生理過程中發揮著重要的作用。磷是維持正常細胞結構和功能的關鍵成分。細胞膜的磷脂生物層對于其結構的完整性非常重要，磷又是細胞內酶的重要調節因子，它作為三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）酶的組成成分涉及能量儲存和轉運，同時，磷作為紅細胞 2,3-雙磷酸甘油酸的成分，在氧運輸到組織的過程中發揮作用。因此，當機體缺乏磷時會導致一系列的病理生理改變，影響機體的多個系統，如：① 呼吸系統：體內缺乏磷酸鹽時，ATP 生成減少，易致呼吸肌疲勞，另外肺泡表面活性物質主要成分是二棕櫚酰卵磷脂，肺泡表面活性物質生成也減少，可使肺泡陷閉，加重急性呼吸窘迫綜合征；② 循環系統：磷酸鹽缺乏時，機體 ATP 生成減少，肌質網和線粒體攝取鈣離子障礙，導致心肌受損和心肌收縮力減弱，另外危重患者多存在嚴重的缺血、缺氧，大量氧自由基的產生導致肌肉組織損傷，嚴重者可發生橫紋肌溶解，造成肌酸磷酸激酶迅速上升，甚至引起心力衰竭，心力衰竭同時又可引起低磷血癥，低磷血癥又使能量生成障礙，能量不足又促使心力衰竭發展，形成惡性循環，使血磷隨心力衰竭程度的嚴重而降低呈負相關；③ 神經系統：磷與 ATP 的生成密切相關，低磷血癥可引起代謝性腦病，表現為肌無力、反射低下、驚厥或昏迷；④ 血液系統：紅細胞形態的可塑性取決于紅細胞膜上的 ATP 量，低磷時 ATP 減少，低磷對白細胞功能的影響主要表現在粒細胞的機械功能方面，可引起白細胞功能減退，另外，低磷血癥使血小板結構和功能均可發生異常，主要表現為血小板數量減少，血小板直徑增大、骨髓中巨核細胞增多、標記血小板從血液中消失中加快 5～10 倍、血塊收縮受損、血小板中 ATP 減少 44%～57%[6]。
2 CRRT 易發生低磷血癥的原因
健康的成年人體內大約有 22 mol 磷酸鹽，其中 85%以羥基磷灰石形式存在于骨骼中，10%～15%存在于骨骼肌中，不到 1%存在于細胞外液中。血清磷酸鹽水平通過腸道磷酸鹽吸收、腎臟磷酸鹽排泄以及磷酸鹽在細胞內液和骨儲存池之間的跨細胞運動之間的復雜相互作用來維持。正常健康人血漿中總磷酸鹽濃度為 3.9 mmol/L，其中無機磷酸鹽僅 0.8～1.3 mmol/L，其余存在于磷脂等有機化合物中，大約 10%的血漿無機磷酸鹽不可過濾或與蛋白質結合，6%與鈣或鎂復合，因此，90% 的血漿磷酸鹽被認為是游離的，并以磷酸氫根離子和磷酸二氫根離子的形式存在，其相對比例取決于 pH 值的變化[7-9]。
CRRT 治療過程中低磷血癥的常見原因包括：① CRRT 的對磷酸鹽的持續有效清除，CRRT 期間溶質的去除通過擴散和對流這 2 個不同的過程發生，擴散是基于溶液中分子的隨機運動，分子越小則移動越快，100 Da 以下的溶質通過擴散迅速清除，隨著分子量的增加，轉移速率降低并在約 15 000 Da 時接近零；在對流中，溶質運動通過溶劑拖曳發生，常規血濾器使用 15～20 000 Da 的透明溶質，置換液的成分決定了血漿中溶質的最終濃度，目前臨床上常規使用的透析液和置換液通常不含磷酸鹽，且磷酸鹽形式磷酸氫根離子、磷酸二氫根離子其分子量分別為 96.98、95.97 Da，因此，在 CRRT 的患者中，可以觀察到磷酸鹽清除效率很高[10]。② CRRT 在臨床中廣泛應用于危重癥患者存的治療，危重癥患者常伴有低磷血癥，可能與以下原因有關，磷攝入減少：危重癥患者常存在胃腸功能減退或胃腸道的完整性和屏障功能受損，造成從食物中攝入磷減少；細胞內外磷重新分布：應激時兒茶酚胺、糖皮質激素、甲狀腺素、高血糖素等分解代謝激素增加，再加上治療中可能應用的大劑量葡萄糖或擬腎上腺素能藥物，均可導致大量的磷轉移入細胞內[11]；磷排泄增加：腎臟是維持正常磷平衡的重要臟器，觀察腎臟吸收排泄磷最好的參數是腎小管對磷的重吸收率和腎磷閾值，血磷降低與腎磷閾值下降關系密切，如利尿劑、茶堿、糖皮質激素等均可影響腎臟對磷的排泄，另外酸中毒可減低葡萄糖的酵解，從而增加血清磷酸鹽的濃度，加強尿磷的排出；感染，尤其重癥感染時產生大量的炎癥介質、毒素釋放入血，可能導致血磷的降低，其機制與細胞因子的作用有關[6]。③ 目前臨床工作中尚無標準的補磷方案。
