引用本文： 譚繼磊, 韋琴, 黃曉波, 馮昭嫣, 宋靜雯. 早產兒住院期間調整性強化母乳喂養效果的 meta 分析. 華西醫學, 2022, 37(11): 1678-1685. doi: 10.7507/1002-0179.202004482 復制
早產兒由于在宮內攝入的營養不足，出生后因疾病、環境等因素的影響，可導致生長發育水平落后，出院后仍存在不同程度的宮外發育遲緩，嚴重影響其遠期神經系統發育[1]。《中國新生兒營養支持臨床應用指南》[2]提出，母乳是早產兒首選的營養來源，應盡早母乳喂養。但隨著乳汁的分泌，母乳中各種營養成分的含量會逐漸降低，尤其是蛋白質；蛋白質攝入不足將導致早產兒在生長過程中出現宮外發育遲緩，為滿足生長所需應進行母乳強化[3]。目前國內多采用標準強化的方式，以固定劑量強化劑添加于母乳中，但國外優化低出生體重兒營養共識[4]提到，標準強化雖安全有效，但不能滿足早產兒高蛋白質的營養需求，應給予針對性和可調節性的個體化母乳強化。我國的《早產兒母乳強化劑使用專家共識》[5]也提出，根據體重和胎齡，應對喂養過程中生長狀況不理想的早產兒進行個體化母乳強化，并對生長發育及代謝狀況等進行監測，用生長曲線進行評估，使其達到理想的生長水平。調整性強化是 Moro 等[6]在 1995 年提出的，是基于早產兒的代謝反應進行強化，在腎功能及出入量正常的情況下，蛋白質攝入量與血尿素氮水平相關，血尿素氮<3.2 mmol/L 表示蛋白質攝入不足，血尿素氮>5.0 mmol/L 表示蛋白質攝入過量。該方法無需依賴大型設備，操作簡單，更適用于臨床工作。目前國內對于調整性強化的研究較少，因此，本研究將對國內外調整性強化在早產兒住院期間的干預研究進行 meta 分析，以期為臨床工作提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 文獻納入與排除標準
1.1.1 研究設計
① 納入標準：關于調整性強化應用于早產兒住院期間的臨床對照研究，文種限定為中文和英文；② 排除標準：排除無全文、重復發表以及未納入結局指標的文獻。
1.1.2 研究對象
① 符合早產兒診斷標準，出生胎齡<37 周，體重<2500 g，并于出生后 24 h 內轉入新生兒重癥監護病房；② 排除患有嚴重疾病如先天性心臟病、嚴重呼吸衰竭、消化道畸形、不能經口喂養的早產兒。
1.1.3 干預措施
對照組：采用標準強化，當喂養量達 50～100 mL/（kg·d）時，開始向母乳中添加強化劑，初始為半量強化，若 24 h 后未出現喂養不耐受的情況，于 2～3 d 內加至足量。試驗組：采用調整性強化，當喂養量達 50～100 mL/（kg·d）時，開始進行標準強化，在標準強化的基礎上，通過每周監測 2 次血尿素氮的水平，進行母乳強化劑的調整。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：體重增長速率；次要結局指標：身長、頭圍增長速率，喂養不耐受[7]（指在喂養過程中出現：嘔吐≥3 次/d，喂養量減少或>3 d 不增，胃內容物呈咖啡樣色，大便隱血試驗陽性，胃潴留量>5 mL/kg 或>上次喂養量的 50%，體重不增，喂養 10 d 后體重增長速度<15 g/d）、壞死性小腸結腸炎。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 Cochrane Library、Web of science、PubMed、中國知網、萬方、維普數據庫有關國內外早產兒調整性強化的臨床對照試驗，檢索時限為各數據庫建庫至 2022 年 9 月。中文以（早產兒 OR 低出生體重兒 OR 極低出生體重兒 OR 低出生體質量兒 OR 極低出生體質量兒） AND （母乳強化劑 OR 母乳強化 OR 強化母乳）為檢索詞，英文以（“premature infant” OR “low birth weight infant” OR “very low birth weight infant” OR “extremely premature infant”）AND （“individual fortification” OR “individualized fortification” OR “individual protein fortification” OR “adjustable fortification” OR “adjustable protein fortification” OR “adjustable human milk fortification” OR “human milk fortification”）為檢索詞。檢索策略將主題詞和自由詞相結合，并追溯相關綜述及原始研究中的參考文獻，避免遺漏。以 PubMed 數據庫為例，具體檢索策略見框 1。
