引用本文： 黃顯莉, 張勝, 林麗, 王芳, 張凌. 鹽水沖洗對連續性腎臟替代治療體外循環壽命及溶質清除的影響. 華西醫學, 2022, 37(9): 1314-1321. doi: 10.7507/1002-0179.202205163 復制
連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是目前臨床危重癥患者行血液凈化治療的主要模式[1]，其具有穩定的血流動力學[2]，同時有清除不同分子大小的溶質、容量負荷的精確調控等諸多優點。CRRT 由多個部分組成，核心部件是體外循環管路和濾器。如今 CRRT 面臨的最大困難就是體外循環凝血，其發生率在 65%以上[3-4]，因此常使用抗凝劑來延長體外循環壽命[5]。但重癥患者病情復雜多變，常合并不適合任何抗凝劑的情況，改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）指南推薦此時采用無抗凝的方式[6]，現估計在真實世界中有 30%～60%的患者接受了無抗凝 CRRT 治療[7-8]，而如何延長無抗凝治療時體外循環壽命一直是國內外研究的焦點。隨著 CRRT 技術的不斷發展更新，連續性靜脈-靜脈血液透析濾過（continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）由于其在溶質清除和外周循環壽命方面的優勢，這種治療模式也越來越多地應用于臨床實踐，但關于此種模式下的相關研究很少。在無抗凝 CRRT 治療過程中，可用生理鹽水定期沖洗體外循環，通過鹽水稀釋改善血液通過濾器時的濃縮狀態，以達到預防濾器凝血的目的[9]。《血液凈化標準操作規程（2021 版）》[10]中指出，可在治療期間用生理鹽水 200 mL，每隔 60～120 min 來沖洗整個體外循環。但當下國內外關于無抗凝 CRRT 中生理鹽水的沖洗量、沖洗頻率等對體外循環壽命影響的研究仍很匱乏，因此本課題組進行了一項單中心的隨機對照試驗，旨在比較生理鹽水沖洗與否及沖洗頻率對體外循環壽命的影響，同時對小分子溶質清除效率作比較，為臨床工作提供參考依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
前瞻性收集 2021 年 6 月—9 月在四川大學華西醫院行 CRRT 治療的患者。納入標準（同時滿足）：① 接受 CRRT 的患者；② 年齡 18～75 歲；③ 預估 CRRT 治療時間≥24 h；④ 臨床醫生判斷不適合任何抗凝劑的患者；⑤ 簽署無抗凝的治療知情同意書。排除標準（滿足其一）：① 體重<55 kg 或>80 kg 的患者；② 妊娠、惡性腫瘤或已參與其他科研項目的患者；③ 治療前或治療中使用了抗凝藥物的患者；④ 已達治療效果提前終止治療者或經醫生判斷終止治療者；⑤ 計劃在 72 h 內手術的患者；⑥ 更改治療模式或抗凝方式的患者；⑦ 通路導管功能障礙的患者[11]；⑧ 自動出院或死亡的患者。
本研究方案已獲得四川大學華西醫院倫理審查委員會批準［2021 年審（742）號］。所有符合條件納入此研究的患者，都已被詳細告知本研究的風險并簽署知情同意書。
1.2 研究方法
1.2.1 隨機方法
依據 Panphanpho 等[12]既往曾做的一項關于生理鹽水沖洗的研究中的試驗數據，應用軟件 PASS 15.0.5 計算樣本量，按照 20%的脫落率，每組應包括至少 25 例患者。再按照上述納入排除標準，將符合要求的患者隨機分成 3 組，即 30 min沖水組、2 h 沖水組和不沖水組。本研究為開放性試驗，并未采取盲法，隨機方法采用信封隨機法，由電腦生成隨機序列作為患者分組。在有患者納入時，根據隨機序列的順序將患者隨機分為 3 組。
1.2.2 干預方式
所有接受無抗凝 CRRT 治療的患者血管通路均為深靜脈雙腔導管，均使用 Prismaflex V8.0 CRRT 機器［百特（中國）投資有限公司］及匹配的 AN69ST-ST150 體外循環管路［濾器膜面積 1.5 m2，百特（中國）投資有限公司］進行治療。治療方法參照既往研究[13]進行，體外循環管路用濃度 40 mg/L 的肝素鹽水預沖洗，使用商品化的成品置換液（成都青山利康藥業有限公司）為 A 液+ 5%碳酸氫鈉注射液為 B 液，再根據需要加入 10%氯化鉀注射液。采用 CVVHDF 模式，血泵速率 200 mL/min，置換液及透析液泵速均為 1 000 mL/h，置換液采用前后共同稀釋的方式補入（血泵前泵速率∶置換液泵速率=1∶1）。
