引用本文： 朱倩瑩, 程立新, 黃蘭, 范晴, 何宣辰, 王芳, 陳芳, 楊瑩瑩, 張凌, 付平. 甲磺酸萘莫司他體外抗凝在膿毒癥合并急性腎損傷患者連續性腎臟替代治療中的應用評價. 華西醫學, 2023, 38(5): 718-723. doi: 10.7507/1002-0179.202206024 復制
急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）是膿毒癥的常見并發癥，與高死亡率密切相關[1]。既往研究表明，膿毒癥占 AKI 的 50%以上，死亡率 29.2%～56.7%，且常伴有嚴重乳酸酸中毒及凝血功能障礙[2-4]。目前，連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）是治療膿毒癥合并 AKI 的主要措施，由于治療期間極易發生體外循環凝血，抗凝是保證 CRRT 正常運行的重要因素[5]。肝素類抗凝及局部枸櫞酸抗凝是目前 CRRT 常用的抗凝方式[6]，但由于膿毒癥合并 AKI 的患者有 4%～25%伴有高出血風險[7]，且常伴有嚴重乳酸酸中毒及多器官功能障礙，肝素類抗凝或局部枸櫞酸抗凝均不適用于此類患者。甲磺酸萘莫司他是一種合成的絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有多靶位抗凝、多通道代謝、半衰期短等多重優勢，國外相關研究報道了其作為抗凝劑應用于膿毒癥合并 AKI 的 CRRT 患者中具有良好的安全性及有效性，優于傳統的肝素及無抗凝劑抗凝模式，但研究樣本量及數據質量均有限[8-9]。因此，本研究擬評估甲磺酸萘莫司他應用于接受 CRRT 的高出血風險的膿毒癥合并 AKI 患者中的安全性及有效性。
1 對象與方法
1.1 研究對象
研究對象為在四川大學華西醫院接受 CRRT 的伴有高出血風險的膿毒癥合并 AKI 的患者。納入 2021 年 7 月－2022 年 1 月接受甲磺酸萘莫司他體外抗凝治療的 CRRT 患者作為萘莫司他組；回顧性收集 2020 年 1 月－12 月未使用抗凝劑的 CRRT 患者病歷資料，將其作為對照組。納入標準：① 年齡 18～70 歲；② 符合 2021 版國際膿毒癥及膿毒癥休克管理指南中膿毒癥診斷標準[10]和改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes）的 AKI 診斷標準[11]；③ 滿足 CRRT 的指征，即存在不能耐受液體平衡和代謝物波動，如對利尿劑無反應的容量過負荷、重度高鉀血癥、嚴重代謝酸中毒等[12]；④ 接受 CRRT 前活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time, APTT）>60 s 或國際標準化比值（international normalized ratio, INR）>2.0 或血小板計數<60×109/L 或 24 h 內曾發生出血[13]；⑤ 萘莫司他組患者需自愿參加本臨床試驗并簽署知情同意書。排除標準：① 有肝硬化病史或存在明顯肝功能損害、嚴重的血液系統疾病、惡性腫瘤、器官移植；② 有精神性疾病或其他原因不能配合治療；③ 因 CRRT 以外的原因需要抗凝；④ 接受 CRRT 期間近 1 個月內參加過其他臨床試驗；⑤ 過敏體質；⑥ 妊娠、哺乳期婦女；⑦ 對照組患者病歷資料不全，萘莫司他組患者研究者認為其有其他不適合入組的情況。萘莫司他組退出標準：① 受試者撤回知情同意書；② 受試者因不能耐受的不良事件/反應導致退出；③ 研究者認為不宜繼續使用研究藥物者。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會批準，批件號為 2021 年審（390）號。
1.2 治療方案
