神經梅毒是梅毒螺旋體侵犯神經系統出現腦膜、血管、腦實質或脊髓等損害的一組臨床綜合征。目前并沒有高度特異且靈敏的方法用于神經梅毒的診斷，其診斷主要依賴于臨床表現、腦脊液異常以及臨床醫生的綜合判斷。目前的研究表明部分細胞因子和趨化因子有望用于神經梅毒的實驗室檢測。該文從神經梅毒的傳統實驗室檢測、聚合酶鏈反應檢測、細胞因子和趨化因子檢測、現有診斷標準等方面，綜述神經梅毒的研究進展，以期為臨床檢測和后續研究提供參考。
引用本文： 魏垠昊, 石明巧, 滕麗, 陶傳敏. 神經梅毒實驗室檢測研究進展. 華西醫學, 2022, 37(8): 1243-1247. doi: 10.7507/1002-0179.202111005 復制
神經梅毒是由于梅毒螺旋體侵犯神經系統出現腦膜、血管、腦實質或脊髓等損害的一組臨床綜合征[1]。神經梅毒可以發生在梅毒感染的各個階段，如果沒有及時得到治療，常常會導致嚴重的器質性損傷甚至危及生命[2]。由于神經梅毒的癥狀多變，臨床上常常誤診或者漏診，其診斷很大程度上依賴于實驗室檢測[1, 3]。目前尚無單一實驗室檢測方法能夠靈敏且特異地診斷神經梅毒，需要結合多種實驗室檢測結果以及臨床癥狀、體征進行綜合判斷[4]。神經梅毒比較公認的“金標準”是腦脊液性病研究實驗室（Venereal Disease Research Laboratory，VDRL）試驗，但是該方法的靈敏度低，且臨床并未常規開展。近年來，隨著研究的不斷深入，神經梅毒傳統實驗室檢測指標的臨床意義得到更加深入的研究，同時細胞因子和趨化因子在神經梅毒診斷中的價值也逐漸被發現。基于此，本文就神經梅毒的實驗室檢測進展進行綜述，以期為臨床檢測和后續研究提供參考。
1 神經梅毒的流行病學
據國家衛生健康委員會報告，我國 2020 年報告新發梅毒感染 46 萬例，發病率 33/10 萬，發病率在乙類傳染病中居第 3 位[5]。目前神經梅毒的發病率較青霉素出現之前已經有明顯減少，但仍不容忽視。來自美國的一項回顧性研究顯示，在伴有臨床或眼科癥狀的梅毒患者中，神經梅毒占比為 3.5%[6]。2009 年－2015 年，美國報告的早期梅毒患者中神經梅毒發病率為 0.8%，其中伴有人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）共感染的患者神經梅毒發病率顯著高于非 HIV 感染者，達到 1.2%[7]。來自我國廣東省的數據顯示，神經梅毒在梅毒患者中的占比從 2009 年的 0.21/10 萬上升至 2014 年的 0.31/10 萬，其中僅有 27.1%的患者接受標準治療[8]。另一項國內的 meta 分析顯示，HIV 陰性的血清固定梅毒患者的神經梅毒發病率為 13%[9]。此外，研究表明在我國僅有 38.7%的醫院開展神經梅毒診斷的實驗室檢測項目，診斷為神經梅毒的患者中 78.2%不滿足神經梅毒診斷標準，實驗室檢測項目的缺乏和較高的誤診率可能影響流行病學結果的準確性[10]。
2 神經梅毒的傳統實驗室檢測方法
神經梅毒的傳統實驗室檢測主要包括腦脊液白細胞計數、腦脊液蛋白定量、梅毒非特異性抗體試驗和梅毒特異性抗體試驗等。其中，腦脊液白細胞計數和腦脊液蛋白定量升高缺乏特異性，在各類中樞神經系統感染性疾病中均可查見，而腦脊液梅毒非特異性抗體試驗和腦脊液梅毒特異性抗體試驗的特異度較高。
2.1 梅毒非特異性抗體試驗