各組具體治療時的干預方法如下：① 30 min 沖水組：每 30 分鐘使用生理鹽水 200 mL 進行體外循環沖洗；② 2 h 沖水組：每 2 小時使用生理鹽水 200 mL 進行體外循環沖洗；③ 不沖水組：在整個治療過程中不使用生理鹽水沖洗。兩個沖水組每次沖洗時將血泵速度降至 100 mL/min，其余蠕動泵均不停止，生理鹽水從整個體外循環最前端進入，每次沖水從準備到結束并繼續治療需耗費 5 min。根據濾器使用說明要求，配套的體外循環管路應每 72 小時更換 1 次。
1.2.3 觀察指標
隨訪時間為每套體外循環管路開始使用到凝血為止，此時間段為每套體外循環管路的壽命。每次沖水的過程從開始準備到沖水結束并繼續治療需耗費 5 min，將每次沖水時間相加，就是沖水耽誤的治療時間；整體 CRRT 治療時間=體外循環壽命-沖水耽誤的治療時間；每日更換置換液/透析液、倒廢液、采集血氣、機器報警等情況預估可耽誤 1 h 的時間，除開這些時間及沖水耽誤的時間，則為實際 CRRT 治療時間；實際的治療時間占比=實際 CRRT 治療時間/體外循環壽命×100%；每次更換管路需耽擱 2 h 的時間，根據濾器使用說明要求，配套的體外循環管路的最長使用時限為 72 h，因此設定體外循環管路壽命≤24 h 時耽誤患者每日的持續治療時間為 2 h/d，外循環管路壽命>24 h 且≤48 h 時耽誤患者的持續治療時間為 1 h/d，外循環管路壽命>48 h 且≤72 h 時耽誤患者的持續治療時間為 0.67 h/d，體外循環管路壽命為 72 h 則認為不耽誤患者的持續治療時間。CRRT 低血壓事件定義為：收縮壓突然下降>40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或平均動脈壓<60 mm Hg或收縮壓<90 mm Hg；開始或增加血管活性藥物的劑量，或需要在CRRT的第 1 個小時內靜脈補液擴容。對納入的患者，詳細記錄體外循環壽命、沖水耽誤的治療時間、整體 CRRT 治療時間、實際 CRRT 治療時間、實際達成的治療時間占比、耽誤的每日治療時間，記錄患者低血壓的發生情況，同時記錄患者的臨床資料及血生化指標，記錄治療過程中輸入的血液制品、脂肪乳、止血藥的情況。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 24.0 統計學軟件對數據進行分析。通過正態性檢驗判斷計量資料的表達式；符合正態分布采用均數±標準差表示，否則采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示；計數資料采用例數和百分比表示。計量資料的組間比較，若服從正態分布選擇方差分析，采用最小顯著性差異法（least-significant difference，LSD）進行多組間兩兩比較；若不符合正態分布選擇 Kruskal-Wallis H 檢驗，采用 Bonferroni 法校正 P 值后進行多組間兩兩比較；計數資料的組間比較采用χ2檢驗或 Fisher 確切概率法。Kaplan-Meier 生存曲線和 Cox 回歸分析［風險比（hazard ratio，HR）和其 95%置信區間（confidence interval，CI）］用于比較體外循環壽命，使用對數秩檢驗分析是否有統計學意義。患者在治療過程中接受血液制品、止血藥及脂肪乳的輸入均可引起血液黏滯狀態的改變，而這可能影響體外循環壽命。因此，除了將單因素分析中P<0.1 的危險因素納入分析外，還納入血液制品、止血藥及脂肪乳的使用情況進入多因素 Cox 回歸模型，分析各因素與體外循環凝血的相關性；計算 HR 值及其 95%CI，HR值>1 表示該因素是體外循環凝血的危險因素，HR值<1 表示該因素是體外循環凝血的保護性因素。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
共收集無抗凝 CRRT 治療的患者 138 例，最終納入 83 例，其中 30 min 沖水組 24 例，2 h 沖水組 30 例，不沖水組 29 例。除治療中導管連接方式、凝血酶時間、甘油三酯外（P<0.05），3 組患者的臨床特征和基線情況比較，差異均無統計學意義。見表1。
表1
3 組患者基線人口學和臨床特征
2.2 體外循環壽命及治療時間