所有患者在治療原發疾病的基礎上行 CRRT，具體方案為接受連續性靜脈-靜脈血液透析濾過治療，采用瑞典 Gambro Lundia AB 公司的 Prismaflex 機器、連續性血液凈化裝置及其配套管路，濾器采用 Prismaflex ST150（型號為 AN69 膜中空纖維過濾器，濾膜面積為 1.5 m2），血流量為 150～200 mL/min，使用商品化的標準碳酸氫鹽置換液（成都青山利康藥業股份有限公司），治療劑量為 30～35 mL/（kg·h）。對照組患者在治療前用含有 5000 U 肝素的生理鹽水 1000 mL 預充管路和濾器，再給予生理鹽水 1000 mL 沖洗，接受 CRRT 期間每隔 2 h 予以生理鹽水 200 mL 沖洗濾器 1 次；萘莫司他組患者在治療前用含有 5000 U 肝素的生理鹽水 1000 mL 預充管路和濾器，再給予生理鹽水 1000 mL 沖洗，在體外循環開始前用 0.4 mg/kg 的甲磺酸萘莫司他首劑給藥，體外循環開始后以 0.4 mg/（kg·h）持續注入。
1.3 觀察指標
① 收集兩組患者的基本臨床資料，包括年齡、性別、體質量指數、原發病、體外循環開始時的平均動脈壓［平均動脈壓=1/3（收縮壓+2×舒張壓）］、入住病房后 24 h 內最高序貫器官衰竭估計（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA）評分、48 h 內最高急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ）評分來評估患者基線情況及病情嚴重程度[1]；② 記錄兩組患者第 1 個濾器壽命及治療 72 h 后濾器使用數量，其中濾器壽命指從開始使用相應濾器進行 CRRT 到程序性更換濾器（濾器使用的時間上限為 72 h）或由于濾器凝血、患者出血等不良反應改變抗凝方式終止 CRRT 的時間[14]；③ 收集兩組患者治療前及治療后 72 h 的實驗室檢查結果，包括血紅蛋白、血小板計數、血清肌酐、尿素氮、半胱氨酸蛋白酶抑制劑 C（cystatin C, CysC）、尿酸、血清鉀、血清鈣、血清鈉、APTT、INR；④ 觀察并記錄兩組患者治療過程中出現的不良反應，包括出血、血小板下降、消化道癥狀、高血鉀、過敏反應等[8]。
1.4 質量控制
由臨床研究協調員、研究者及院內 2 名血液凈化治療方向的高級職稱專家組成質量控制小組，共同討論試驗組患者的入組、抗凝方案及不良反應監測，并對對照組患者的病歷資料進行入組判斷。若患者的情況不太明確，則由 2 名高級職稱專家再次討論后決定。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 26.0 軟件進行數據分析。呈正態分布的計量資料以均數±標準差表示，采用 t 檢驗進行組間比較；非正態分布的計量資料以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，采用 Mann-Whitney U 檢驗進行組間比較。計數資料以例數和百分比表示，采用χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法進行組間比較。采用 Graphpad Prism 8.0 軟件繪制第 1 個濾器壽命的 Kaplan-Meier 生存曲線，組間比較采用 log-rank 檢驗。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者的一般情況及治療前實驗室檢查結果
對照組患者 42 例，萘莫司他組患者 21 例。兩組均多為男性，原發病多為重癥肺炎，同時存在不同程度的貧血。兩組患者的年齡、性別、體質量指數、平均動脈壓、原發病、SOFA 評分、APACHE Ⅱ評分、治療前血紅蛋白、血小板計數、血清肌酐、尿素氮、CysC、尿酸、血清鉀、血清鈣、血清鈉、APTT、INR 差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
對照組與萘莫司他組患者一般情況及治療前實驗室檢查結果
2.2 兩組患者的濾器使用情況及治療后實驗室檢查結果
在濾器使用情況上，萘莫司他組患者的第 1 個濾器壽命中位值為 31.3 h，對照組中位值為 24.6 h。Kaplan-Meier 生存分析顯示，萘莫司他組患者第 1 個濾器壽命長于對照組患者，風險比為 0.408［95%CI（0.239，0.696），P=0.001］，見圖1。對照組患者治療 72 h 使用濾器數量多于萘莫司他組患者（P<0.05），見表2。