圖K1
1.3 文獻的篩選與數據提取
由 2 名研究員根據納入與排除標準進行文獻的篩選與數據提取，當意見發生分歧時，由第 3 名研究員進行仲裁。
1.4 文獻質量評價
由 2 名研究員根據 Cochrane 系統評價手冊 5.1.0[8]提供的偏倚風險評估標準進行評價。隨機對照研究的文獻質量分為 3 級：A 為完全滿足標準，產生偏倚的可能性小；B 為部分滿足標準，產生偏倚的可能性是中度；C 為完全不滿足標準，產生偏倚的可能性高。非隨機對照研究采用紐卡斯爾-渥太華評價量表（Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale）評價標準進行評價，其中第 1～4 項為研究對象選擇，第 5 項為可比性，第 6～8 項為結局的測量。若在質量評價過程中，2 名研究員意見發生分歧，由第 3 名研究員進行仲裁。
1.5 統計學方法
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。體重、身長、頭圍增長速度為計量資料，采用均數差（mean difference，MD）及 95%置信區間（confidence interval，CI）表示；喂養不耐受、壞死性小腸結腸炎為二分類資料，采用相對危險度（relative risk，RR）及 95%CI 表示。采用χ2 檢驗進行異質性檢驗，當 P≥0.1 且 I2≤50%時，表示研究間無明顯異質性，選擇固定效應模型；當 P<0.1 或 I2>50%時，表示研究間存在異質性，選擇隨機效應模型。異質性明顯者采用亞組分析或敏感性分析進一步處理，或只進行描述性分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
通過數據庫檢索獲取文獻 426 篇，通過追溯相關綜述的參考文獻納入 2 篇，共計 428 篇。導入文獻管理軟件 NoteExpress，經篩重、閱讀后，最終納入文獻 9 篇[6, 9-16]。文獻篩選過程見圖1。
圖1
文獻篩選流程圖
*具體包括：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及方法學質量評價
共納入 5 項隨機對照研究[6, 9-12]，1 項歷史對照研究[13]，3 項病例對照研究[14-16]；共 750 例早產兒，試驗組 372 例，對照組 378 例；中文 5 篇[10-12, 15-16]，英文 4 篇[6, 9, 13-14]。文獻的基本特征及方法學質量評價見表1～3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入隨機對照研究的方法學質量評價
表3
納入非隨機對照研究的方法學質量評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 調整性強化對早產兒體重增長速率的影響
6 篇文章[6, 9, 11, 13-14, 16]報道了調整性強化對早產兒體重增長速率的影響，合并結果顯示，研究間具有統計學異質性（P=0.07，I2=51%），故選擇隨機效應模型進行分析，結果顯示調整性強化能有效提高早產兒體重增長速率，差異有統計學意義［MD=1.61 g/（kg·d），95%CI（0.73，2.49）g/（kg·d），P=0.0003］，如圖2 所示。亞組分析結果顯示，研究類型是研究間異質性的部分來源。
圖2
調整性強化與標準強化對早產兒體重增長速率影響比較的 meta 分析森林圖
2.3.2 調整性強化對早產兒身長增長速率的影響