由表2 可見，3 組體外循環壽命及治療時間各項指標組間比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。其中，30 min 沖水組的體外循環壽命均分別較 2 h 沖水組（LSD-t=?2.166，P=0.033）和不沖水組（LSD-t=?2.545，P=0.013）縮短，但 2 h 沖水組和不沖水組比較差異無統計學意義（LSD-t=?0.420，P=0.676）；30 min 沖水組沖水耽誤的治療時間與 2 h 沖水組相比差異無統計學意義（P>0.05），30 min 沖水組較不沖水組耽誤的治療時間更多（P<0.05），2 h 沖水組較不沖水組耽誤的治療時間也更多（P<0.05）；不沖水組整體和實際 CRRT 治療時間均高于 30 min 沖水組（整體：LSD-t=3.538，P=0.001；實際：LSD-t=3.584，P=0.001），且 2 h 沖水組也高于 30 min 組（整體：LSD-t=2.842，P=0.006；實際：LSD-t=2.873，P=0.005）；30 min 沖水組的實際治療時間占比明顯小于 2h 沖水組（P<0.05）和不沖水組（P<0.05），2 h 沖水組的實際治療時間占比也明顯小于不沖水組（P<0.05）；30 min 沖水組耽誤的每日治療時間長于 2 h 沖水組（LSD-t=2.455，P=0.016），也長于不沖水組（LSD-t=2.053，P=0.043），但 2 h 沖水組與不沖水組比較差異無統計學意義（LSD-t=0.407，P=0.685）。
表2
3 組患者體外循環壽命及治療時間的分析（
）
由圖1 可見，采用 Kaplan-Meier 生存分析，30 min 沖水頻率與非 30 min 沖水頻率的體外循環壽命之間差異有統計學意義（P=0.009）。
圖1
體外循環壽命 Kaplan-Meier 生存曲線
對數秩檢驗：
2.3 小分子溶質清除效率
采用 3 種不同的沖水頻率治療時，患者血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）清除率的總體比較，差異無統計學意義（P>0.05）；血清肌酐（serum creatinine，Scr）清除率的總體比較，差異有統計學意義（P<0.05）。其中，與 2 h 沖水組相比， 30 min 沖水組 Scr 清除率更低且差異有統計學意義（P<0.05）；但 30 min 沖水組與不沖水組相比，兩者 Scr 清除率差異無統計學意義（P>0.05）；不沖水組與 2 h 沖水組的 Scr 清除率差異也無統計學意義（P>0.05）。見表3。
表3
溶質清除效率及低血壓事件發生率的分析
2.4 低血壓事件
83 例患者有 25 例在治療過程中出現了低血壓反應，低血壓事件總體發生率為 30.1%，其中 30 min 沖水組 9 例（2 例因嚴重低血壓曾暫停沖水），2 h 沖水組 10 例，不沖水組 6 例。3 組的低血壓發生率比較，差異無統計學意義（χ2=1.993，P=0.393），但每組發生率均高于 20.0%。見表3。
2.5 亞組分析
由表4 可見，3 組患者治療時使用止血藥、血液制品、脂肪乳的情況比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。單因素分析顯示，30 min 沖水頻率、輸入人血白蛋白、輸入人纖維蛋白原對體外循環壽命而言，3 組間比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表5。
表4
3 組患者治療時使用止血藥及血液制品、脂肪乳的情況［例（%）］
表5
體外循環壽命影響因素的單因素分析[n=83，例（%）]
多因素 Cox 分析賦值情況見表6。多因素分析結果顯示，所有患者在 CRRT 治療期間使用止血藥（HR=1.398，P=0.321）、單采血小板（HR=1.354，P=0.512）和人纖維蛋白原（HR=1.982，P=0.068）是引起體外循環凝血的危險因素，但均沒有統計學意義；所有患者在 CRRT 治療期間使用脂肪乳（HR=0.570，P=0.033）、新鮮冰凍血漿（HR=0.435，P=0.008）是引起體外循環凝血的保護性因素。30 min 沖水的頻率引起體外循環凝血的風險較高（HR=2.502，P=0.001）。見表7。
表6
變量賦值表
表7
多因素 Cox 回歸分析結果
由圖2 可見，30 min 沖水時的體外循環壽命比非 30 min 沖水時更短。
圖2
生理鹽水沖洗研究體外循環壽命的多變量 Cox 回歸分析
Wald
3 討論