圖1
兩組患者第 1 個濾器壽命的 Kaplan-Meier 生存曲線
表2
對照組與萘莫司他組患者濾器使用情況及治療后實驗室檢查結果（
）
治療 72 h 后，兩組患者的血紅蛋白、血小板計數、血清鉀、血清鈣、血清鈉、APTT、INR 差異均無統計學意義（P>0.05），但萘莫司他組患者的血清肌酐、尿素氮、CysC、尿酸低于對照組患者，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。
2.3 兩組患者的不良反應
治療過程中對照組的主要不良反應為出血、血小板下降，萘莫司他組的主要不良反應為出血、血小板下降、消化道癥狀（惡心、嘔吐、腹瀉）。兩組患者的不良反應差異無統計學意義（P>0.05），見表3。
表3
對照組與萘莫司他組患者的不良反應［例（%）］
3 討論
有研究顯示，伴有高出血風險的情況下，CRRT 期間肝素被禁用于全身抗凝治療，其替代策略是局部肝素化、低分子量肝素鈣和局部枸櫞酸抗凝[15-16]，但是合并 AKI 會使得低分子量肝素鈣的半衰期明顯延長[17]，導致無法準確評估藥物使用劑量及使用時間。已有隨機對照試驗表明，伴有高出血風險的患者僅用局部枸櫞酸抗凝優于肝素類抗凝[18-19]。然而，枸櫞酸抗凝導致的低鈣血癥、代謝性堿中毒、代謝性酸中毒等可能加重膿毒癥合并 AKI 患者的病情[20-21]。盡管有研究報道，在接受 CRRT 的膿毒癥合并 AKI 患者中，枸櫞酸局部抗凝治療相比無抗凝治療能延長體外循環壽命，無嚴重不良反應[22]，但仍需要對大樣本量的伴有高出血風險的患者進一步研究[23]，以確定在此類患者中的安全性和有效性。
甲磺酸萘莫司他具有良好的抗凝作用，其通過抑制凝血過程中的各種酶而發揮抗凝作用，對凝血酶、凝血因子Ⅻa、Ⅹa、Ⅶa、激肽釋放酶、纖維蛋白溶酶、補體系統 C1r、C1s 及胰蛋白酶等均具有強力抑制作用，其主要由肝臟的羧酸酯酶快速分解，此外也通過透析/濾過被清除，血中半衰期僅有 8 min[8]。在局部抗凝治療中，約 40%的甲磺酸萘莫司他在體外循環回路中通過透析和/或對流去除，然后在肝臟和血液中被酯酶迅速降解，這使得甲磺酸萘莫司他可能更適合伴有高出血風險的膿毒癥合并 AKI 患者[10]。盡管有研究報道，甲磺酸萘莫司他對于接受 CRRT 的伴有高出血風險的膿毒癥合并 AKI 患者有效[9]，但僅有 1 項是甲磺酸萘莫司他對比無抗凝劑治療[24]，其研究結果表明，使用甲磺酸萘莫司他體外循環抗凝可延長體外循環壽命，未見不良反應。同樣，本研究也顯示，萘莫司他組患者 CRRT 的第 1 個濾器壽命優于對照組患者，其中萘莫司他組第 1 個濾器壽命的中位生存時間（31.3 h）長于 Makino 等[25]報道的 25.5 h，略短于 Choi 等[24]報道的 31.7 h，可能與所用甲磺酸萘莫司他劑量不同有關。本研究還顯示，萘莫司他組濾器使用量低于對照組患者，萘莫司他組患者在治療后血清肌酐、尿素氮、CysC、尿酸低于對照組患者，可能與萘莫司他組患者體外循環壽命更長、更換濾器頻率更低有關，因此治療效率更高，更能有效清除溶質。
在不良反應方面，本研究顯示，兩組患者均出現了出血、血小板下降，萘莫司他組患者還出現 1 例消化道癥狀，但兩組患者的不良反應差異無統計學意義。日本厚生勞動省公布的報告稱，患者在使用甲磺酸萘莫司他的過程中出現了過敏性休克、皮疹、發熱等不良反應[8]，而本研究未觀察到這些不良反應，可能與樣本量較小有關。