5 篇文章[6, 9, 13-14, 16]報道了調整性強化對早產兒身長增長速率的影響，合并結果顯示，研究間具有統計學異質性（P=0.05，I2=57%），故選擇隨機效應模型進行分析，結果顯示調整性強化能有效提高早產兒身長增長速率，差異有統計學意義［MD=0.15 cm/周，95%CI（0.01，0.29）cm/周，P=0.04］，如圖3 所示。亞組分析結果顯示，研究類型是研究間異質性的部分來源。
圖3
調整性強化與標準強化對早產兒身長增長速率影響比較的 meta 分析森林圖
2.3.3 調整性強化對早產兒頭圍增長速率的影響
5 篇文章[6, 9, 13-14, 16]報道了調整性強化對早產兒頭圍增長速率的影響，合并結果顯示，研究間具有統計學異質性（P=0.001，I2=78%），故選擇隨機效應模型進行分析，結果顯示調整性強化能有效提高早產兒頭圍增長速率，差異有統計學意義［MD=0.19 cm/周，95%CI（0.06，0.31）cm/周，P=0.003］，如圖4 所示。亞組分析結果顯示，研究類型與異質性的產生無關，可能來源于各項研究間具體干預方案的差異。
圖4
調整性強化與標準強化對早產兒頭圍增長速率影響比較的 meta 分析森林圖
2.3.4 調整性強化對早產兒喂養不耐受的影響
5 篇文章[10-12, 15-16]報道了調整性強化對早產兒喂養不耐受的影響，合并結果顯示，研究間無統計學異質性（P=0.17，I2=38%），故選擇固定效應模型進行分析，結果顯示調整性強化并未明顯降低喂養不耐受的發生［RR=0.58，95%CI（0.31，1.11），P=0.10］，如圖5 所示。
圖5
調整性強化與標準強化對早產兒喂養不耐受影響比較的 meta 分析森林圖
2.3.5 調整性強化對早產兒壞死性小腸結腸炎的影響
5 篇文章[10-12, 15-16]報道了調整性強化對早產兒壞死性小腸結腸炎的影響，合并結果顯示，研究間無統計學異質性（P=0.92，I2=0%），故選擇固定效應模型進行分析，結果顯示調整性強化能明顯降低壞死性小腸結腸炎的發生［RR=0.23，95%CI（0.07，0.75），P=0.01］，如圖6 所示。
圖6
調整性強化與標準強化對早產兒壞死性小腸結腸炎影響比較的 meta 分析森林圖
2.4 敏感性分析
對體重增長速率指標進行敏感性分析，逐一剔除 Arslanoglu 等[9]和全美盈[11]的研究后，異質性分別降為 39%、18%，當同時剔除 3 項研究后，異質性降為 12%。對于身長增長速率指標，逐一剔除 Dorum 等[14]、Alan 等[13]的研究后，異質性分別降為 17%、10%，同時剔除 3 項研究后，異質性降為 0%。對于頭圍增長速率指標，逐一剔除研究后并未降低研究間的異質性。敏感性分析顯示合并結果不穩定，考慮相關研究間異質性的來源可能與調整性強化方案中初始強化時間、血尿素氮臨界值以及使用強化劑的品牌不同有關，未來還有待大樣本量、高質量的隨機對照研究來驗證調整性強化對早產兒生長發育的效果，明確最佳的強化方案。
3 討論
新生兒的生長發育是一個國家國民經濟、生活水平、衛生狀況的集中體現，尤其是早產兒。近年來我國早產兒的基數逐年增長，其健康問題以及生長發育評估已成為兒科醫護人員高度關注的熱點。早產兒最理想的生長是達到同胎齡足月兒的生長速度和功能狀態[17]，而早產兒生長發育的“機會窗”在出生后第 3 個月內，這段過程正好發生在早產兒在新生兒科住院期間[18]。既往研究表明，改善早產兒出生后早期營養、提高住院期間的生長速度對其遠期的神經發育有積極作用[19-20]，因此，早產兒追趕性生長應始于住院期間。早產兒的體重、身長、頭圍是體格發育的重要指標，反映了早產兒營養狀況以及神經系統發育的情況[21]，可通過定期監測早產兒的體格發育狀況對營養措施進行調整，以達到適于其生長的標準。
