引用本文： 趙薛斌, 張燦飛. 糖尿病前期與急性腦梗死患者早期血管性認知功能障礙的相關性研究. 華西醫學, 2022, 37(9): 1308-1313. doi: 10.7507/1002-0179.202005207 復制
隨著人口老齡化進程的日益加速，腦血管病及其危險因素導致的血管性認知功能障礙（vascular cognitive impairment，VCI）的發病率、患病率、致殘率及死亡率日益增高[1]。VCI是腦卒中后常見的并發癥之一[2]，嚴重損害患者的日常生活能力和社會功能，明顯降低患者的生活質量，給家庭和社會帶來沉重的照護和經濟負擔，因此對VCI的早期篩查與干預對腦卒中患者的預后非常重要。糖尿病前期是處于正常血糖和糖尿病之間的一種狀態，指空腹血糖受損和（或）糖耐量受損和（或）糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平紊亂[3]，并有發展為糖尿病的可能[4]。HbA1c是血糖水平升高的明確標志物，被廣泛用于計算過去3個月的平均血糖，以監測糖尿病血管損傷[5-6]。既往研究表明，糖尿病是腦梗死患者發生 VCI 的重要危險因素[7]，并且高HbA1c水平或糖尿病持續時間對損害認知生理的毒性更大[8]。但是糖尿病前期是否增加腦梗死患者發生 VCI 的風險，目前尚未明確。本研究旨在通過回顧性分析，探討急性腦梗死患者中糖尿病前期與早期 VCI 的相關性，以便指導早期診斷及治療。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性連續納入2019年1月—4月在河南科技大學第一附屬醫院住院的非糖尿病初發急性腦梗死患者。納入標準：① 年齡≥18歲；② 符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[9]中的診斷標準，經CT或MRI等影像學檢查確診為急性腦梗死；③ 為首次發病，發病時間<7 d。排除標準（符合任意一條）：① 腦炎、顱內占位、腦外傷等繼發腦梗死；② 因各種原因（包括嚴重失語、構音障礙）不能配合完成相關檢查；③ 既往有卒中史；④ 既往有認知功能障礙病史；⑤ 已診斷糖尿病或入院后確診糖尿病；⑥ 缺乏HbA1c結果。所有患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。本研究已通過河南科技大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審批。
1.2 研究方法
1.2.1 分組
采用高效液相色譜法（美國伯樂公司Bio-Rad D10）測定HbA1c，根據HbA1c水平[10]分為2組［糖尿病前期組（5.7%≤HbA1c≤6.4%）、血糖正常組（HbA1c<5.7%）］，并根據蒙特利爾認知評估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）[11]評分分為2組［認知功能正常組（≥26分）、認知功能障礙組（<26分）］。
1.2.2 觀察指標
采用統一的表格記錄入組患者的一般信息和臨床相關資料，包括年齡、性別、體質量指數（body mass index，BMI）、教育程度、血管危險因素［吸煙、飲酒、入院血壓、入院血糖；既往史：高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動（房顫）、高脂血癥］、美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、缺血性腦卒中分型（Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型等。
收集患者的血液標本（住院后 24 h內收集），包括同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），及入院血糖、血肌酐水平、HbA1c。入院評測NIHSS評分，入院后7～10 d 采用MoCA量表對患者進行認知功能的評估，入院時進行影像學檢查根據結果確定TOAST分型。
1.3 統計學方法
應用SPSS 17.0 統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，方差不齊時采用Mann-Whitney 秩和檢驗；不符合正態分布以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用Mann-Whitney 秩和檢驗。計數資料以例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用 logistic 向后逐步剔除 LR 法來確定急性腦梗死患者發生早期 VCI 的危險因素（自變量的納入為單因素分析中P<0.20的因素），計算比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