本研究發現，在無抗凝 CVVHDF 治療時，使用生理鹽水每 30 分鐘沖洗體外循環管路 1 次，顯著縮短了體外循環壽命，但每 2 小時沖水與不沖水對體外循環壽命的影響沒有差別。另外不論是從沖水耽誤的治療時間、實際的治療時間占比 2 個方面，不沖水組均明顯優于另兩組。通過本研究可以看出，不沖水組損失的實際治療時間及耽誤的每日持續治療時間均最短，由于生理鹽水沖洗的操作是由血液凈化專科護理人員完成，那么相應的護理工作量會減輕。
曾有研究認為可通過生理鹽水的稀釋來改善血液通過濾器時的濃縮狀態，以達到預防濾器凝血的目的[9]。《血液凈化標準操作規程（2021 年版）》[10]提出，間歇性血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）治療時可予 100～200 mL 的生理鹽水，每 30～60 分鐘沖洗體外循環 1 次；CRRT 治療期間可予 200 mL 的生理鹽水，每 60～120 分鐘沖洗體外循環 1 次。但對于無抗凝 CRRT 采用不同的模式治療時，生理鹽水的沖洗是否會有不同的做法在指南中并未指出。本研究是第 1 個基于 Prismaflex-CRRT 設備的前瞻性隨機對照試驗比較 CVVHDF 模式下不同沖水頻率對體外循環壽命的影響，研究結果并不完全認同指南推薦的做法，相反本研究小組認為當患者接受無抗凝 CVVHDF 治療時，不沖水可作為首選方式，也認為增加生理鹽水的沖洗頻率并不能減少無抗凝 CVVHDF 治療中凝血事件的發生[14]，因為沖洗的生理鹽水量需要通過增加超濾來清除，這將導致單位時間內濾過分數增加，經過濾器的血液更加濃縮，從而導致凝血的發生。
經過 CRRT 的治療，小分子物質（如 BUN、Scr）本可以很好地清除，并且 CRRT 可以在清除溶質分子的過程中同時糾正電解質及酸堿平衡，其過程比 IHD 更平穩[15]，因此重癥患者需要行腎臟替代治療時，CRRT 常為首選，CVVHDF 能在一定程度上考慮不同分子量溶質的清除[16-17]，在臨床上得到了越來越多的應用。但本研究中 3 組 BUN 的清除率并不顯著，且 3 組間比較差異無統計學意義，由此可認為可能與抽血檢測的時限延遲有關，因納入的患者均為重癥病例，也可能與患者 BUN 的代謝影響因素較多有關；但從 Scr 的清除率來看，30 min 沖水組低于 2 h 沖水組，這也提示 CRRT 過程中耽誤的治療時間越多，對小分子物質的清除越不利。
透析中低血壓的發生是由于不同因素的相互作用[18]，如超濾率、心輸出量和小動脈張力等。對于 CRRT 低血壓的診斷，國際上并沒有統一的標準，本研究參考既往的一項研究[19]，將 CRRT 低血壓事件定義為：收縮壓突然下降>40 mm Hg或平均動脈壓<60 mm Hg 或收縮壓<90 mm Hg；開始或增加血管活性藥物的劑量，或需在 CRRT 的第 1 個小時內靜脈補液擴容。以低血壓事件的發生率來評價 3 種沖水頻率的安全性。快速的生理鹽水沖洗可在短時間內增加患者的血容量，對容量負荷敏感的患者應謹慎使用。本研究中各組的低血壓事件發生率均高于 20%，3 組患者低血壓事件發生率的比較差異雖無統計學意義，但沖水組的發生率較不沖水組的更高；同時在 30 min 沖水組中還觀察到有 2 例患者因發生嚴重的低血壓事件而暫停沖水。本研究的低血壓事件總體發生率為 30.1%，既往認為可達到 40%左右[19]，可能與本次總體樣本量偏小有關。
血液黏度與血液中細胞成分含量、細胞變形能力、血小板功能、血漿成分的含量有關，因此患者在治療過程中接受血液制品、止血藥及脂肪乳的輸入均可引起血液黏滯狀態的改變。收縮血管、增強血小板功能、加強血液凝固或抑制纖溶，是止血藥的藥理作用。因此不論是輸血、輸脂肪乳還是止血藥，理論上都可改變血液黏度或凝血、纖溶系統功能，從而縮短體外循環的壽命。本研究亞組分析結果顯示在 CRRT 治療過程中，30 min 的沖水頻率對體外循環壽命是危險因素；結果中還顯示止血藥、血小板、人纖維蛋白原可能對體外循環壽命不利，但無統計學意義，且結果中還顯示使用脂肪乳及新鮮冰凍血漿可能對體外循環有利，這顯然與理論不符，可認為這與樣本量少有關；但曾有研究認為 CRRT 可導致患者自身的凝血功能受損，表現為花生四烯酸誘導的血小板聚集減少[20]，因而也可能出現此結果。同時本研究納入的患者均是高危出血傾向或合并活動性出血患者，其血液生化指標本就會影響體外循環壽命[21]，特別是納入患者的活化部分凝血活酶時間均>40 s，因此這也可能是造成本研究中輸入其他血液制品對體外循環壽命的不利影響風險比不大的原因之一。