綜上所述，本研究顯示，對于接受 CRRT 的伴有高出血風險的膿毒癥合并 AKI 患者，相比無抗凝劑的抗凝模式，使用甲磺酸萘莫司他體外抗凝減少了濾器更換頻率，延長了第 1 個濾器壽命，在降低血清肌酐、尿素氮、CysC、尿酸方面效果更好，并且未明顯增加患者的不良反應。這些結果提示，對于接受 CRRT 的伴有高出血風險的膿毒癥合并 AKI 患者，體外甲磺酸萘莫司他抗凝可能優于無抗凝劑抗凝，其可能是一種安全有效的抗凝劑。但本研究仍存在一些局限性：① 研究為單中心研究；② 樣本量較小，無法行進一步的亞組分析。未來亟待多中心、大樣本量的前瞻性隨機對照研究來進一步探討萘莫司他的應用。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）是膿毒癥的常見并發癥，與高死亡率密切相關[1]。既往研究表明，膿毒癥占 AKI 的 50%以上，死亡率 29.2%～56.7%，且常伴有嚴重乳酸酸中毒及凝血功能障礙[2-4]。目前，連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）是治療膿毒癥合并 AKI 的主要措施，由于治療期間極易發生體外循環凝血，抗凝是保證 CRRT 正常運行的重要因素[5]。肝素類抗凝及局部枸櫞酸抗凝是目前 CRRT 常用的抗凝方式[6]，但由于膿毒癥合并 AKI 的患者有 4%～25%伴有高出血風險[7]，且常伴有嚴重乳酸酸中毒及多器官功能障礙，肝素類抗凝或局部枸櫞酸抗凝均不適用于此類患者。甲磺酸萘莫司他是一種合成的絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有多靶位抗凝、多通道代謝、半衰期短等多重優勢，國外相關研究報道了其作為抗凝劑應用于膿毒癥合并 AKI 的 CRRT 患者中具有良好的安全性及有效性，優于傳統的肝素及無抗凝劑抗凝模式，但研究樣本量及數據質量均有限[8-9]。因此，本研究擬評估甲磺酸萘莫司他應用于接受 CRRT 的高出血風險的膿毒癥合并 AKI 患者中的安全性及有效性。
1 對象與方法
1.1 研究對象
研究對象為在四川大學華西醫院接受 CRRT 的伴有高出血風險的膿毒癥合并 AKI 的患者。納入 2021 年 7 月－2022 年 1 月接受甲磺酸萘莫司他體外抗凝治療的 CRRT 患者作為萘莫司他組；回顧性收集 2020 年 1 月－12 月未使用抗凝劑的 CRRT 患者病歷資料，將其作為對照組。納入標準：① 年齡 18～70 歲；② 符合 2021 版國際膿毒癥及膿毒癥休克管理指南中膿毒癥診斷標準[10]和改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes）的 AKI 診斷標準[11]；③ 滿足 CRRT 的指征，即存在不能耐受液體平衡和代謝物波動，如對利尿劑無反應的容量過負荷、重度高鉀血癥、嚴重代謝酸中毒等[12]；④ 接受 CRRT 前活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time, APTT）>60 s 或國際標準化比值（international normalized ratio, INR）>2.0 或血小板計數<60×109/L 或 24 h 內曾發生出血[13]；⑤ 萘莫司他組患者需自愿參加本臨床試驗并簽署知情同意書。排除標準：① 有肝硬化病史或存在明顯肝功能損害、嚴重的血液系統疾病、惡性腫瘤、器官移植；② 有精神性疾病或其他原因不能配合治療；③ 因 CRRT 以外的原因需要抗凝；④ 接受 CRRT 期間近 1 個月內參加過其他臨床試驗；⑤ 過敏體質；⑥ 妊娠、哺乳期婦女；⑦ 對照組患者病歷資料不全，萘莫司他組患者研究者認為其有其他不適合入組的情況。萘莫司他組退出標準：① 受試者撤回知情同意書；② 受試者因不能耐受的不良事件/反應導致退出；③ 研究者認為不宜繼續使用研究藥物者。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會批準，批件號為 2021 年審（390）號。
1.2 治療方案
所有患者在治療原發疾病的基礎上行 CRRT，具體方案為接受連續性靜脈-靜脈血液透析濾過治療，采用瑞典 Gambro Lundia AB 公司的 Prismaflex 機器、連續性血液凈化裝置及其配套管路，濾器采用 Prismaflex ST150（型號為 AN69 膜中空纖維過濾器，濾膜面積為 1.5 m2），血流量為 150～200 mL/min，使用商品化的標準碳酸氫鹽置換液（成都青山利康藥業股份有限公司），治療劑量為 30～35 mL/（kg·h）。對照組患者在治療前用含有 5000 U 肝素的生理鹽水 1000 mL 預充管路和濾器，再給予生理鹽水 1000 mL 沖洗，接受 CRRT 期間每隔 2 h 予以生理鹽水 200 mL 沖洗濾器 1 次；萘莫司他組患者在治療前用含有 5000 U 肝素的生理鹽水 1000 mL 預充管路和濾器，再給予生理鹽水 1000 mL 沖洗，在體外循環開始前用 0.4 mg/kg 的甲磺酸萘莫司他首劑給藥，體外循環開始后以 0.4 mg/（kg·h）持續注入。