3 CRRT 期間影響低磷血癥的常見因素
3.1 電解質基線水平
Hendrix 等[12]的一項 72 例患者的單中心回顧性隊列研究，為了充分探討是否需要在特定患者中預先補充磷酸鹽，收集每位患者磷、鈣、鉀的基線值和 CRRT 治療中它們的值，該研究確定了幾個變量作為 CRRT 期間低磷血癥的潛在危險因素：基線磷水平降低、基線鉀水平降低、基線鈣水平升高，這可能強調了當基線磷水平正常的患者開始 CRRT 時，需要開始早期補充磷的必要性。
3.2 CRRT 的持續時間
Demirjian 等[4]的一項 321 例急性腎損傷患者的中心前瞻性觀察研究中，研究發現在多變量分析中，每日透析持續時間與低磷血癥發生獨立相關，持續時間越長，低磷血癥的發生率越高，低磷血癥的透析持續時間平均為（11.8±5.3）h，而非低磷血癥為（6.7±4.6）h。Hendrix 等[12]的一項 72 例患者的單中心回顧性隊列研究中，CRRT 的持續時間是組間顯著差異的唯一因素，與未發生低磷血癥的患者相比，發生低磷血癥的患者接受 CRRT 的持續時間明顯更長。
3.3 CRRT 的治療劑量
在 Kim 等[13]的一項研究中，對 492 例患者的數據進行了回顧性分析，根據治療劑量將患者分為低劑量組［<40 mL/（kg·h）］和高劑量組［（≥40 mL/（kg·h）］，在 CRRT 期間測定每日血清磷酸鹽水平，在第 0、1、2 天共進行磷酸鹽測量，接受低劑量 CRRT 治療的患者中低磷血癥發作 23 次/1 000 病日，而接受高劑量 CRRT 的患者中低磷血癥發作 83 次/1 000 病日，結果表明高強度的 CRRT 治療中低磷血癥的發生率更高。在一項大型臨床試驗中，在急性腎衰竭試驗網絡研究中，采用了不同的腎臟替代治療模式（間歇性血液透析、持續緩慢低效血液透析、CRRT），在均接受 CRRT 治療的患者中，低磷血癥的發生率更高，低劑量組和高劑量組的發生率分別為 54%和 65.1%[2]。
4 CRRT 期間低磷血癥對預后的影響
4.1 死亡率
Yang 等[3]分析了 760 例接受 CRRT 的患者，發現 69%的患者出現低磷血癥（<2.5 mg/dL），14%的患者出現嚴重低磷血癥（<1.0 mg/dL），連續性靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）治療天數與低磷血癥的比值與 CVVH 治療總天數的比值獨立相關，且比值越高，死亡率越高。孫汀等[14]在一項 85 例患兒的回顧性研究中，將患兒分為存活組與死亡組，比較治療前、治療 48～72 h、治療結束時次日的血磷值比較差異均無統計學意義。Kim 等[13]的一項研究發現低磷血癥組與非低磷血癥組患者的 90 d 死亡率之間沒有明顯差異，低磷血癥可能不是 CRRT 治療患者死亡率增加的主要危險因素，單一的血清磷濃度檢測不能作為預測死亡率的獨立因素。
4.2 呼吸系統影響與住院時間
Demirjian 等[4]的一項 321 例單中心前瞻性觀察研究發現，CRRT 期間低磷血癥與需要氣管切開術的長期呼吸衰竭的高發生率有關，但與 28 d 死亡率無關。Lim 等[5]發現即使在 CRRT 期間血清磷<2.9 mg/dL（0.94 mmol/L）的患者中，延長機械通氣≥7 d 的風險也會增加［調整后的優勢比為 14.0，95%置信區間（1.37，143.90），P?=0.03］。Hendrix 等[12]一項 72 例患者的研究發現低磷血癥與機械通氣持續時間之間的無顯著相關性，低磷血癥患者較無低磷血癥者住院時間延長，低磷和正常磷酸鹽兩者住院死亡率相似。
5 CRRT 期間低磷血癥的不同方式的補磷
目前對于 CRRT 中的磷酸鹽替代尚無指南共識，大多數中心提供外源性補充，而一些中心則先率先地將磷酸鹽添加到現有的 CRRT 解決方案中。近年來，由于靜脈注射磷酸鹽溶液的短缺，這兩種做法均未廣泛開展。最近，一種市售的含磷酸鹽的 CRRT 透析液（Phoxillum，Baxter International Inc）已在美國批準上市[15]。