然而，由于早產兒胃腸系統發育不成熟，通常在喂養過程中不能完全吸收提供的所有營養素，可能會導致實際攝入量低于生長所需營養量，造成負氮平衡，引起生長受限，導致早產兒的生長水平仍低于足月兒的生長水平[22]。研究顯示，強化母乳喂養能在有效控制感染與喂養不耐受的前提下，優化其體格增長速率，對早產兒的生長發育有積極的影響[23-24]。但有學者發現，在強化過程中，當早產兒平均蛋白質攝入量達到 4.3 g/（kg·d）時，并未能促進其生長速率進一步增加，表明蛋白質攝入量對早產兒的生長具有上限效應[25]。根據 2010 年歐洲兒科胃腸病學、肝病學和營養學學會（European Society for Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition）的建議[26]，推薦出生體質量<1000 g 的早產兒攝入蛋白質 4.0～4.5 g/（kg·d），出生體質量 1000～1800 g 的早產兒攝入 3.5～4.0 g/（kg·d），因此還需要進一步收集信息來評估蛋白質的實際攝入量。血漿尿素氮水平與蛋白質攝入量呈高度正相關[27]，調整性強化運用血漿尿素氮這一特性，給早產兒提供個性化的指導，是一項很有前景的喂養方式。
本 meta 分析結果顯示，調整性強化能顯著提高早產兒體重、身長及頭圍的增長速率，且不增加喂養不耐受及壞死性小腸結腸炎發生的風險，表明調整性強化適用于臨床。在臨床中，醫護人員可通過生長曲線觀察早產兒喂養及生長發育狀況，若運用標準強化后生長狀況并不理想，可考慮進行調整性強化，以達到早產兒最佳生長需求。除此之外，早產兒的生長發育是一個長期結果，出院后的營養和體格發育仍不能忽視，因此，還應根據每個早產兒的發育情況制定個性化的強化方案并按時進行隨訪。
綜上所述，住院期間的營養是早產兒從宮內到宮外的過渡，同時也是其遠期生活質量的基石。調整性母乳強化對早產兒的體格發育有積極的促進作用，同時不增加喂養不耐受和壞死性小腸結腸炎的發生，具有安全性和有效性。但本研究仍存在以下局限性：① 納入的文章數量較少；② 各項研究調整性強化的方案之間有所差異，如初始強化時機、各級別血尿素氮參考值的設置以及母乳強化劑的品牌選擇等有所不同，因此導致研究間存在異質性。通過本次系統評價，對未來研究提出以下展望：① 仍需開展更多大樣本、高質量的隨機對照研究來進一步驗證調整性強化對早產兒的喂養效果；② 仍需探索不同初始強化時間、血尿素氮參考值設置等對早產兒喂養的效果，尋找最佳的強化方案；③ 仍需積極開展關于調整性強化遠期療效的研究。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
早產兒由于在宮內攝入的營養不足，出生后因疾病、環境等因素的影響，可導致生長發育水平落后，出院后仍存在不同程度的宮外發育遲緩，嚴重影響其遠期神經系統發育[1]。《中國新生兒營養支持臨床應用指南》[2]提出，母乳是早產兒首選的營養來源，應盡早母乳喂養。但隨著乳汁的分泌，母乳中各種營養成分的含量會逐漸降低，尤其是蛋白質；蛋白質攝入不足將導致早產兒在生長過程中出現宮外發育遲緩，為滿足生長所需應進行母乳強化[3]。目前國內多采用標準強化的方式，以固定劑量強化劑添加于母乳中，但國外優化低出生體重兒營養共識[4]提到，標準強化雖安全有效，但不能滿足早產兒高蛋白質的營養需求，應給予針對性和可調節性的個體化母乳強化。我國的《早產兒母乳強化劑使用專家共識》[5]也提出，根據體重和胎齡，應對喂養過程中生長狀況不理想的早產兒進行個體化母乳強化，并對生長發育及代謝狀況等進行監測，用生長曲線進行評估，使其達到理想的生長水平。調整性強化是 Moro 等[6]在 1995 年提出的，是基于早產兒的代謝反應進行強化，在腎功能及出入量正常的情況下，蛋白質攝入量與血尿素氮水平相關，血尿素氮<3.2 mmol/L 表示蛋白質攝入不足，血尿素氮>5.0 mmol/L 表示蛋白質攝入過量。該方法無需依賴大型設備，操作簡單，更適用于臨床工作。目前國內對于調整性強化的研究較少，因此，本研究將對國內外調整性強化在早產兒住院期間的干預研究進行 meta 分析，以期為臨床工作提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 文獻納入與排除標準
1.1.1 研究設計
① 納入標準：關于調整性強化應用于早產兒住院期間的臨床對照研究，文種限定為中文和英文；② 排除標準：排除無全文、重復發表以及未納入結局指標的文獻。
1.1.2 研究對象
① 符合早產兒診斷標準，出生胎齡<37 周，體重<2500 g，并于出生后 24 h 內轉入新生兒重癥監護病房；② 排除患有嚴重疾病如先天性心臟病、嚴重呼吸衰竭、消化道畸形、不能經口喂養的早產兒。
