引用本文： 張敏, 王芳, 孫獻坤, 李洋, 周圣瑜, 李旭, 陳志文. 置換液不同稀釋方式對無抗凝連續性腎臟替代治療體外循環壽命及小分子清除率的影響研究. 華西醫學, 2022, 37(11): 1686-1689. doi: 10.7507/1002-0179.202205158 復制
連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）通常需要抗凝治療[1]。抗凝不充分容易導致凝血，不僅會降低溶質清除率，還可能導致治療中斷，甚至血液丟失；相反，抗凝過度又會增加出血風險[2-3]。有效抗凝能平衡凝血和出血風險，減少體外循環管路凝血，保持體外循環管路通暢，使治療順利進行[4]。研究發現，不同稀釋方式是影響體外循環管路及濾器壽命的重要影響因素之一[5-6]。由于連續性靜脈靜脈血液透析濾過（continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）兼顧連續性靜脈靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）及連續性靜脈靜脈血液透析的優勢，對小分子及中大分子均有較好的清除能力，在臨床中得到廣泛使用[7]。最近，國內有研究比較了前后稀釋與后稀釋在 CVVHDF 中的應用效果，發現與后稀釋治療模式比較，前后稀釋可以延長體外循環管路及濾器使用壽命[8]。國外也已有研究表明在 CVVH 模式中置換液不同的前、后稀釋補充方式與體外循環管路凝血和濾器壽命都有密切關系[9-10]。然而，比較 CVVHDF 中 3 種置換液補充方式（前稀釋法、后稀釋法與前后稀釋法）對體外循環管路壽命影響的研究尚少有報道。因此本研究擬對比 3 種置換液補充方式在 CVVHDF 中對體外循環壽命及小分子清除率的影響，以期為今后的臨床實踐提供參考依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
前瞻性納入 2019 年 12 月－2020 年 6 月在四川大學華西醫院接受 CRRT 治療的患者。納入標準：① 采用 CVVHDF 模式治療；② 因活動出血或存在出血風險而不能使用局部抗凝方式；③ 年齡 18～75 歲，預估治療時間大于 24 h；④ 簽署知情同意書。排除標準：① 因外出檢查等因素非計劃下機；② 存在血管通路功能障礙；③ 已達治療效果遵醫囑提前終止治療。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理分委會審查，已獲批準同意［批件號：2019 年審（1047）號］。
1.2 研究設計
本研究為前瞻性隊列研究，CRRT 臨床醫生根據患者情況決定置換液補入方式。前稀釋組采用 100% 前稀釋，前后稀釋組采用前后各 50% 聯合稀釋方式補入置換，后稀釋組采用 100% 后稀釋，直至濾器或管路凝血，所有患者只納入第 1 套管路的濾器壽命。
1.3 研究方法
1.3.1 設備和材料
所有患者均使用 CRRT 機器，型號為 PrismaflexV8.0（美國百特公司），配以 AN69-ST150（膜面積 1.5 m2）及其體外循環管路。
1.3.2 體外循環的建立
患者均經股靜脈置管或者頸內靜脈置管或者鎖骨下靜脈置管建立血管通路，連接 PrismaflexV8.0 床旁 CRRT 機進行 CRRT 治療。
1.3.3 預沖方法
0.9% 生理鹽水 1000 mL+12500 U 肝素鈉注射液預充第 1 周期，再用 0.9% 生理鹽水 1000 mL 進行第 2 周期預充。
1.3.4 置換液
采用成品置換液（4 L/袋，成都青山利康藥業有限責任公司生產），置換液配方：鈉離子 113 mmol/L，鎂離子 0.979 mmol/L，氯離子 118 mmol/L，葡萄糖 10.6 mmol/L，鈣離子 1.60 mmol/L。此外，置換液處方會根據患者的動脈血氣檢測結果，按照患者血清 pH 值及各項代謝指標，補充泵入 5% 碳酸氫鈉注射液和 10% 氯化鉀注射液。
1.3.5 抗凝方式