綜上，本研究認為當采用 Prismaflex-CRRT 設備行無抗凝 CVVHDF 時，不使用生理鹽水沖洗即可獲得更長的體外循環壽命、更長的有效治療時間。但由于本研究屬于單中心研究，今后還需要進行大樣本、多中心的隨機對照研究來驗證。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是目前臨床危重癥患者行血液凈化治療的主要模式[1]，其具有穩定的血流動力學[2]，同時有清除不同分子大小的溶質、容量負荷的精確調控等諸多優點。CRRT 由多個部分組成，核心部件是體外循環管路和濾器。如今 CRRT 面臨的最大困難就是體外循環凝血，其發生率在 65%以上[3-4]，因此常使用抗凝劑來延長體外循環壽命[5]。但重癥患者病情復雜多變，常合并不適合任何抗凝劑的情況，改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）指南推薦此時采用無抗凝的方式[6]，現估計在真實世界中有 30%～60%的患者接受了無抗凝 CRRT 治療[7-8]，而如何延長無抗凝治療時體外循環壽命一直是國內外研究的焦點。隨著 CRRT 技術的不斷發展更新，連續性靜脈-靜脈血液透析濾過（continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）由于其在溶質清除和外周循環壽命方面的優勢，這種治療模式也越來越多地應用于臨床實踐，但關于此種模式下的相關研究很少。在無抗凝 CRRT 治療過程中，可用生理鹽水定期沖洗體外循環，通過鹽水稀釋改善血液通過濾器時的濃縮狀態，以達到預防濾器凝血的目的[9]。《血液凈化標準操作規程（2021 版）》[10]中指出，可在治療期間用生理鹽水 200 mL，每隔 60～120 min 來沖洗整個體外循環。但當下國內外關于無抗凝 CRRT 中生理鹽水的沖洗量、沖洗頻率等對體外循環壽命影響的研究仍很匱乏，因此本課題組進行了一項單中心的隨機對照試驗，旨在比較生理鹽水沖洗與否及沖洗頻率對體外循環壽命的影響，同時對小分子溶質清除效率作比較，為臨床工作提供參考依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
前瞻性收集 2021 年 6 月—9 月在四川大學華西醫院行 CRRT 治療的患者。納入標準（同時滿足）：① 接受 CRRT 的患者；② 年齡 18～75 歲；③ 預估 CRRT 治療時間≥24 h；④ 臨床醫生判斷不適合任何抗凝劑的患者；⑤ 簽署無抗凝的治療知情同意書。排除標準（滿足其一）：① 體重<55 kg 或>80 kg 的患者；② 妊娠、惡性腫瘤或已參與其他科研項目的患者；③ 治療前或治療中使用了抗凝藥物的患者；④ 已達治療效果提前終止治療者或經醫生判斷終止治療者；⑤ 計劃在 72 h 內手術的患者；⑥ 更改治療模式或抗凝方式的患者；⑦ 通路導管功能障礙的患者[11]；⑧ 自動出院或死亡的患者。
本研究方案已獲得四川大學華西醫院倫理審查委員會批準［2021 年審（742）號］。所有符合條件納入此研究的患者，都已被詳細告知本研究的風險并簽署知情同意書。
1.2 研究方法
1.2.1 隨機方法
依據 Panphanpho 等[12]既往曾做的一項關于生理鹽水沖洗的研究中的試驗數據，應用軟件 PASS 15.0.5 計算樣本量，按照 20%的脫落率，每組應包括至少 25 例患者。再按照上述納入排除標準，將符合要求的患者隨機分成 3 組，即 30 min沖水組、2 h 沖水組和不沖水組。本研究為開放性試驗，并未采取盲法，隨機方法采用信封隨機法，由電腦生成隨機序列作為患者分組。在有患者納入時，根據隨機序列的順序將患者隨機分為 3 組。
1.2.2 干預方式
所有接受無抗凝 CRRT 治療的患者血管通路均為深靜脈雙腔導管，均使用 Prismaflex V8.0 CRRT 機器［百特（中國）投資有限公司］及匹配的 AN69ST-ST150 體外循環管路［濾器膜面積 1.5 m2，百特（中國）投資有限公司］進行治療。治療方法參照既往研究[13]進行，體外循環管路用濃度 40 mg/L 的肝素鹽水預沖洗，使用商品化的成品置換液（成都青山利康藥業有限公司）為 A 液+ 5%碳酸氫鈉注射液為 B 液，再根據需要加入 10%氯化鉀注射液。采用 CVVHDF 模式，血泵速率 200 mL/min，置換液及透析液泵速均為 1 000 mL/h，置換液采用前后共同稀釋的方式補入（血泵前泵速率∶置換液泵速率=1∶1）。