1.1.3 干預措施
對照組：采用標準強化，當喂養量達 50～100 mL/（kg·d）時，開始向母乳中添加強化劑，初始為半量強化，若 24 h 后未出現喂養不耐受的情況，于 2～3 d 內加至足量。試驗組：采用調整性強化，當喂養量達 50～100 mL/（kg·d）時，開始進行標準強化，在標準強化的基礎上，通過每周監測 2 次血尿素氮的水平，進行母乳強化劑的調整。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：體重增長速率；次要結局指標：身長、頭圍增長速率，喂養不耐受[7]（指在喂養過程中出現：嘔吐≥3 次/d，喂養量減少或>3 d 不增，胃內容物呈咖啡樣色，大便隱血試驗陽性，胃潴留量>5 mL/kg 或>上次喂養量的 50%，體重不增，喂養 10 d 后體重增長速度<15 g/d）、壞死性小腸結腸炎。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 Cochrane Library、Web of science、PubMed、中國知網、萬方、維普數據庫有關國內外早產兒調整性強化的臨床對照試驗，檢索時限為各數據庫建庫至 2022 年 9 月。中文以（早產兒 OR 低出生體重兒 OR 極低出生體重兒 OR 低出生體質量兒 OR 極低出生體質量兒） AND （母乳強化劑 OR 母乳強化 OR 強化母乳）為檢索詞，英文以（“premature infant” OR “low birth weight infant” OR “very low birth weight infant” OR “extremely premature infant”）AND （“individual fortification” OR “individualized fortification” OR “individual protein fortification” OR “adjustable fortification” OR “adjustable protein fortification” OR “adjustable human milk fortification” OR “human milk fortification”）為檢索詞。檢索策略將主題詞和自由詞相結合，并追溯相關綜述及原始研究中的參考文獻，避免遺漏。以 PubMed 數據庫為例，具體檢索策略見框 1。
圖K1
1.3 文獻的篩選與數據提取
由 2 名研究員根據納入與排除標準進行文獻的篩選與數據提取，當意見發生分歧時，由第 3 名研究員進行仲裁。
1.4 文獻質量評價
由 2 名研究員根據 Cochrane 系統評價手冊 5.1.0[8]提供的偏倚風險評估標準進行評價。隨機對照研究的文獻質量分為 3 級：A 為完全滿足標準，產生偏倚的可能性小；B 為部分滿足標準，產生偏倚的可能性是中度；C 為完全不滿足標準，產生偏倚的可能性高。非隨機對照研究采用紐卡斯爾-渥太華評價量表（Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale）評價標準進行評價，其中第 1～4 項為研究對象選擇，第 5 項為可比性，第 6～8 項為結局的測量。若在質量評價過程中，2 名研究員意見發生分歧，由第 3 名研究員進行仲裁。
1.5 統計學方法
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。體重、身長、頭圍增長速度為計量資料，采用均數差（mean difference，MD）及 95%置信區間（confidence interval，CI）表示；喂養不耐受、壞死性小腸結腸炎為二分類資料，采用相對危險度（relative risk，RR）及 95%CI 表示。采用χ2 檢驗進行異質性檢驗，當 P≥0.1 且 I2≤50%時，表示研究間無明顯異質性，選擇固定效應模型；當 P<0.1 或 I2>50%時，表示研究間存在異質性，選擇隨機效應模型。異質性明顯者采用亞組分析或敏感性分析進一步處理，或只進行描述性分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