梅毒非特異性抗體試驗檢測的是梅毒螺旋體感染后宿主體內產生的反應素，目前常用的檢測方法主要包括 VDRL 試驗、快速血漿反應素環狀卡片（rapid plasma reagin circle card，RPR）試驗和甲苯胺紅不加熱血清試驗（tolulized red unheated serum test，TRUST）等。其中，腦脊液 VDRL 試驗被普遍認為是神經梅毒診斷的“金標準”，該方法診斷神經梅毒的特異度為 74%～100%，但靈敏度相對較低，只有 45.7%～87.5%[11-12]。目前，我國尚無腦脊液 VDRL 試驗試劑，但是有研究表明可以用 RPR 試驗或 TRUST 檢測代替 VDRL 試驗用于神經梅毒的診斷[13]。Li 等[14]的研究顯示，腦脊液 TRUST 檢測和腦脊液 VDRL 試驗的結果存在良好的關聯性，其結果一致性達 96.55%。Tuddenham 等[11]綜合分析了數篇高質量的臨床研究，結果顯示，腦脊液 RPR 試驗診斷神經梅毒的靈敏度和特異度分別為 51.5%～81.8%和 81.8%～100%，接近于腦脊液 VDRL 試驗。
相較于腦脊液梅毒非特異性抗體試驗，血清梅毒非特異性抗體試驗具有標本容易獲取、無需侵入性操作的優點，可以作為神經梅毒患者的風險預測、療效評估和預后判斷的參考指標。欒興寶等[15]的 meta 分析顯示，血清 RPR 試驗滴度≥1∶32 的梅毒患者神經梅毒發生風險是血清 RPR 試驗滴度<1∶32 的梅毒患者的 3.99 倍，提示血清 RPR 試驗滴度對神經梅毒的風險預測具有重要意義。血清 VDRL 試驗和 TRUST 檢測在神經梅毒風險預測中的作用也已有報道[16-18]。一項納入 121 例神經梅毒患者的回顧性研究發現，66.9%的患者在經水劑青霉素或頭孢曲松治療后 12～24 個月，血清 RPR 試驗滴度降低超過 2 個梯度，且患者的抑郁、躁狂等精神癥狀在治療后有所改善[19]。Marra 等[20]的研究發現，神經梅毒患者治療后血清 RPR 試驗正常化的患者，其發生腦脊液指標和臨床癥狀正常化的概率升高 28～57 倍，提示血清 RPR 試驗可以作為神經梅毒療效評估指標。肖瑤等[21]評估了神經梅毒治療有效的影響因素，發現血清 RPR 試驗滴度≥1∶16、腦脊液 RPR 試驗滴度≥1∶4 的患者治療有效的可能性較高。
2.2 梅毒特異性抗體試驗
梅毒特異性抗體試驗檢測的是梅毒螺旋體特異性抗體，目前常用的檢測方法包括梅毒螺旋體血凝試驗（Treponema pallidum hemagglutination assay，TPHA）/梅毒螺旋體顆粒凝集試驗（Treponema pallidum particle agglutination，TPPA）及熒光密螺旋體抗體吸收試驗（fluorescent treponemal antibody absorption test，FTA-ABS）。其中，腦脊液 TPPA 滴度在一定程度上可用于神經梅毒的診斷，其診斷神經梅毒的受試者操作特征曲線下面積（area under the receiver operating characteristics curve，AUROC）為 0.911～0.941[14, 22]。Lu 等[22]的研究表明腦脊液 TPPA 滴度≥1∶160 時，診斷神經梅毒的靈敏度和特異度分別為 90%和 84%。Marra 等[23]的研究表明腦脊液 TPPA 滴度≥1∶640 診斷神經梅毒的特異度與腦脊液 VDRL 試驗接近，且當患者腦脊液 VDRL 試驗陰性時，腦脊液 TPPA 滴度≥1∶640 對于神經梅毒的診斷可能存在一定價值。但腦脊液 TPPA 在神經梅毒診斷中的最適滴度存在較大爭議，仍需要更多的臨床研究來深入探討[22-24]。腦脊液 FTA-ABS 診斷神經梅毒的靈敏度高，與腦脊液 TPPA 的一致性較好，但特異度較差，可用于神經梅毒的篩查，但由于其檢測步驟相對繁瑣，目前臨床較少使用[23, 25-26]。
3 聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）用于神經梅毒的檢測