5.1 口服/腸內或靜脈注射磷酸鹽補充劑
可以通過口服或靜脈注射磷酸鈉/磷酸鉀糾正低磷血癥，不過，大劑量靜脈注射磷酸鹽可能導致高磷血癥、低鎂血癥、低鈣血癥和低血壓，因此，有必要知道何時需要靜脈內治療，以及應提供多少和多快的磷酸鹽[16]。因此需要高度警惕和高頻率的測定常規實驗室數據，由于臨床上靜脈或口服的磷酸亞種類較少，易受解決方案短缺的影響[15]。
5.2 透析液和置換液中添加磷酸鹽
CRRT 期間，在無菌條件下將磷酸鹽制劑添加到替代溶液和透析液中，提供穩態基礎磷酸鹽水平，不同研究中心的的磷酸鹽制劑有 Phosten（一種磷酸二氫鉀產品）、磷酸一鈉等，優點是磷酸鹽濃度可滴定，缺點是但是必須在無菌條件下向溶液中添加電解質，以避免污染風險，增加了藥房工作量[15]。
Song 等[17]回顧性分析了 73 例在重癥監護病房接受強化 CRRT［流出液流量≥35 mL/（kg·h）］的患者，對照組未接受磷酸鹽補充劑（第 1 組），治療組接受 2.0 mmol/L（第 2 組）或 3.0 mmol/L （第 3 組）的透析液和替代溶液磷酸鹽補充，該研究發現 CRRT 引起的低磷血癥發生率為 59.0%，通過補充磷酸鹽糾正低磷血癥，第 2 組和第 3 組的平均血清磷水平分別為（1.24±0.37）和（1.44±0.31）mmol/L（P=0.02），補充后，第 2 組中有 7%發生低磷血癥和高磷血癥，第 3 組未發生低磷血癥，但 20%發生高磷血癥，因此，在透析液和置換液中添加 2 mmol/L 磷酸鹽可有效糾正強化 CRRT 期間的低磷血癥，并穩定血清磷水平，但是如果是為了防止 CRRT 開始時出現低磷血癥，則不同濃度的磷酸鹽可能更合適。
Santiago 等[18]的一項 47 例接受 CRRT 的兒童中，治療期間，68%的患者出現低磷血癥，明顯高于治療開始時 12%的患者，在未將磷酸鹽添加到替代溶液和透析液中的兒童中，85%的兒童出現低磷血癥，36%的兒童需要靜脈注射磷酸鹽，其發生率明顯高于那些在溶液中添加磷酸鹽的患者，在置換液液和透析液中添加 0.8 mmol/L 磷酸鹽可降低兒科患者低磷血癥的發生率和靜脈注射磷酸鹽治療的需要，并且是安全的，且不會產生不良反應。
5.3 含磷酸鹽的置換液和透析液
不同研究中心開始在 CRRT 期間使用商業含磷透析、置換液來降低低磷血癥的發生，商業含磷酸鹽溶液的可用性允許現成的 CRRT 溶液使用，而無需額外的操作，然而，磷酸鹽的濃度在這些溶液中是固定的，不易滴定，對于重癥患者可能需要更高的磷酸鹽[16]。
5.3.1 不同研究中心使用含磷酸鹽的置換液和透析液
Broman 等[19]的一項研究，根據新型透析液（Phoxilium）（含 1.2 mmol/L 的磷酸鹽）或標準藥物治療（Hemosol-B0），將患者分為 3 組，結果表明用含磷酸鹽透析液治療的患者在整個研究過程中經歷了穩定的血清磷酸鹽水平，因此提示新的含磷酸鹽替代透析液消除了低磷血癥的發生，此研究還發現含磷酸鹽的透析液在 CRRT 期間不會引起低鈣血癥及高鉀血癥。Godaly 等[20]的一項回顧性研究，對照組使用 Hemosol-B0（無磷酸鹽，n=36）作為透析液和置換液，而研究組使用 Phoxilium? （含有 1.2 mmol/L 的磷酸鹽，n=76）作為透析液和 Hemosol-B0 作為置換液，對照組 15%的治療天數發生低磷血癥，而研究組為 7%（P=0.027），研究組的鎂替代物減少了 40%（P<0.001），證實 Phoxilium 減少了 CRRT 期間低磷血癥的發作，還可以觀察到對鎂平衡的有益影響。Pistolesi等[21]的一項回顧性研究顯示，在接受連續靜脈-靜脈血液透析濾過 （continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF） 和局部檸檬酸鹽抗凝 （regional citrate anticoagulation，RCA）的心臟手術患者中，將 18 mmol/L 檸檬酸鹽溶液與含磷酸鹽（1.2 mmol/L）的透析液/置換液結合，研究發現含磷酸鹽溶液的 RCA-CVVHDF 可使大多數患者的磷水平維持在正常磷酸鹽范圍內，從而最大限度地減少 CRRT 相關低磷血癥的發生。