通過數據庫檢索獲取文獻 426 篇，通過追溯相關綜述的參考文獻納入 2 篇，共計 428 篇。導入文獻管理軟件 NoteExpress，經篩重、閱讀后，最終納入文獻 9 篇[6, 9-16]。文獻篩選過程見圖1。
圖1
文獻篩選流程圖
*具體包括：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及方法學質量評價
共納入 5 項隨機對照研究[6, 9-12]，1 項歷史對照研究[13]，3 項病例對照研究[14-16]；共 750 例早產兒，試驗組 372 例，對照組 378 例；中文 5 篇[10-12, 15-16]，英文 4 篇[6, 9, 13-14]。文獻的基本特征及方法學質量評價見表1～3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入隨機對照研究的方法學質量評價
表3
納入非隨機對照研究的方法學質量評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 調整性強化對早產兒體重增長速率的影響
6 篇文章[6, 9, 11, 13-14, 16]報道了調整性強化對早產兒體重增長速率的影響，合并結果顯示，研究間具有統計學異質性（P=0.07，I2=51%），故選擇隨機效應模型進行分析，結果顯示調整性強化能有效提高早產兒體重增長速率，差異有統計學意義［MD=1.61 g/（kg·d），95%CI（0.73，2.49）g/（kg·d），P=0.0003］，如圖2 所示。亞組分析結果顯示，研究類型是研究間異質性的部分來源。
圖2
調整性強化與標準強化對早產兒體重增長速率影響比較的 meta 分析森林圖
2.3.2 調整性強化對早產兒身長增長速率的影響
5 篇文章[6, 9, 13-14, 16]報道了調整性強化對早產兒身長增長速率的影響，合并結果顯示，研究間具有統計學異質性（P=0.05，I2=57%），故選擇隨機效應模型進行分析，結果顯示調整性強化能有效提高早產兒身長增長速率，差異有統計學意義［MD=0.15 cm/周，95%CI（0.01，0.29）cm/周，P=0.04］，如圖3 所示。亞組分析結果顯示，研究類型是研究間異質性的部分來源。
圖3
調整性強化與標準強化對早產兒身長增長速率影響比較的 meta 分析森林圖
2.3.3 調整性強化對早產兒頭圍增長速率的影響
5 篇文章[6, 9, 13-14, 16]報道了調整性強化對早產兒頭圍增長速率的影響，合并結果顯示，研究間具有統計學異質性（P=0.001，I2=78%），故選擇隨機效應模型進行分析，結果顯示調整性強化能有效提高早產兒頭圍增長速率，差異有統計學意義［MD=0.19 cm/周，95%CI（0.06，0.31）cm/周，P=0.003］，如圖4 所示。亞組分析結果顯示，研究類型與異質性的產生無關，可能來源于各項研究間具體干預方案的差異。
圖4
調整性強化與標準強化對早產兒頭圍增長速率影響比較的 meta 分析森林圖
2.3.4 調整性強化對早產兒喂養不耐受的影響
5 篇文章[10-12, 15-16]報道了調整性強化對早產兒喂養不耐受的影響，合并結果顯示，研究間無統計學異質性（P=0.17，I2=38%），故選擇固定效應模型進行分析，結果顯示調整性強化并未明顯降低喂養不耐受的發生［RR=0.58，95%CI（0.31，1.11），P=0.10］，如圖5 所示。
圖5
調整性強化與標準強化對早產兒喂養不耐受影響比較的 meta 分析森林圖
2.3.5 調整性強化對早產兒壞死性小腸結腸炎的影響
5 篇文章[10-12, 15-16]報道了調整性強化對早產兒壞死性小腸結腸炎的影響，合并結果顯示，研究間無統計學異質性（P=0.92，I2=0%），故選擇固定效應模型進行分析，結果顯示調整性強化能明顯降低壞死性小腸結腸炎的發生［RR=0.23，95%CI（0.07，0.75），P=0.01］，如圖6 所示。
圖6
調整性強化與標準強化對早產兒壞死性小腸結腸炎影響比較的 meta 分析森林圖
2.4 敏感性分析