各組具體治療時的干預方法如下：① 30 min 沖水組：每 30 分鐘使用生理鹽水 200 mL 進行體外循環沖洗；② 2 h 沖水組：每 2 小時使用生理鹽水 200 mL 進行體外循環沖洗；③ 不沖水組：在整個治療過程中不使用生理鹽水沖洗。兩個沖水組每次沖洗時將血泵速度降至 100 mL/min，其余蠕動泵均不停止，生理鹽水從整個體外循環最前端進入，每次沖水從準備到結束并繼續治療需耗費 5 min。根據濾器使用說明要求，配套的體外循環管路應每 72 小時更換 1 次。
1.2.3 觀察指標
隨訪時間為每套體外循環管路開始使用到凝血為止，此時間段為每套體外循環管路的壽命。每次沖水的過程從開始準備到沖水結束并繼續治療需耗費 5 min，將每次沖水時間相加，就是沖水耽誤的治療時間；整體 CRRT 治療時間=體外循環壽命-沖水耽誤的治療時間；每日更換置換液/透析液、倒廢液、采集血氣、機器報警等情況預估可耽誤 1 h 的時間，除開這些時間及沖水耽誤的時間，則為實際 CRRT 治療時間；實際的治療時間占比=實際 CRRT 治療時間/體外循環壽命×100%；每次更換管路需耽擱 2 h 的時間，根據濾器使用說明要求，配套的體外循環管路的最長使用時限為 72 h，因此設定體外循環管路壽命≤24 h 時耽誤患者每日的持續治療時間為 2 h/d，外循環管路壽命>24 h 且≤48 h 時耽誤患者的持續治療時間為 1 h/d，外循環管路壽命>48 h 且≤72 h 時耽誤患者的持續治療時間為 0.67 h/d，體外循環管路壽命為 72 h 則認為不耽誤患者的持續治療時間。CRRT 低血壓事件定義為：收縮壓突然下降>40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或平均動脈壓<60 mm Hg或收縮壓<90 mm Hg；開始或增加血管活性藥物的劑量，或需要在CRRT的第 1 個小時內靜脈補液擴容。對納入的患者，詳細記錄體外循環壽命、沖水耽誤的治療時間、整體 CRRT 治療時間、實際 CRRT 治療時間、實際達成的治療時間占比、耽誤的每日治療時間，記錄患者低血壓的發生情況，同時記錄患者的臨床資料及血生化指標，記錄治療過程中輸入的血液制品、脂肪乳、止血藥的情況。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 24.0 統計學軟件對數據進行分析。通過正態性檢驗判斷計量資料的表達式；符合正態分布采用均數±標準差表示，否則采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示；計數資料采用例數和百分比表示。計量資料的組間比較，若服從正態分布選擇方差分析，采用最小顯著性差異法（least-significant difference，LSD）進行多組間兩兩比較；若不符合正態分布選擇 Kruskal-Wallis H 檢驗，采用 Bonferroni 法校正 P 值后進行多組間兩兩比較；計數資料的組間比較采用χ2檢驗或 Fisher 確切概率法。Kaplan-Meier 生存曲線和 Cox 回歸分析［風險比（hazard ratio，HR）和其 95%置信區間（confidence interval，CI）］用于比較體外循環壽命，使用對數秩檢驗分析是否有統計學意義。患者在治療過程中接受血液制品、止血藥及脂肪乳的輸入均可引起血液黏滯狀態的改變，而這可能影響體外循環壽命。因此，除了將單因素分析中P<0.1 的危險因素納入分析外，還納入血液制品、止血藥及脂肪乳的使用情況進入多因素 Cox 回歸模型，分析各因素與體外循環凝血的相關性；計算 HR 值及其 95%CI，HR值>1 表示該因素是體外循環凝血的危險因素，HR值<1 表示該因素是體外循環凝血的保護性因素。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
共收集無抗凝 CRRT 治療的患者 138 例，最終納入 83 例，其中 30 min 沖水組 24 例，2 h 沖水組 30 例，不沖水組 29 例。除治療中導管連接方式、凝血酶時間、甘油三酯外（P<0.05），3 組患者的臨床特征和基線情況比較，差異均無統計學意義。見表1。
表1
3 組患者基線人口學和臨床特征
2.2 體外循環壽命及治療時間