相較于 PCR 檢測在早期梅毒診斷中的重要作用，腦脊液 PCR 對神經梅毒診斷的價值相對較小。雖然已有文章針對梅毒螺旋體基因組上高度保守的 tp47、polA、bmp 等位點建立了神經梅毒的腦脊液 PCR 檢測方法，但這些方法的靈敏度都不太理想[26]。Marks 等[27]系統評價了腦脊液 PCR 在神經梅毒診斷中的診斷效能，其靈敏度和特異度分別為 40%～70%和 60%～100%。Castro 等[28]比較了 2 種 PCR 方法檢測腦脊液中梅毒螺旋體的靈敏度和特異度，tp47-PCR 和 polA-PCR 診斷神經梅毒的靈敏度分別為 75.8%和 69.7%，特異度分別為 86.8%和 92.3%。Vanhaecke 等[29]建立巢式 PCR 檢測腦脊液中的梅毒 tp47 基因，該方法診斷神經梅毒的靈敏度和特異度分別為 42.5%和 97%。
從上述臨床研究可知，PCR 用于神經梅毒診斷的特異度良好，但靈敏度相對較低，這可能是由于梅毒螺旋體在腦脊液中存在的時間較短，同時也受標本的處理方法和儲存條件的影響，相對較低的靈敏度限制了 PCR 在神經梅毒診斷中的臨床應用[4, 29]。
4 細胞因子和趨化因子用于神經梅毒的檢測
趨化因子 CXC 配體（chemokine CXC ligand，CXCL）13 是由 BCA-1 cDNA 編碼的蛋白質，由 109 個氨基酸和 22 個殘基構成。CXCL13 主要由樹突狀細胞、單核細胞和成熟巨噬細胞產生，通過與 G 蛋白受體 CXCR5 結合誘導 B 淋巴細胞從淋巴組織向炎癥區域趨化和遷移，因此在炎癥性神經系統疾病中，CXCL13 可以促進 B 淋巴細胞向腦脊液遷移并活化參與神經損傷[30]。目前越來越多的研究表明腦脊液 CXCL13 在神經梅毒診斷中存在一定價值。Li 等[14]的研究發現腦脊液 CXCL13 診斷神經梅毒的 AUROC 為 0.874，其診斷效能與腦脊液 TPPA 相同。Marra 等[12]評估了腦脊液 CXCL13 在無癥狀神經梅毒和有癥狀神經梅毒中的診斷效能，在無癥狀神經梅毒中，腦脊液 CXCL13 的靈敏度和特異度分別為 77.8%和 76.3%，在有癥狀神經梅毒中，則分別為 82.8%和 81.1%。Zhang 等[31]的研究則發現神經梅毒患者的腦脊液 CXCL13 濃度隨著青霉素治療時間的延長而顯著下降，并與腦脊液白細胞計數呈正相關關系，說明腦脊液 CXCL13 具有作為神經梅毒治療監測指標的潛力。值得注意的是，腦脊液 CXCL13 升高可見于其他神經系統感染性疾病，如神經系統萊姆病、蜱傳腦炎、錐蟲病，以及多發性硬化等非感染性神經系統疾病，應用腦脊液 CXCL13 診斷神經梅毒時需要注意排除這些疾病[32-33]。
腦脊液 CXCL13 也可與其他實驗室指標聯合用于神經梅毒的診斷。Zeng 等[34]發現神經梅毒患者的 QCXCL13 即（腦脊液 CXCL13/腦脊液白蛋白）/（血清 CXCL13/血清白蛋白）顯著升高，該指標診斷神經梅毒的 AUROC 為 0.758，提示 QCXCL13 同樣可以作為輔助神經梅毒診斷的指標。Wang 等[35]對神經梅毒患者腦脊液的趨化因子表達譜進行檢測，發現 CXCL13、CXCL10 和 CXCL8 濃度明顯升高，利用多重 logistic 回歸分析建立基于腦脊液和血清 CXCL13、CXCL10、CXCL8 濃度的診斷模型，其 AUROC 達 0.966。
此外，其他細胞因子和化學趨化因子同樣具有作為神經梅毒檢測標志物的潛力。于曉云等[36]的研究發現神經梅毒患者的血清中 CXCL8、CXCL10、白細胞介素（interleukin，IL）-2、IL-12、干擾素-γ、IL-6 和 IL-10 水平顯著低于梅毒組和對照組；然而神經梅毒患者的腦脊液中 CXCL8、CXCL10、IL-2、IL-12、干擾素-γ、IL-6 和 IL-10 水平顯著高于梅毒組和對照組。Li 等[37]的研究發現神經梅毒患者腦脊液 IL-10 水平與腦脊液小膠質細胞活化、神經元損傷標志物、RPR 試驗滴度、白細胞計數、蛋白濃度呈正相關。其余細胞因子和趨化因子如 IL-17A、CC 趨化因子配體 24、CXCL7 同樣在神經梅毒患者的腦脊液中升高[38-39]。但仍需更多的大樣本臨床研究進一步評估這些細胞因子和化學趨化因子在神經梅毒中的診斷效能。