1.3 觀察指標
① 收集兩組患者的基本臨床資料，包括年齡、性別、體質量指數、原發病、體外循環開始時的平均動脈壓［平均動脈壓=1/3（收縮壓+2×舒張壓）］、入住病房后 24 h 內最高序貫器官衰竭估計（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA）評分、48 h 內最高急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ）評分來評估患者基線情況及病情嚴重程度[1]；② 記錄兩組患者第 1 個濾器壽命及治療 72 h 后濾器使用數量，其中濾器壽命指從開始使用相應濾器進行 CRRT 到程序性更換濾器（濾器使用的時間上限為 72 h）或由于濾器凝血、患者出血等不良反應改變抗凝方式終止 CRRT 的時間[14]；③ 收集兩組患者治療前及治療后 72 h 的實驗室檢查結果，包括血紅蛋白、血小板計數、血清肌酐、尿素氮、半胱氨酸蛋白酶抑制劑 C（cystatin C, CysC）、尿酸、血清鉀、血清鈣、血清鈉、APTT、INR；④ 觀察并記錄兩組患者治療過程中出現的不良反應，包括出血、血小板下降、消化道癥狀、高血鉀、過敏反應等[8]。
1.4 質量控制
由臨床研究協調員、研究者及院內 2 名血液凈化治療方向的高級職稱專家組成質量控制小組，共同討論試驗組患者的入組、抗凝方案及不良反應監測，并對對照組患者的病歷資料進行入組判斷。若患者的情況不太明確，則由 2 名高級職稱專家再次討論后決定。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 26.0 軟件進行數據分析。呈正態分布的計量資料以均數±標準差表示，采用 t 檢驗進行組間比較；非正態分布的計量資料以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，采用 Mann-Whitney U 檢驗進行組間比較。計數資料以例數和百分比表示，采用χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法進行組間比較。采用 Graphpad Prism 8.0 軟件繪制第 1 個濾器壽命的 Kaplan-Meier 生存曲線，組間比較采用 log-rank 檢驗。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者的一般情況及治療前實驗室檢查結果
對照組患者 42 例，萘莫司他組患者 21 例。兩組均多為男性，原發病多為重癥肺炎，同時存在不同程度的貧血。兩組患者的年齡、性別、體質量指數、平均動脈壓、原發病、SOFA 評分、APACHE Ⅱ評分、治療前血紅蛋白、血小板計數、血清肌酐、尿素氮、CysC、尿酸、血清鉀、血清鈣、血清鈉、APTT、INR 差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
對照組與萘莫司他組患者一般情況及治療前實驗室檢查結果
2.2 兩組患者的濾器使用情況及治療后實驗室檢查結果
在濾器使用情況上，萘莫司他組患者的第 1 個濾器壽命中位值為 31.3 h，對照組中位值為 24.6 h。Kaplan-Meier 生存分析顯示，萘莫司他組患者第 1 個濾器壽命長于對照組患者，風險比為 0.408［95%CI（0.239，0.696），P=0.001］，見圖1。對照組患者治療 72 h 使用濾器數量多于萘莫司他組患者（P<0.05），見表2。
圖1
兩組患者第 1 個濾器壽命的 Kaplan-Meier 生存曲線
表2