由表2 可見，3 組體外循環壽命及治療時間各項指標組間比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。其中，30 min 沖水組的體外循環壽命均分別較 2 h 沖水組（LSD-t=?2.166，P=0.033）和不沖水組（LSD-t=?2.545，P=0.013）縮短，但 2 h 沖水組和不沖水組比較差異無統計學意義（LSD-t=?0.420，P=0.676）；30 min 沖水組沖水耽誤的治療時間與 2 h 沖水組相比差異無統計學意義（P>0.05），30 min 沖水組較不沖水組耽誤的治療時間更多（P<0.05），2 h 沖水組較不沖水組耽誤的治療時間也更多（P<0.05）；不沖水組整體和實際 CRRT 治療時間均高于 30 min 沖水組（整體：LSD-t=3.538，P=0.001；實際：LSD-t=3.584，P=0.001），且 2 h 沖水組也高于 30 min 組（整體：LSD-t=2.842，P=0.006；實際：LSD-t=2.873，P=0.005）；30 min 沖水組的實際治療時間占比明顯小于 2h 沖水組（P<0.05）和不沖水組（P<0.05），2 h 沖水組的實際治療時間占比也明顯小于不沖水組（P<0.05）；30 min 沖水組耽誤的每日治療時間長于 2 h 沖水組（LSD-t=2.455，P=0.016），也長于不沖水組（LSD-t=2.053，P=0.043），但 2 h 沖水組與不沖水組比較差異無統計學意義（LSD-t=0.407，P=0.685）。
表2
3 組患者體外循環壽命及治療時間的分析（）
由圖1 可見，采用 Kaplan-Meier 生存分析，30 min 沖水頻率與非 30 min 沖水頻率的體外循環壽命之間差異有統計學意義（P=0.009）。
圖1
體外循環壽命 Kaplan-Meier 生存曲線
對數秩檢驗：
2.3 小分子溶質清除效率
采用 3 種不同的沖水頻率治療時，患者血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）清除率的總體比較，差異無統計學意義（P>0.05）；血清肌酐（serum creatinine，Scr）清除率的總體比較，差異有統計學意義（P<0.05）。其中，與 2 h 沖水組相比， 30 min 沖水組 Scr 清除率更低且差異有統計學意義（P<0.05）；但 30 min 沖水組與不沖水組相比，兩者 Scr 清除率差異無統計學意義（P>0.05）；不沖水組與 2 h 沖水組的 Scr 清除率差異也無統計學意義（P>0.05）。見表3。
表3
溶質清除效率及低血壓事件發生率的分析
2.4 低血壓事件
83 例患者有 25 例在治療過程中出現了低血壓反應，低血壓事件總體發生率為 30.1%，其中 30 min 沖水組 9 例（2 例因嚴重低血壓曾暫停沖水），2 h 沖水組 10 例，不沖水組 6 例。3 組的低血壓發生率比較，差異無統計學意義（χ2=1.993，P=0.393），但每組發生率均高于 20.0%。見表3。
2.5 亞組分析
由表4 可見，3 組患者治療時使用止血藥、血液制品、脂肪乳的情況比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。單因素分析顯示，30 min 沖水頻率、輸入人血白蛋白、輸入人纖維蛋白原對體外循環壽命而言，3 組間比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表5。
表4
3 組患者治療時使用止血藥及血液制品、脂肪乳的情況［例（%）］
表5
體外循環壽命影響因素的單因素分析[n=83，例（%）]
多因素 Cox 分析賦值情況見表6。多因素分析結果顯示，所有患者在 CRRT 治療期間使用止血藥（HR=1.398，P=0.321）、單采血小板（HR=1.354，P=0.512）和人纖維蛋白原（HR=1.982，P=0.068）是引起體外循環凝血的危險因素，但均沒有統計學意義；所有患者在 CRRT 治療期間使用脂肪乳（HR=0.570，P=0.033）、新鮮冰凍血漿（HR=0.435，P=0.008）是引起體外循環凝血的保護性因素。30 min 沖水的頻率引起體外循環凝血的風險較高（HR=2.502，P=0.001）。見表7。
表6
變量賦值表
表7
多因素 Cox 回歸分析結果
由圖2 可見，30 min 沖水時的體外循環壽命比非 30 min 沖水時更短。
圖2
生理鹽水沖洗研究體外循環壽命的多變量 Cox 回歸分析
Wald
3 討論
本研究發現，在無抗凝 CVVHDF 治療時，使用生理鹽水每 30 分鐘沖洗體外循環管路 1 次，顯著縮短了體外循環壽命，但每 2 小時沖水與不沖水對體外循環壽命的影響沒有差別。另外不論是從沖水耽誤的治療時間、實際的治療時間占比 2 個方面，不沖水組均明顯優于另兩組。通過本研究可以看出，不沖水組損失的實際治療時間及耽誤的每日持續治療時間均最短，由于生理鹽水沖洗的操作是由血液凈化專科護理人員完成，那么相應的護理工作量會減輕。