無抗凝治療（均未采用生理鹽水沖洗管路）。
1.3.6 治療模式及參數設置
所有患者均行 CVVHDF 治療，血流量 200 mL/min。前稀釋模式：置換液由濾器前泵入，置換液量為 1000 mL/h；后稀釋模式：置換液由濾器后泵入，置換液量為 1000 mL/h；前后共同稀釋模式：置換液由濾器前和濾器后共同泵入，各占 50%，即濾器前 500 mL/h，濾器后 500 mL/h。具體超濾參數設定，依據患者病情由主管醫生決定。
1.3.7 配套體外循環管路使用時間
CRRT 過濾器壓值達到 300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）時，跨膜壓 200～250 mm Hg 回血后更換濾器，或者治療時間達到機器限定 72 h 者，更換體外循環管路及濾器，并記錄其使用時間。
1.4 臨床資料收集
① 基線情況：包括性別、年齡、主要診斷等；② 實驗室指標：包括活化部分凝血活酶時間（activated partial thrombintime，APTT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、血小板計數（platelet，PLT）、血細胞比容（hematocrit，HCT）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血清肌酐（serum creatinine，Scr），Bun 及 Scr 的變化值等于治療后值–治療前值；③ CRRT 相關參數：包括前與后稀釋比例、治療模式、治療開始及結束時間、血流速度、濾器選擇及濾器壽命（僅包括凝血下機與壽命滿 72 h）。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 25.0 軟件進行數據分析。連續性變量通過正態性檢驗，服從或近似服從正態分布則采用均數±標準差表示，3 組間比較采用單因素方差分析，有統計學意義則進一步采用最小顯著性差異法進行多組間兩兩比較；不服從正態分布則以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，3 組間比較采用 Kruskal-Wallis 秩和檢驗。分類變量使用例數和/或百分比表示，3 組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 3 種治療模式下患者的基線比較
本研究共納入 74 例患者，其中前稀釋 18 例，前后稀釋 34 例，后稀釋 22 例；主要診斷為急性腎損傷 23 例，肝衰竭 13 例，胰腺炎 17 例，其他 21 例；留置股靜脈置管 63 例，頸內靜脈置管 7 例，鎖骨下靜脈置管 4 例。前稀釋組、后稀釋組與前后稀釋組性別、年齡、置管方式及 APTT、PT、PLT、HCT 比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。詳見表1。
表1
不同置換液稀釋方式患者基線指標比較
2.2 3 組濾器使用壽命比較
74 例患者中，48 例因濾器凝血、15 例因靜脈壺栓塞更換濾器配套管路，11 例因濾器達到管路的使用時間上限予以更換。3 種稀釋方式的患者濾器循環管路使用時間整體比較差異有統計學意義（F=4.123，P=0.020）。其中前后稀釋組體外循環管路使用時間為 （44.15±21.48） h，長于前稀釋組體外循環管路使用時間［（32.67±17.42） h］，亦長于后稀釋組體外循環管路壽命［（30.32±16.77） h］，差異均有統計學意義（P=0.044、0.011）；前稀釋組與后稀釋組比較，差異無統計學意義（P=0.702）。
2.3 3 種不同稀釋方式對小分子清除的影響
采用 3 種不同的稀釋方式治療時，患者 BUN 及 Scr 的下降變化差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。
表2
置換液稀釋方式對小分子清除的影響（
）
3 討論