本研究最終納入129例初發急性腦梗死患者。其中，男78例（60.47%），女51例（39.53%）；年齡32～85歲，平均（62.02±10.83）歲；BMI 14.29～37.06 kg/m2，平均（23.91±3.62）kg/m2；入院NIHSS評分 1～20分，中位數（下四分位數，上四分位數）為6（4，7）分；血管危險因素：吸煙42例，飲酒14例，高血壓76例，高脂血癥11例，冠心病18例，房顫3例；TOAST分型：大動脈粥樣硬化93例，心源性9例，小動脈閉塞17例，其他病因3例，病因不明7例。
在納入的129例患者中，血糖正常組83例，糖尿病前期組46例。除年齡、高脂血癥、入院血糖、認知障礙、入院NIHSS評分外（P<0.05），其余指標血糖正常組和糖尿病前期組比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
非糖尿病急性腦梗死患者基本情況
2.2 早期 VCI 的影響因素
在納入的129例患者中，存在認知功能障礙者47例（36.43%）。由表2可見，在認知功能障礙組中的糖尿病前期患者例數（χ2=15.298，P<0.001）、入院NIHSS評分（Z=?4.449，P<0.001）均高于認知功能正常組，差異均有統計學意義；兩組其余指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。
表2
急性腦梗死患者早期 VCI 的單因素分析
以表2中P<0.2的指標為自變量，以是否發生認知功能障礙為因變量進行多因素分析，變量賦值表見表3。在進行了年齡、吸煙、高血壓、TG、入院血糖、入院NIHSS評分、糖尿病前期等因素調整之后，與血糖正常組對比，糖尿病前期組與急性腦梗死患者早期 VCI 相關［OR=4.172，95%CI（1.786，9.754），P=0.001］；而入院NIHSS評分越高，發生早期 VCI 風險越高［OR=1.379，95%CI（1.183，1.650），P<0.001］。見表4。
表3
變量賦值表
表4
急性腦梗死患者早期 VCI 的多因素 logistic 回歸分析
3 討論
目前關于糖尿病前期與急性腦梗死的早期 VCI 研究較少，本研究中共有47（36.43%）例發生早期 VCI，與之前研究報道約30%的卒中患者出現認知功能障礙基本相符[12-13]。此外，本研究發現約35.65%（46/129）的急性腦梗死患者入院后診斷糖尿病前期，比之前研究報道的23.1%～26.4%的比例稍高[14]，這可能與排除標準不同相關。此外，糖尿病前期組患者年齡較大、入院NIHSS評分較高；且既往高脂血癥、高血糖等造成大動脈粥樣硬化的危險因素，較血糖正常組患者更多，本文也能在TOAST分型中看到，糖尿病前期組的大動脈粥樣硬化型的患者更多。有研究發現在腦梗死急性期，大動脈粥樣硬化，影響腦血流循環，導致腦灌注不足，加重腦組織缺血缺氧，從而影響患者的認知功能[6]。更重要的是，本研究發現在糖尿病前期組中發生早期 VCI 明顯高于血糖正常組。
在多因素分析中糖尿病前期與急性腦梗死患者早期 VCI 相關。目前很多研究證實了糖尿病與認知功能障礙相關[15-16]，而關于糖尿病前期與認知功能障礙的相關研究較少[17]。有研究發現在沒有糖尿病的個體中，較差的血糖調節（通過糖耐量試驗測量）與較差的認知評估結果相關，特別是在老年人中[18]。糖尿病前期與腦梗死患者認知功能障礙的機制尚不清楚，目前可能存在以下機制：糖尿病前期與血管性疾病并發癥相關[19]，糖尿病前期不僅會增加大血管事件的風險，而且加速微血管疾病的病理過程[20]；動物實驗已經證實糖尿病前期與小動脈疾病相關[21]；微血管病變容易造成腦白質病變和腔隙性腦梗死，而這些與認知障礙的程度明顯相關[22]；此外，大腦中有許多胰島素受體，有些在葡萄糖轉運中起作用，但許多被認為在認知過程中起作用[23]，一些觀察表明，認知能力下降是大腦中胰島素作用不足的結果，或者是由于胰島素抵抗、胰島素缺乏，或者兩者都有；胰島素調節異常在糖尿病前期很常見，高胰島素水平會增加淀粉樣蛋白的水平[24]，淀粉樣蛋白在大腦中的聚集是導致阿爾茨海默病的原因[25]。
有研究認為受教育年限越長的患者在急性腦梗死后認知功能狀態越好，發生血管性癡呆的風險越小[26]。但是，一項meta分析顯示，由于受教育程度與年齡有關，受教育程度對認知功能的作用在剔除年齡的影響后消失[27]；本研究中，受教育程度與腦梗死后早期認知功能障礙不相關，這可能與病例整體受教育程度不高、病例少相關。
綜上，本研究發現在初發急性腦梗死患者中，糖尿病前期和早期 VCI 相關。由于在急性腦梗死患者中，糖尿病前期發病率較高，對其進行早期干預及藥物治療避免出現認知功能障礙可能是必要的。本研究也存在一定不足，首先，僅通過HbA1c水平作為診斷標準，可能存在一定漏診；其次，觀察時間短，樣本量較小，結果存在一定局限性。因此需要開展進一步研究，以發現糖尿病前期與認知功能障礙的相關機制，更好地指導臨床。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