5 神經梅毒的診斷標準
神經梅毒在各個國家的診斷標準略有不同。根據我國梅毒、淋病和生殖道沙眼衣原體感染診療指南（2020 年）[5]，滿足以下 2 項標準的梅毒患者可診斷為神經梅毒：① 腦脊液白細胞計數≥5×106/L，蛋白量>500 mg/L，且無其他引起這些異常的原因；② 腦脊液 VDRL 試驗（或 RPR 試驗/TRUST 檢測）或 FTA-ABS 檢測（或 TPPA/TPHA 檢測）陽性。美國性傳播疾病治療指南[40]中提到神經梅毒的診斷依賴于腦脊液檢測（包括腦脊液有核細胞計數、蛋白定量及腦脊液 VDRL 試驗）、血清學檢測和相應的神經癥狀，還提到腦脊液 VDRL 試驗具有高度的特異度，但靈敏度不高。在排除血液污染的情況下腦脊液 VDRL 試驗陽性即可診斷神經梅毒；而當腦脊液 VDRL 試驗陰性時，則需綜合考慮臨床癥狀、腦脊液檢測結果，且推薦這部分患者完善腦脊液 FTA-ABS 檢測。2020 版歐洲梅毒管理指南[41]推薦所有神經系統、眼睛及耳朵受累的梅毒患者接受腦脊液檢查，腦脊液檢查應包括腦脊液蛋白定量、單個核細胞計數、梅毒螺旋體血清學試驗（TPHA/TPPA）和非梅毒螺旋體血清學試驗（VDRL 試驗/RPR 試驗）。從各個國家的神經梅毒指南來看，目前仍然沒有單一實驗室檢測能夠準確排除或者診斷神經梅毒。
6 結語
綜上所述，現有的梅毒血清學試驗均無法靈敏且特異地診斷神經梅毒，因此神經梅毒的診斷仍然依賴于對血清學試驗、腦脊液試驗、臨床癥狀和體征進行綜合分析。CXCL13 在很多神經系統炎癥性疾病中均可升高，對某種特定的疾病并不存在特異性。但是在患者感染梅毒的基礎上，如果腦脊液 CXCL13 升高，患者診斷為神經梅毒的可能性較大。腦脊液中的其他趨化因子和細胞因子如 CXCL8、CXCL10、IL-10 等同樣具有用于神經梅毒診斷的潛力，但仍需要更多的研究以明確這些指標的臨床意義。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
神經梅毒是由于梅毒螺旋體侵犯神經系統出現腦膜、血管、腦實質或脊髓等損害的一組臨床綜合征[1]。神經梅毒可以發生在梅毒感染的各個階段，如果沒有及時得到治療，常常會導致嚴重的器質性損傷甚至危及生命[2]。由于神經梅毒的癥狀多變，臨床上常常誤診或者漏診，其診斷很大程度上依賴于實驗室檢測[1, 3]。目前尚無單一實驗室檢測方法能夠靈敏且特異地診斷神經梅毒，需要結合多種實驗室檢測結果以及臨床癥狀、體征進行綜合判斷[4]。神經梅毒比較公認的“金標準”是腦脊液性病研究實驗室（Venereal Disease Research Laboratory，VDRL）試驗，但是該方法的靈敏度低，且臨床并未常規開展。近年來，隨著研究的不斷深入，神經梅毒傳統實驗室檢測指標的臨床意義得到更加深入的研究，同時細胞因子和趨化因子在神經梅毒診斷中的價值也逐漸被發現。基于此，本文就神經梅毒的實驗室檢測進展進行綜述，以期為臨床檢測和后續研究提供參考。
1 神經梅毒的流行病學