本研究發現，在 CVVHDF 模式下行無抗凝 CRRT，置換液前后稀釋與前稀釋和后稀釋相比，能延長體外循環回路壽命，而前稀釋與后稀釋相比，體外循環回路壽命無明顯差別。3 種稀釋方式下患者 BUN 與 Scr 值的變化差異無統計學意義（P>0.05）。本研究均使用美國百特公司的 Prismaflex V8.0 CRRT 機，該機型只能搭配該公司生產的配套體外循環管路來使用，并且濾器和管路為一體不可拆分，有利于保證組間的同質性。
置換液補入方式是濾器壽命的重要影響因素[11-12]。van der Voort 等[13]認為，在 CVVH 模式下，前稀釋可以增加濾器壽命，但會降低濾過效率。近年來，置換液前后稀釋應用越來越廣泛[14]，有研究報道，前后稀釋與前稀釋相比，濾器壽命比較差異無統計學意義[15]。但本研究發現，在 CVVHDF 治療模式下，前后稀釋與前稀釋或后稀釋比較，濾器使用時間均更長，差異有統計學意義（P<0.05）。原因可能是前后稀釋具有前稀釋與后稀釋的優點，前稀釋模式減少了血液濃縮度，但會降低濾過效率；后稀釋模式會保護靜脈壺，減少靜脈壺凝血的概率。因此，前后稀釋既能降低血液濃縮度，又可以保護靜脈壺，有助于減少濾器和靜脈壺凝血，從而延長濾器壽命。
前稀釋因置換液從濾器前補入，會稀釋血液成分和血中溶質濃度，理論上會造成溶質的清除效率下降[16]，因此，前稀釋時往往需要通過額外增加超濾量或者增大血流速率來進行彌補[17]。然而本研究沒有得出 3 種稀釋方式間溶質清除的差異，這可能與我們的研究納入的樣本量較少有關，也可能與抽血檢驗的時機延誤有關。
本研究局限性主要在于：首先，本研究是單中心小樣本研究，且組間樣本量相差較大，檢驗效率可能較低；其次，濾器和體外循環管路使用壽命與護理人員的操作資質可能有關，這可能是本研究潛在的混雜因素。因此，前后聯合稀釋對于患者治療效果以及臨床結局的影響，還需要進一步驗證。
綜上所述，本研究結果顯示，對于存在高出血風險的患者，在無抗凝的 CVVHDF 治療中，使用前后聯合稀釋法有助于延長體外循環回路壽命，值得臨床推廣。由于本研究的局限性，研究結果有待后續大樣本隨機對照試驗來驗證。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）通常需要抗凝治療[1]。抗凝不充分容易導致凝血，不僅會降低溶質清除率，還可能導致治療中斷，甚至血液丟失；相反，抗凝過度又會增加出血風險[2-3]。有效抗凝能平衡凝血和出血風險，減少體外循環管路凝血，保持體外循環管路通暢，使治療順利進行[4]。研究發現，不同稀釋方式是影響體外循環管路及濾器壽命的重要影響因素之一[5-6]。由于連續性靜脈靜脈血液透析濾過（continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）兼顧連續性靜脈靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）及連續性靜脈靜脈血液透析的優勢，對小分子及中大分子均有較好的清除能力，在臨床中得到廣泛使用[7]。最近，國內有研究比較了前后稀釋與后稀釋在 CVVHDF 中的應用效果，發現與后稀釋治療模式比較，前后稀釋可以延長體外循環管路及濾器使用壽命[8]。國外也已有研究表明在 CVVH 模式中置換液不同的前、后稀釋補充方式與體外循環管路凝血和濾器壽命都有密切關系[9-10]。然而，比較 CVVHDF 中 3 種置換液補充方式（前稀釋法、后稀釋法與前后稀釋法）對體外循環管路壽命影響的研究尚少有報道。因此本研究擬對比 3 種置換液補充方式在 CVVHDF 中對體外循環壽命及小分子清除率的影響，以期為今后的臨床實踐提供參考依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