對體重增長速率指標進行敏感性分析，逐一剔除 Arslanoglu 等[9]和全美盈[11]的研究后，異質性分別降為 39%、18%，當同時剔除 3 項研究后，異質性降為 12%。對于身長增長速率指標，逐一剔除 Dorum 等[14]、Alan 等[13]的研究后，異質性分別降為 17%、10%，同時剔除 3 項研究后，異質性降為 0%。對于頭圍增長速率指標，逐一剔除研究后并未降低研究間的異質性。敏感性分析顯示合并結果不穩定，考慮相關研究間異質性的來源可能與調整性強化方案中初始強化時間、血尿素氮臨界值以及使用強化劑的品牌不同有關，未來還有待大樣本量、高質量的隨機對照研究來驗證調整性強化對早產兒生長發育的效果，明確最佳的強化方案。
3 討論
新生兒的生長發育是一個國家國民經濟、生活水平、衛生狀況的集中體現，尤其是早產兒。近年來我國早產兒的基數逐年增長，其健康問題以及生長發育評估已成為兒科醫護人員高度關注的熱點。早產兒最理想的生長是達到同胎齡足月兒的生長速度和功能狀態[17]，而早產兒生長發育的“機會窗”在出生后第 3 個月內，這段過程正好發生在早產兒在新生兒科住院期間[18]。既往研究表明，改善早產兒出生后早期營養、提高住院期間的生長速度對其遠期的神經發育有積極作用[19-20]，因此，早產兒追趕性生長應始于住院期間。早產兒的體重、身長、頭圍是體格發育的重要指標，反映了早產兒營養狀況以及神經系統發育的情況[21]，可通過定期監測早產兒的體格發育狀況對營養措施進行調整，以達到適于其生長的標準。
然而，由于早產兒胃腸系統發育不成熟，通常在喂養過程中不能完全吸收提供的所有營養素，可能會導致實際攝入量低于生長所需營養量，造成負氮平衡，引起生長受限，導致早產兒的生長水平仍低于足月兒的生長水平[22]。研究顯示，強化母乳喂養能在有效控制感染與喂養不耐受的前提下，優化其體格增長速率，對早產兒的生長發育有積極的影響[23-24]。但有學者發現，在強化過程中，當早產兒平均蛋白質攝入量達到 4.3 g/（kg·d）時，并未能促進其生長速率進一步增加，表明蛋白質攝入量對早產兒的生長具有上限效應[25]。根據 2010 年歐洲兒科胃腸病學、肝病學和營養學學會（European Society for Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition）的建議[26]，推薦出生體質量<1000 g 的早產兒攝入蛋白質 4.0～4.5 g/（kg·d），出生體質量 1000～1800 g 的早產兒攝入 3.5～4.0 g/（kg·d），因此還需要進一步收集信息來評估蛋白質的實際攝入量。血漿尿素氮水平與蛋白質攝入量呈高度正相關[27]，調整性強化運用血漿尿素氮這一特性，給早產兒提供個性化的指導，是一項很有前景的喂養方式。
本 meta 分析結果顯示，調整性強化能顯著提高早產兒體重、身長及頭圍的增長速率，且不增加喂養不耐受及壞死性小腸結腸炎發生的風險，表明調整性強化適用于臨床。在臨床中，醫護人員可通過生長曲線觀察早產兒喂養及生長發育狀況，若運用標準強化后生長狀況并不理想，可考慮進行調整性強化，以達到早產兒最佳生長需求。除此之外，早產兒的生長發育是一個長期結果，出院后的營養和體格發育仍不能忽視，因此，還應根據每個早產兒的發育情況制定個性化的強化方案并按時進行隨訪。
綜上所述，住院期間的營養是早產兒從宮內到宮外的過渡，同時也是其遠期生活質量的基石。調整性母乳強化對早產兒的體格發育有積極的促進作用，同時不增加喂養不耐受和壞死性小腸結腸炎的發生，具有安全性和有效性。但本研究仍存在以下局限性：① 納入的文章數量較少；② 各項研究調整性強化的方案之間有所差異，如初始強化時機、各級別血尿素氮參考值的設置以及母乳強化劑的品牌選擇等有所不同，因此導致研究間存在異質性。通過本次系統評價，對未來研究提出以下展望：① 仍需開展更多大樣本、高質量的隨機對照研究來進一步驗證調整性強化對早產兒的喂養效果；② 仍需探索不同初始強化時間、血尿素氮參考值設置等對早產兒喂養的效果，尋找最佳的強化方案；③ 仍需積極開展關于調整性強化遠期療效的研究。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