據國家衛生健康委員會報告，我國 2020 年報告新發梅毒感染 46 萬例，發病率 33/10 萬，發病率在乙類傳染病中居第 3 位[5]。目前神經梅毒的發病率較青霉素出現之前已經有明顯減少，但仍不容忽視。來自美國的一項回顧性研究顯示，在伴有臨床或眼科癥狀的梅毒患者中，神經梅毒占比為 3.5%[6]。2009 年－2015 年，美國報告的早期梅毒患者中神經梅毒發病率為 0.8%，其中伴有人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）共感染的患者神經梅毒發病率顯著高于非 HIV 感染者，達到 1.2%[7]。來自我國廣東省的數據顯示，神經梅毒在梅毒患者中的占比從 2009 年的 0.21/10 萬上升至 2014 年的 0.31/10 萬，其中僅有 27.1%的患者接受標準治療[8]。另一項國內的 meta 分析顯示，HIV 陰性的血清固定梅毒患者的神經梅毒發病率為 13%[9]。此外，研究表明在我國僅有 38.7%的醫院開展神經梅毒診斷的實驗室檢測項目，診斷為神經梅毒的患者中 78.2%不滿足神經梅毒診斷標準，實驗室檢測項目的缺乏和較高的誤診率可能影響流行病學結果的準確性[10]。
2 神經梅毒的傳統實驗室檢測方法
神經梅毒的傳統實驗室檢測主要包括腦脊液白細胞計數、腦脊液蛋白定量、梅毒非特異性抗體試驗和梅毒特異性抗體試驗等。其中，腦脊液白細胞計數和腦脊液蛋白定量升高缺乏特異性，在各類中樞神經系統感染性疾病中均可查見，而腦脊液梅毒非特異性抗體試驗和腦脊液梅毒特異性抗體試驗的特異度較高。
2.1 梅毒非特異性抗體試驗
梅毒非特異性抗體試驗檢測的是梅毒螺旋體感染后宿主體內產生的反應素，目前常用的檢測方法主要包括 VDRL 試驗、快速血漿反應素環狀卡片（rapid plasma reagin circle card，RPR）試驗和甲苯胺紅不加熱血清試驗（tolulized red unheated serum test，TRUST）等。其中，腦脊液 VDRL 試驗被普遍認為是神經梅毒診斷的“金標準”，該方法診斷神經梅毒的特異度為 74%～100%，但靈敏度相對較低，只有 45.7%～87.5%[11-12]。目前，我國尚無腦脊液 VDRL 試驗試劑，但是有研究表明可以用 RPR 試驗或 TRUST 檢測代替 VDRL 試驗用于神經梅毒的診斷[13]。Li 等[14]的研究顯示，腦脊液 TRUST 檢測和腦脊液 VDRL 試驗的結果存在良好的關聯性，其結果一致性達 96.55%。Tuddenham 等[11]綜合分析了數篇高質量的臨床研究，結果顯示，腦脊液 RPR 試驗診斷神經梅毒的靈敏度和特異度分別為 51.5%～81.8%和 81.8%～100%，接近于腦脊液 VDRL 試驗。
相較于腦脊液梅毒非特異性抗體試驗，血清梅毒非特異性抗體試驗具有標本容易獲取、無需侵入性操作的優點，可以作為神經梅毒患者的風險預測、療效評估和預后判斷的參考指標。欒興寶等[15]的 meta 分析顯示，血清 RPR 試驗滴度≥1∶32 的梅毒患者神經梅毒發生風險是血清 RPR 試驗滴度<1∶32 的梅毒患者的 3.99 倍，提示血清 RPR 試驗滴度對神經梅毒的風險預測具有重要意義。血清 VDRL 試驗和 TRUST 檢測在神經梅毒風險預測中的作用也已有報道[16-18]。一項納入 121 例神經梅毒患者的回顧性研究發現，66.9%的患者在經水劑青霉素或頭孢曲松治療后 12～24 個月，血清 RPR 試驗滴度降低超過 2 個梯度，且患者的抑郁、躁狂等精神癥狀在治療后有所改善[19]。Marra 等[20]的研究發現，神經梅毒患者治療后血清 RPR 試驗正常化的患者，其發生腦脊液指標和臨床癥狀正常化的概率升高 28～57 倍，提示血清 RPR 試驗可以作為神經梅毒療效評估指標。肖瑤等[21]評估了神經梅毒治療有效的影響因素，發現血清 RPR 試驗滴度≥1∶16、腦脊液 RPR 試驗滴度≥1∶4 的患者治療有效的可能性較高。
2.2 梅毒特異性抗體試驗