前瞻性納入 2019 年 12 月－2020 年 6 月在四川大學華西醫院接受 CRRT 治療的患者。納入標準：① 采用 CVVHDF 模式治療；② 因活動出血或存在出血風險而不能使用局部抗凝方式；③ 年齡 18～75 歲，預估治療時間大于 24 h；④ 簽署知情同意書。排除標準：① 因外出檢查等因素非計劃下機；② 存在血管通路功能障礙；③ 已達治療效果遵醫囑提前終止治療。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理分委會審查，已獲批準同意［批件號：2019 年審（1047）號］。
1.2 研究設計
本研究為前瞻性隊列研究，CRRT 臨床醫生根據患者情況決定置換液補入方式。前稀釋組采用 100% 前稀釋，前后稀釋組采用前后各 50% 聯合稀釋方式補入置換，后稀釋組采用 100% 后稀釋，直至濾器或管路凝血，所有患者只納入第 1 套管路的濾器壽命。
1.3 研究方法
1.3.1 設備和材料
所有患者均使用 CRRT 機器，型號為 PrismaflexV8.0（美國百特公司），配以 AN69-ST150（膜面積 1.5 m2）及其體外循環管路。
1.3.2 體外循環的建立
患者均經股靜脈置管或者頸內靜脈置管或者鎖骨下靜脈置管建立血管通路，連接 PrismaflexV8.0 床旁 CRRT 機進行 CRRT 治療。
1.3.3 預沖方法
0.9% 生理鹽水 1000 mL+12500 U 肝素鈉注射液預充第 1 周期，再用 0.9% 生理鹽水 1000 mL 進行第 2 周期預充。
1.3.4 置換液
采用成品置換液（4 L/袋，成都青山利康藥業有限責任公司生產），置換液配方：鈉離子 113 mmol/L，鎂離子 0.979 mmol/L，氯離子 118 mmol/L，葡萄糖 10.6 mmol/L，鈣離子 1.60 mmol/L。此外，置換液處方會根據患者的動脈血氣檢測結果，按照患者血清 pH 值及各項代謝指標，補充泵入 5% 碳酸氫鈉注射液和 10% 氯化鉀注射液。
1.3.5 抗凝方式
無抗凝治療（均未采用生理鹽水沖洗管路）。
1.3.6 治療模式及參數設置
所有患者均行 CVVHDF 治療，血流量 200 mL/min。前稀釋模式：置換液由濾器前泵入，置換液量為 1000 mL/h；后稀釋模式：置換液由濾器后泵入，置換液量為 1000 mL/h；前后共同稀釋模式：置換液由濾器前和濾器后共同泵入，各占 50%，即濾器前 500 mL/h，濾器后 500 mL/h。具體超濾參數設定，依據患者病情由主管醫生決定。
1.3.7 配套體外循環管路使用時間
CRRT 過濾器壓值達到 300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）時，跨膜壓 200～250 mm Hg 回血后更換濾器，或者治療時間達到機器限定 72 h 者，更換體外循環管路及濾器，并記錄其使用時間。
1.4 臨床資料收集
① 基線情況：包括性別、年齡、主要診斷等；② 實驗室指標：包括活化部分凝血活酶時間（activated partial thrombintime，APTT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、血小板計數（platelet，PLT）、血細胞比容（hematocrit，HCT）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血清肌酐（serum creatinine，Scr），Bun 及 Scr 的變化值等于治療后值–治療前值；③ CRRT 相關參數：包括前與后稀釋比例、治療模式、治療開始及結束時間、血流速度、濾器選擇及濾器壽命（僅包括凝血下機與壽命滿 72 h）。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 25.0 軟件進行數據分析。連續性變量通過正態性檢驗，服從或近似服從正態分布則采用均數±標準差表示，3 組間比較采用單因素方差分析，有統計學意義則進一步采用最小顯著性差異法進行多組間兩兩比較；不服從正態分布則以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，3 組間比較采用 Kruskal-Wallis 秩和檢驗。分類變量使用例數和/或百分比表示，3 組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 3 種治療模式下患者的基線比較