曾有研究認為可通過生理鹽水的稀釋來改善血液通過濾器時的濃縮狀態，以達到預防濾器凝血的目的[9]。《血液凈化標準操作規程（2021 年版）》[10]提出，間歇性血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）治療時可予 100～200 mL 的生理鹽水，每 30～60 分鐘沖洗體外循環 1 次；CRRT 治療期間可予 200 mL 的生理鹽水，每 60～120 分鐘沖洗體外循環 1 次。但對于無抗凝 CRRT 采用不同的模式治療時，生理鹽水的沖洗是否會有不同的做法在指南中并未指出。本研究是第 1 個基于 Prismaflex-CRRT 設備的前瞻性隨機對照試驗比較 CVVHDF 模式下不同沖水頻率對體外循環壽命的影響，研究結果并不完全認同指南推薦的做法，相反本研究小組認為當患者接受無抗凝 CVVHDF 治療時，不沖水可作為首選方式，也認為增加生理鹽水的沖洗頻率并不能減少無抗凝 CVVHDF 治療中凝血事件的發生[14]，因為沖洗的生理鹽水量需要通過增加超濾來清除，這將導致單位時間內濾過分數增加，經過濾器的血液更加濃縮，從而導致凝血的發生。
經過 CRRT 的治療，小分子物質（如 BUN、Scr）本可以很好地清除，并且 CRRT 可以在清除溶質分子的過程中同時糾正電解質及酸堿平衡，其過程比 IHD 更平穩[15]，因此重癥患者需要行腎臟替代治療時，CRRT 常為首選，CVVHDF 能在一定程度上考慮不同分子量溶質的清除[16-17]，在臨床上得到了越來越多的應用。但本研究中 3 組 BUN 的清除率并不顯著，且 3 組間比較差異無統計學意義，由此可認為可能與抽血檢測的時限延遲有關，因納入的患者均為重癥病例，也可能與患者 BUN 的代謝影響因素較多有關；但從 Scr 的清除率來看，30 min 沖水組低于 2 h 沖水組，這也提示 CRRT 過程中耽誤的治療時間越多，對小分子物質的清除越不利。
透析中低血壓的發生是由于不同因素的相互作用[18]，如超濾率、心輸出量和小動脈張力等。對于 CRRT 低血壓的診斷，國際上并沒有統一的標準，本研究參考既往的一項研究[19]，將 CRRT 低血壓事件定義為：收縮壓突然下降>40 mm Hg或平均動脈壓<60 mm Hg 或收縮壓<90 mm Hg；開始或增加血管活性藥物的劑量，或需在 CRRT 的第 1 個小時內靜脈補液擴容。以低血壓事件的發生率來評價 3 種沖水頻率的安全性。快速的生理鹽水沖洗可在短時間內增加患者的血容量，對容量負荷敏感的患者應謹慎使用。本研究中各組的低血壓事件發生率均高于 20%，3 組患者低血壓事件發生率的比較差異雖無統計學意義，但沖水組的發生率較不沖水組的更高；同時在 30 min 沖水組中還觀察到有 2 例患者因發生嚴重的低血壓事件而暫停沖水。本研究的低血壓事件總體發生率為 30.1%，既往認為可達到 40%左右[19]，可能與本次總體樣本量偏小有關。
血液黏度與血液中細胞成分含量、細胞變形能力、血小板功能、血漿成分的含量有關，因此患者在治療過程中接受血液制品、止血藥及脂肪乳的輸入均可引起血液黏滯狀態的改變。收縮血管、增強血小板功能、加強血液凝固或抑制纖溶，是止血藥的藥理作用。因此不論是輸血、輸脂肪乳還是止血藥，理論上都可改變血液黏度或凝血、纖溶系統功能，從而縮短體外循環的壽命。本研究亞組分析結果顯示在 CRRT 治療過程中，30 min 的沖水頻率對體外循環壽命是危險因素；結果中還顯示止血藥、血小板、人纖維蛋白原可能對體外循環壽命不利，但無統計學意義，且結果中還顯示使用脂肪乳及新鮮冰凍血漿可能對體外循環有利，這顯然與理論不符，可認為這與樣本量少有關；但曾有研究認為 CRRT 可導致患者自身的凝血功能受損，表現為花生四烯酸誘導的血小板聚集減少[20]，因而也可能出現此結果。同時本研究納入的患者均是高危出血傾向或合并活動性出血患者，其血液生化指標本就會影響體外循環壽命[21]，特別是納入患者的活化部分凝血活酶時間均>40 s，因此這也可能是造成本研究中輸入其他血液制品對體外循環壽命的不利影響風險比不大的原因之一。
綜上，本研究認為當采用 Prismaflex-CRRT 設備行無抗凝 CVVHDF 時，不使用生理鹽水沖洗即可獲得更長的體外循環壽命、更長的有效治療時間。但由于本研究屬于單中心研究，今后還需要進行大樣本、多中心的隨機對照研究來驗證。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