梅毒特異性抗體試驗檢測的是梅毒螺旋體特異性抗體，目前常用的檢測方法包括梅毒螺旋體血凝試驗（Treponema pallidum hemagglutination assay，TPHA）/梅毒螺旋體顆粒凝集試驗（Treponema pallidum particle agglutination，TPPA）及熒光密螺旋體抗體吸收試驗（fluorescent treponemal antibody absorption test，FTA-ABS）。其中，腦脊液 TPPA 滴度在一定程度上可用于神經梅毒的診斷，其診斷神經梅毒的受試者操作特征曲線下面積（area under the receiver operating characteristics curve，AUROC）為 0.911～0.941[14, 22]。Lu 等[22]的研究表明腦脊液 TPPA 滴度≥1∶160 時，診斷神經梅毒的靈敏度和特異度分別為 90%和 84%。Marra 等[23]的研究表明腦脊液 TPPA 滴度≥1∶640 診斷神經梅毒的特異度與腦脊液 VDRL 試驗接近，且當患者腦脊液 VDRL 試驗陰性時，腦脊液 TPPA 滴度≥1∶640 對于神經梅毒的診斷可能存在一定價值。但腦脊液 TPPA 在神經梅毒診斷中的最適滴度存在較大爭議，仍需要更多的臨床研究來深入探討[22-24]。腦脊液 FTA-ABS 診斷神經梅毒的靈敏度高，與腦脊液 TPPA 的一致性較好，但特異度較差，可用于神經梅毒的篩查，但由于其檢測步驟相對繁瑣，目前臨床較少使用[23, 25-26]。
3 聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）用于神經梅毒的檢測
相較于 PCR 檢測在早期梅毒診斷中的重要作用，腦脊液 PCR 對神經梅毒診斷的價值相對較小。雖然已有文章針對梅毒螺旋體基因組上高度保守的 tp47、polA、bmp 等位點建立了神經梅毒的腦脊液 PCR 檢測方法，但這些方法的靈敏度都不太理想[26]。Marks 等[27]系統評價了腦脊液 PCR 在神經梅毒診斷中的診斷效能，其靈敏度和特異度分別為 40%～70%和 60%～100%。Castro 等[28]比較了 2 種 PCR 方法檢測腦脊液中梅毒螺旋體的靈敏度和特異度，tp47-PCR 和 polA-PCR 診斷神經梅毒的靈敏度分別為 75.8%和 69.7%，特異度分別為 86.8%和 92.3%。Vanhaecke 等[29]建立巢式 PCR 檢測腦脊液中的梅毒 tp47 基因，該方法診斷神經梅毒的靈敏度和特異度分別為 42.5%和 97%。
從上述臨床研究可知，PCR 用于神經梅毒診斷的特異度良好，但靈敏度相對較低，這可能是由于梅毒螺旋體在腦脊液中存在的時間較短，同時也受標本的處理方法和儲存條件的影響，相對較低的靈敏度限制了 PCR 在神經梅毒診斷中的臨床應用[4, 29]。
4 細胞因子和趨化因子用于神經梅毒的檢測
趨化因子 CXC 配體（chemokine CXC ligand，CXCL）13 是由 BCA-1 cDNA 編碼的蛋白質，由 109 個氨基酸和 22 個殘基構成。CXCL13 主要由樹突狀細胞、單核細胞和成熟巨噬細胞產生，通過與 G 蛋白受體 CXCR5 結合誘導 B 淋巴細胞從淋巴組織向炎癥區域趨化和遷移，因此在炎癥性神經系統疾病中，CXCL13 可以促進 B 淋巴細胞向腦脊液遷移并活化參與神經損傷[30]。目前越來越多的研究表明腦脊液 CXCL13 在神經梅毒診斷中存在一定價值。Li 等[14]的研究發現腦脊液 CXCL13 診斷神經梅毒的 AUROC 為 0.874，其診斷效能與腦脊液 TPPA 相同。Marra 等[12]評估了腦脊液 CXCL13 在無癥狀神經梅毒和有癥狀神經梅毒中的診斷效能，在無癥狀神經梅毒中，腦脊液 CXCL13 的靈敏度和特異度分別為 77.8%和 76.3%，在有癥狀神經梅毒中，則分別為 82.8%和 81.1%。Zhang 等[31]的研究則發現神經梅毒患者的腦脊液 CXCL13 濃度隨著青霉素治療時間的延長而顯著下降，并與腦脊液白細胞計數呈正相關關系，說明腦脊液 CXCL13 具有作為神經梅毒治療監測指標的潛力。值得注意的是，腦脊液 CXCL13 升高可見于其他神經系統感染性疾病，如神經系統萊姆病、蜱傳腦炎、錐蟲病，以及多發性硬化等非感染性神經系統疾病，應用腦脊液 CXCL13 診斷神經梅毒時需要注意排除這些疾病[32-33]。