本研究共納入 74 例患者，其中前稀釋 18 例，前后稀釋 34 例，后稀釋 22 例；主要診斷為急性腎損傷 23 例，肝衰竭 13 例，胰腺炎 17 例，其他 21 例；留置股靜脈置管 63 例，頸內靜脈置管 7 例，鎖骨下靜脈置管 4 例。前稀釋組、后稀釋組與前后稀釋組性別、年齡、置管方式及 APTT、PT、PLT、HCT 比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。詳見表1。
表1
不同置換液稀釋方式患者基線指標比較
2.2 3 組濾器使用壽命比較
74 例患者中，48 例因濾器凝血、15 例因靜脈壺栓塞更換濾器配套管路，11 例因濾器達到管路的使用時間上限予以更換。3 種稀釋方式的患者濾器循環管路使用時間整體比較差異有統計學意義（F=4.123，P=0.020）。其中前后稀釋組體外循環管路使用時間為 （44.15±21.48） h，長于前稀釋組體外循環管路使用時間［（32.67±17.42） h］，亦長于后稀釋組體外循環管路壽命［（30.32±16.77） h］，差異均有統計學意義（P=0.044、0.011）；前稀釋組與后稀釋組比較，差異無統計學意義（P=0.702）。
2.3 3 種不同稀釋方式對小分子清除的影響
采用 3 種不同的稀釋方式治療時，患者 BUN 及 Scr 的下降變化差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。
表2
置換液稀釋方式對小分子清除的影響（）
3 討論
本研究發現，在 CVVHDF 模式下行無抗凝 CRRT，置換液前后稀釋與前稀釋和后稀釋相比，能延長體外循環回路壽命，而前稀釋與后稀釋相比，體外循環回路壽命無明顯差別。3 種稀釋方式下患者 BUN 與 Scr 值的變化差異無統計學意義（P>0.05）。本研究均使用美國百特公司的 Prismaflex V8.0 CRRT 機，該機型只能搭配該公司生產的配套體外循環管路來使用，并且濾器和管路為一體不可拆分，有利于保證組間的同質性。
置換液補入方式是濾器壽命的重要影響因素[11-12]。van der Voort 等[13]認為，在 CVVH 模式下，前稀釋可以增加濾器壽命，但會降低濾過效率。近年來，置換液前后稀釋應用越來越廣泛[14]，有研究報道，前后稀釋與前稀釋相比，濾器壽命比較差異無統計學意義[15]。但本研究發現，在 CVVHDF 治療模式下，前后稀釋與前稀釋或后稀釋比較，濾器使用時間均更長，差異有統計學意義（P<0.05）。原因可能是前后稀釋具有前稀釋與后稀釋的優點，前稀釋模式減少了血液濃縮度，但會降低濾過效率；后稀釋模式會保護靜脈壺，減少靜脈壺凝血的概率。因此，前后稀釋既能降低血液濃縮度，又可以保護靜脈壺，有助于減少濾器和靜脈壺凝血，從而延長濾器壽命。
前稀釋因置換液從濾器前補入，會稀釋血液成分和血中溶質濃度，理論上會造成溶質的清除效率下降[16]，因此，前稀釋時往往需要通過額外增加超濾量或者增大血流速率來進行彌補[17]。然而本研究沒有得出 3 種稀釋方式間溶質清除的差異，這可能與我們的研究納入的樣本量較少有關，也可能與抽血檢驗的時機延誤有關。
本研究局限性主要在于：首先，本研究是單中心小樣本研究，且組間樣本量相差較大，檢驗效率可能較低；其次，濾器和體外循環管路使用壽命與護理人員的操作資質可能有關，這可能是本研究潛在的混雜因素。因此，前后聯合稀釋對于患者治療效果以及臨床結局的影響，還需要進一步驗證。
綜上所述，本研究結果顯示，對于存在高出血風險的患者，在無抗凝的 CVVHDF 治療中，使用前后聯合稀釋法有助于延長體外循環回路壽命，值得臨床推廣。由于本研究的局限性，研究結果有待后續大樣本隨機對照試驗來驗證。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