對照組與萘莫司他組患者濾器使用情況及治療后實驗室檢查結果（）
治療 72 h 后，兩組患者的血紅蛋白、血小板計數、血清鉀、血清鈣、血清鈉、APTT、INR 差異均無統計學意義（P>0.05），但萘莫司他組患者的血清肌酐、尿素氮、CysC、尿酸低于對照組患者，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。
2.3 兩組患者的不良反應
治療過程中對照組的主要不良反應為出血、血小板下降，萘莫司他組的主要不良反應為出血、血小板下降、消化道癥狀（惡心、嘔吐、腹瀉）。兩組患者的不良反應差異無統計學意義（P>0.05），見表3。
表3
對照組與萘莫司他組患者的不良反應［例（%）］
3 討論
有研究顯示，伴有高出血風險的情況下，CRRT 期間肝素被禁用于全身抗凝治療，其替代策略是局部肝素化、低分子量肝素鈣和局部枸櫞酸抗凝[15-16]，但是合并 AKI 會使得低分子量肝素鈣的半衰期明顯延長[17]，導致無法準確評估藥物使用劑量及使用時間。已有隨機對照試驗表明，伴有高出血風險的患者僅用局部枸櫞酸抗凝優于肝素類抗凝[18-19]。然而，枸櫞酸抗凝導致的低鈣血癥、代謝性堿中毒、代謝性酸中毒等可能加重膿毒癥合并 AKI 患者的病情[20-21]。盡管有研究報道，在接受 CRRT 的膿毒癥合并 AKI 患者中，枸櫞酸局部抗凝治療相比無抗凝治療能延長體外循環壽命，無嚴重不良反應[22]，但仍需要對大樣本量的伴有高出血風險的患者進一步研究[23]，以確定在此類患者中的安全性和有效性。
甲磺酸萘莫司他具有良好的抗凝作用，其通過抑制凝血過程中的各種酶而發揮抗凝作用，對凝血酶、凝血因子Ⅻa、Ⅹa、Ⅶa、激肽釋放酶、纖維蛋白溶酶、補體系統 C1r、C1s 及胰蛋白酶等均具有強力抑制作用，其主要由肝臟的羧酸酯酶快速分解，此外也通過透析/濾過被清除，血中半衰期僅有 8 min[8]。在局部抗凝治療中，約 40%的甲磺酸萘莫司他在體外循環回路中通過透析和/或對流去除，然后在肝臟和血液中被酯酶迅速降解，這使得甲磺酸萘莫司他可能更適合伴有高出血風險的膿毒癥合并 AKI 患者[10]。盡管有研究報道，甲磺酸萘莫司他對于接受 CRRT 的伴有高出血風險的膿毒癥合并 AKI 患者有效[9]，但僅有 1 項是甲磺酸萘莫司他對比無抗凝劑治療[24]，其研究結果表明，使用甲磺酸萘莫司他體外循環抗凝可延長體外循環壽命，未見不良反應。同樣，本研究也顯示，萘莫司他組患者 CRRT 的第 1 個濾器壽命優于對照組患者，其中萘莫司他組第 1 個濾器壽命的中位生存時間（31.3 h）長于 Makino 等[25]報道的 25.5 h，略短于 Choi 等[24]報道的 31.7 h，可能與所用甲磺酸萘莫司他劑量不同有關。本研究還顯示，萘莫司他組濾器使用量低于對照組患者，萘莫司他組患者在治療后血清肌酐、尿素氮、CysC、尿酸低于對照組患者，可能與萘莫司他組患者體外循環壽命更長、更換濾器頻率更低有關，因此治療效率更高，更能有效清除溶質。
在不良反應方面，本研究顯示，兩組患者均出現了出血、血小板下降，萘莫司他組患者還出現 1 例消化道癥狀，但兩組患者的不良反應差異無統計學意義。日本厚生勞動省公布的報告稱，患者在使用甲磺酸萘莫司他的過程中出現了過敏性休克、皮疹、發熱等不良反應[8]，而本研究未觀察到這些不良反應，可能與樣本量較小有關。
綜上所述，本研究顯示，對于接受 CRRT 的伴有高出血風險的膿毒癥合并 AKI 患者，相比無抗凝劑的抗凝模式，使用甲磺酸萘莫司他體外抗凝減少了濾器更換頻率，延長了第 1 個濾器壽命，在降低血清肌酐、尿素氮、CysC、尿酸方面效果更好，并且未明顯增加患者的不良反應。這些結果提示，對于接受 CRRT 的伴有高出血風險的膿毒癥合并 AKI 患者，體外甲磺酸萘莫司他抗凝可能優于無抗凝劑抗凝，其可能是一種安全有效的抗凝劑。但本研究仍存在一些局限性：① 研究為單中心研究；② 樣本量較小，無法行進一步的亞組分析。未來亟待多中心、大樣本量的前瞻性隨機對照研究來進一步探討萘莫司他的應用。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