隨著人口老齡化進程的日益加速，腦血管病及其危險因素導致的血管性認知功能障礙（vascular cognitive impairment，VCI）的發病率、患病率、致殘率及死亡率日益增高[1]。VCI是腦卒中后常見的并發癥之一[2]，嚴重損害患者的日常生活能力和社會功能，明顯降低患者的生活質量，給家庭和社會帶來沉重的照護和經濟負擔，因此對VCI的早期篩查與干預對腦卒中患者的預后非常重要。糖尿病前期是處于正常血糖和糖尿病之間的一種狀態，指空腹血糖受損和（或）糖耐量受損和（或）糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平紊亂[3]，并有發展為糖尿病的可能[4]。HbA1c是血糖水平升高的明確標志物，被廣泛用于計算過去3個月的平均血糖，以監測糖尿病血管損傷[5-6]。既往研究表明，糖尿病是腦梗死患者發生 VCI 的重要危險因素[7]，并且高HbA1c水平或糖尿病持續時間對損害認知生理的毒性更大[8]。但是糖尿病前期是否增加腦梗死患者發生 VCI 的風險，目前尚未明確。本研究旨在通過回顧性分析，探討急性腦梗死患者中糖尿病前期與早期 VCI 的相關性，以便指導早期診斷及治療。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性連續納入2019年1月—4月在河南科技大學第一附屬醫院住院的非糖尿病初發急性腦梗死患者。納入標準：① 年齡≥18歲；② 符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[9]中的診斷標準，經CT或MRI等影像學檢查確診為急性腦梗死；③ 為首次發病，發病時間<7 d。排除標準（符合任意一條）：① 腦炎、顱內占位、腦外傷等繼發腦梗死；② 因各種原因（包括嚴重失語、構音障礙）不能配合完成相關檢查；③ 既往有卒中史；④ 既往有認知功能障礙病史；⑤ 已診斷糖尿病或入院后確診糖尿病；⑥ 缺乏HbA1c結果。所有患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。本研究已通過河南科技大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審批。
1.2 研究方法
1.2.1 分組
采用高效液相色譜法（美國伯樂公司Bio-Rad D10）測定HbA1c，根據HbA1c水平[10]分為2組［糖尿病前期組（5.7%≤HbA1c≤6.4%）、血糖正常組（HbA1c<5.7%）］，并根據蒙特利爾認知評估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）[11]評分分為2組［認知功能正常組（≥26分）、認知功能障礙組（<26分）］。
1.2.2 觀察指標
采用統一的表格記錄入組患者的一般信息和臨床相關資料，包括年齡、性別、體質量指數（body mass index，BMI）、教育程度、血管危險因素［吸煙、飲酒、入院血壓、入院血糖；既往史：高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動（房顫）、高脂血癥］、美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、缺血性腦卒中分型（Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型等。
收集患者的血液標本（住院后 24 h內收集），包括同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），及入院血糖、血肌酐水平、HbA1c。入院評測NIHSS評分，入院后7～10 d 采用MoCA量表對患者進行認知功能的評估，入院時進行影像學檢查根據結果確定TOAST分型。
1.3 統計學方法
應用SPSS 17.0 統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，方差不齊時采用Mann-Whitney 秩和檢驗；不符合正態分布以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用Mann-Whitney 秩和檢驗。計數資料以例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用 logistic 向后逐步剔除 LR 法來確定急性腦梗死患者發生早期 VCI 的危險因素（自變量的納入為單因素分析中P<0.20的因素），計算比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