Chua 等[22]的一項 30 例的回顧性病例對照研究，患者分為兩組（Phoxilium vs. Hemosol-B0），使用 Phoxilium 可有效防止長期治療常見的磷水平下降，并避免需要額外靜脈補充磷酸鹽，但是會導致輕度醫源性高磷血癥、相對代謝性酸中毒和低鈣血癥，盡管 Hemosol-B0 組額外靜脈注射磷酸鹽，患者的血清磷酸鹽仍然較低。Thompson 等[23]的一項 1 396 明患者的單中心回顧性隊列研究，包括 7 529（含磷酸鹽）和 4 821（不含磷酸鹽）累積天數 CRRT，根據暴露于磷酸鹽與不含磷酸鹽的 CRRT 溶液，多變量邏輯回歸模擬 CRRT 期間的低磷血癥，發現 CRRT 期間非磷酸鹽溶液組的累積磷酸鹽補充量也顯著高于含磷酸鹽溶液組，非磷酸鹽溶液與低磷血癥發生率增加 8 倍相關，因此證明使用含磷酸鹽的 CRRT 溶液與降低低磷血癥風險和減少 CRRT 期間的磷酸鹽補充獨立相關，需要進行干預研究來證實這些發現。
5.3.2 不良反應
上述部分研究觀察到使用商業含磷置換液和透析液可能會出現一些不良反應，例如高磷血癥、謝性酸中毒和低鈣血癥等，因此，針對這些不良反應，應當引起重視，將來需要更多的研究來證實。
5.3.3 含磷透析液對接受對死亡率的影響
Kim 等[24]的一項回顧性單中心研究，該研究基于磷和紅細胞分布寬度變異系數水平（red blood cell distribution width-curriculum vitae，RDW-CV）的變化評估了含磷透析液對接受 CRRT 患者死亡率的影響，根據 CRRT 開始后 48 h 內使用 Phoxilium 的情況將患者分為兩組：非 Phoxilium 組（NP 組，n=96）和使用 Phoxilium 作為透析液或替代溶液或兩者兼有的 Phoxilium 組（P 組，n=176），隨訪期間，94 例患者（34.1%）死亡，其中 NP 組 26 例（27.1%），P 組 68 例（38.6%），CRRT 開始后 48 h 內使用 Phoxilium 不是全因死亡率的危險因素（P=0.76），磷 0 h不是全因死亡率的重要危險因素。根據 Phoxilium 組 CRRT 48 h 內磷和 RDW-CV 水平的變化，繪制全因死亡率的 Kaplan-Meier 圖，曲線顯示磷含量變化的患者的死亡時間沒有差異（P=0.56）。根據非 Phoxilium 組 CRRT 48 h 內磷和 RDW-CV 水平的變化，繪制全因死亡率的 Kaplan-Meier 圖，曲線顯示磷（P<0.001）和 RDW-CV 水平變化的患者的死亡時間顯著不同（P=0.009）。研究發現在接受 CRRT 的 AKI 患者中，全因死亡率的危險因素因初始磷水平和 Phoxilium 的使用而不同。
6 小結
低磷血癥是行 CRRT 的患者的常見并發癥，磷是機體重要的組成元素，參與 ATP 的合成及能量代謝、調節酶促反應，組成緩沖系統維持體內酸堿平衡等發揮著重要作用，因此，當機體缺乏磷時，會出現一系列的病理生理改變，引起一系列全身性反應。CRRT 廣泛應用于臨床危重癥患者的救治，CRRT 對小分子溶質可進行有效清除，危重癥患者因磷攝入減少 、排出增多、細胞內外磷重新分布以及感染等因素導致易發生低磷血癥。對于 CRRT 期間低磷血癥與預后的關系還存在爭議，部分研究表明可能與死亡率有關，部分研究發現與死亡率無關，僅是疾病嚴重程度的標志，此外，低磷血癥還可能延長住院時間、機械通氣時間，增加氣管切開患者的呼吸衰竭的發生，需要更大的前瞻性臨床研究來證實。有多種預防低磷血癥的方法，每種方法各有優缺點，近年來，商業含磷置換液和透析液的應用，降低了低磷血癥的發生率，但是，其不良反應是一個值得關注的問題，其安全性和有效性需要更多的臨床研究來支持。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。