腦脊液 CXCL13 也可與其他實驗室指標聯合用于神經梅毒的診斷。Zeng 等[34]發現神經梅毒患者的 QCXCL13 即（腦脊液 CXCL13/腦脊液白蛋白）/（血清 CXCL13/血清白蛋白）顯著升高，該指標診斷神經梅毒的 AUROC 為 0.758，提示 QCXCL13 同樣可以作為輔助神經梅毒診斷的指標。Wang 等[35]對神經梅毒患者腦脊液的趨化因子表達譜進行檢測，發現 CXCL13、CXCL10 和 CXCL8 濃度明顯升高，利用多重 logistic 回歸分析建立基于腦脊液和血清 CXCL13、CXCL10、CXCL8 濃度的診斷模型，其 AUROC 達 0.966。
此外，其他細胞因子和化學趨化因子同樣具有作為神經梅毒檢測標志物的潛力。于曉云等[36]的研究發現神經梅毒患者的血清中 CXCL8、CXCL10、白細胞介素（interleukin，IL）-2、IL-12、干擾素-γ、IL-6 和 IL-10 水平顯著低于梅毒組和對照組；然而神經梅毒患者的腦脊液中 CXCL8、CXCL10、IL-2、IL-12、干擾素-γ、IL-6 和 IL-10 水平顯著高于梅毒組和對照組。Li 等[37]的研究發現神經梅毒患者腦脊液 IL-10 水平與腦脊液小膠質細胞活化、神經元損傷標志物、RPR 試驗滴度、白細胞計數、蛋白濃度呈正相關。其余細胞因子和趨化因子如 IL-17A、CC 趨化因子配體 24、CXCL7 同樣在神經梅毒患者的腦脊液中升高[38-39]。但仍需更多的大樣本臨床研究進一步評估這些細胞因子和化學趨化因子在神經梅毒中的診斷效能。
5 神經梅毒的診斷標準
神經梅毒在各個國家的診斷標準略有不同。根據我國梅毒、淋病和生殖道沙眼衣原體感染診療指南（2020 年）[5]，滿足以下 2 項標準的梅毒患者可診斷為神經梅毒：① 腦脊液白細胞計數≥5×106/L，蛋白量>500 mg/L，且無其他引起這些異常的原因；② 腦脊液 VDRL 試驗（或 RPR 試驗/TRUST 檢測）或 FTA-ABS 檢測（或 TPPA/TPHA 檢測）陽性。美國性傳播疾病治療指南[40]中提到神經梅毒的診斷依賴于腦脊液檢測（包括腦脊液有核細胞計數、蛋白定量及腦脊液 VDRL 試驗）、血清學檢測和相應的神經癥狀，還提到腦脊液 VDRL 試驗具有高度的特異度，但靈敏度不高。在排除血液污染的情況下腦脊液 VDRL 試驗陽性即可診斷神經梅毒；而當腦脊液 VDRL 試驗陰性時，則需綜合考慮臨床癥狀、腦脊液檢測結果，且推薦這部分患者完善腦脊液 FTA-ABS 檢測。2020 版歐洲梅毒管理指南[41]推薦所有神經系統、眼睛及耳朵受累的梅毒患者接受腦脊液檢查，腦脊液檢查應包括腦脊液蛋白定量、單個核細胞計數、梅毒螺旋體血清學試驗（TPHA/TPPA）和非梅毒螺旋體血清學試驗（VDRL 試驗/RPR 試驗）。從各個國家的神經梅毒指南來看，目前仍然沒有單一實驗室檢測能夠準確排除或者診斷神經梅毒。
6 結語
綜上所述，現有的梅毒血清學試驗均無法靈敏且特異地診斷神經梅毒，因此神經梅毒的診斷仍然依賴于對血清學試驗、腦脊液試驗、臨床癥狀和體征進行綜合分析。CXCL13 在很多神經系統炎癥性疾病中均可升高，對某種特定的疾病并不存在特異性。但是在患者感染梅毒的基礎上，如果腦脊液 CXCL13 升高，患者診斷為神經梅毒的可能性較大。腦脊液中的其他趨化因子和細胞因子如 CXCL8、CXCL10、IL-10 等同樣具有用于神經梅毒診斷的潛力，但仍需要更多的研究以明確這些指標的臨床意義。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。