本研究最終納入129例初發急性腦梗死患者。其中，男78例（60.47%），女51例（39.53%）；年齡32～85歲，平均（62.02±10.83）歲；BMI 14.29～37.06 kg/m2，平均（23.91±3.62）kg/m2；入院NIHSS評分 1～20分，中位數（下四分位數，上四分位數）為6（4，7）分；血管危險因素：吸煙42例，飲酒14例，高血壓76例，高脂血癥11例，冠心病18例，房顫3例；TOAST分型：大動脈粥樣硬化93例，心源性9例，小動脈閉塞17例，其他病因3例，病因不明7例。
在納入的129例患者中，血糖正常組83例，糖尿病前期組46例。除年齡、高脂血癥、入院血糖、認知障礙、入院NIHSS評分外（P<0.05），其余指標血糖正常組和糖尿病前期組比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
非糖尿病急性腦梗死患者基本情況
2.2 早期 VCI 的影響因素
在納入的129例患者中，存在認知功能障礙者47例（36.43%）。由表2可見，在認知功能障礙組中的糖尿病前期患者例數（χ2=15.298，P<0.001）、入院NIHSS評分（Z=?4.449，P<0.001）均高于認知功能正常組，差異均有統計學意義；兩組其余指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。
表2
急性腦梗死患者早期 VCI 的單因素分析
以表2中P<0.2的指標為自變量，以是否發生認知功能障礙為因變量進行多因素分析，變量賦值表見表3。在進行了年齡、吸煙、高血壓、TG、入院血糖、入院NIHSS評分、糖尿病前期等因素調整之后，與血糖正常組對比，糖尿病前期組與急性腦梗死患者早期 VCI 相關［OR=4.172，95%CI（1.786，9.754），P=0.001］；而入院NIHSS評分越高，發生早期 VCI 風險越高［OR=1.379，95%CI（1.183，1.650），P<0.001］。見表4。
表3
變量賦值表
表4
急性腦梗死患者早期 VCI 的多因素 logistic 回歸分析
3 討論
目前關于糖尿病前期與急性腦梗死的早期 VCI 研究較少，本研究中共有47（36.43%）例發生早期 VCI，與之前研究報道約30%的卒中患者出現認知功能障礙基本相符[12-13]。此外，本研究發現約35.65%（46/129）的急性腦梗死患者入院后診斷糖尿病前期，比之前研究報道的23.1%～26.4%的比例稍高[14]，這可能與排除標準不同相關。此外，糖尿病前期組患者年齡較大、入院NIHSS評分較高；且既往高脂血癥、高血糖等造成大動脈粥樣硬化的危險因素，較血糖正常組患者更多，本文也能在TOAST分型中看到，糖尿病前期組的大動脈粥樣硬化型的患者更多。有研究發現在腦梗死急性期，大動脈粥樣硬化，影響腦血流循環，導致腦灌注不足，加重腦組織缺血缺氧，從而影響患者的認知功能[6]。更重要的是，本研究發現在糖尿病前期組中發生早期 VCI 明顯高于血糖正常組。
在多因素分析中糖尿病前期與急性腦梗死患者早期 VCI 相關。目前很多研究證實了糖尿病與認知功能障礙相關[15-16]，而關于糖尿病前期與認知功能障礙的相關研究較少[17]。有研究發現在沒有糖尿病的個體中，較差的血糖調節（通過糖耐量試驗測量）與較差的認知評估結果相關，特別是在老年人中[18]。糖尿病前期與腦梗死患者認知功能障礙的機制尚不清楚，目前可能存在以下機制：糖尿病前期與血管性疾病并發癥相關[19]，糖尿病前期不僅會增加大血管事件的風險，而且加速微血管疾病的病理過程[20]；動物實驗已經證實糖尿病前期與小動脈疾病相關[21]；微血管病變容易造成腦白質病變和腔隙性腦梗死，而這些與認知障礙的程度明顯相關[22]；此外，大腦中有許多胰島素受體，有些在葡萄糖轉運中起作用，但許多被認為在認知過程中起作用[23]，一些觀察表明，認知能力下降是大腦中胰島素作用不足的結果，或者是由于胰島素抵抗、胰島素缺乏，或者兩者都有；胰島素調節異常在糖尿病前期很常見，高胰島素水平會增加淀粉樣蛋白的水平[24]，淀粉樣蛋白在大腦中的聚集是導致阿爾茨海默病的原因[25]。
有研究認為受教育年限越長的患者在急性腦梗死后認知功能狀態越好，發生血管性癡呆的風險越小[26]。但是，一項meta分析顯示，由于受教育程度與年齡有關，受教育程度對認知功能的作用在剔除年齡的影響后消失[27]；本研究中，受教育程度與腦梗死后早期認知功能障礙不相關，這可能與病例整體受教育程度不高、病例少相關。
綜上，本研究發現在初發急性腦梗死患者中，糖尿病前期和早期 VCI 相關。由于在急性腦梗死患者中，糖尿病前期發病率較高，對其進行早期干預及藥物治療避免出現認知功能障礙可能是必要的。本研究也存在一定不足，首先，僅通過HbA1c水平作為診斷標準，可能存在一定漏診；其次，觀察時間短，樣本量較小，結果存在一定局限性。因此需要開展進一步研究，以發現糖尿病前期與認知功能障礙的相關機制，更好地指導臨床。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
