安全有效的抗凝是血液凈化成功實施的關鍵。局部枸櫞酸抗凝較傳統全身抗凝具有延長體外循環壽命同時降低出血并發癥等優勢，日漸受到重視。但局部枸櫞酸抗凝略為復雜的實施方案，電解質和酸堿狀態的紊亂以及在特殊人群中的蓄積風險使很多臨床醫生望而卻步。該綜述從局部枸櫞酸抗凝的臨床監測入手，分析并發癥的發生原因及處理措施，介紹特殊人群中的風險評估，以期為局部枸櫞酸抗凝在危重患者中的廣泛開展提供幫助。
引用本文： 張琪, 丁峰. 連續性腎臟替代治療中局部枸櫞酸抗凝的臨床監測及風險評估. 華西醫學, 2022, 37(7): 1088-1093. doi: 10.7507/1002-0179.202205151 復制
安全有效的抗凝是血液凈化治療成功的基石。危重患者的出血風險極大程度限制了全身抗凝劑的使用。許多研究已經證實，與普通肝素相比，局部枸櫞酸抗凝（regional citrate anticoagulation，RCA）在延長體外循環壽命、降低出血并發癥和輸血需求方面更具優勢[1-2]。國際指南故推薦 RCA 作為連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）為治療患者的首選抗凝方式[3]。然而，RCA 的使用并不普及，電解質和酸堿代謝紊亂可能是阻礙 RCA 在危重腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）患者中廣泛開展的原因之一。雖然使用 RCA 有可能出現鈉、鈣、鎂等電解質異常以及酸堿失衡，但在風險評估的基礎上遵從精確的 RCA 實施方案并進行密切監測可以有效避免上述并發癥的發生。本綜述從 RCA 臨床監測入手，分析其并發癥的發生原因及處理措施，并介紹其在特殊人群中的風險評估，以期為 RCA 在危重患者中的運用提供參考。
1 鈣的監測
鈣離子是凝血級聯瀑布中許多關鍵步驟的輔助因子，RCA 的原理即通過螯合血液中的鈣離子達到局部抗凝目的。枸櫞酸以與血流速成正比的速度注入動脈端出口處，每升血液中 3～4 mmoL 的枸櫞酸即可將離子鈣水平降低至 0.25～0.4 mmol/L，起到抗凝效果[4]。而枸櫞酸鈉、枸櫞酸鈣分子量低、篩選系數高，大量的枸櫞酸陰離子和枸櫞酸鈣在透析過程中清除，故需輸注含鈣溶液或使用含鈣透析液/置換液進行補充，保證體內離子鈣正常。
1.1 體內離子鈣
離子鈣的異常通常表現為嚴重的臨床并發癥，如血壓變化及心律失常。體內離子鈣的目標存在爭議，有學者認為過度補鈣會導致組織鈣沉積、晚期高鈣血癥、炎癥反應加重等，低于正常范圍的 0.9～1 mmol/L 更為合理[5-7]。但也有研究發現體內離子鈣長期處于 0.8～1.1 mmol/L 時，RCA 造成的負鈣平衡刺激甲狀旁腺激素持續分泌，引發嚴重骨丟失[8]，而體內鈣 1.12～1.2 mmol/L 則有利于甲狀旁腺激素穩定[9]。故推薦體內離子鈣保持于生理水平（1.1～1.3 mmol/L）[3]。可由外周靜脈直接采血，也可通過濾器前體外循環管路采血。但當體外循環管路反接時，濾器前離子鈣因再循環等原因低于外周水平，此時應從外周靜脈采血避免誤差[10-11]。推薦在上機前及上機后 1 h 進行體內離子鈣監測，穩定后每 4～6 h 復測[12]。部分研究提及在保證充分抗凝的情況下，僅使用含鈣透析液/置換液進行補鈣可能引發低鈣血癥[13-14]，需額外靜脈補鈣，故此部分患者可適當縮短監測間隔。
1.2 體外離子鈣
上機后 1 h 同時需測定體外離子鈣，穩定后每 6～8 h 復測[7，12]。0.25～0.35 mmol/L 的離子鈣可以保證體外循環的充分抗凝，有文獻提及放寬至 0.4 mmol/L 也可避免濾器凝血[5，15-16]。體外離子鈣的采樣部位應隨透析方案靈活調整。選擇無鈣透析液/置換液并通過體外循環補充枸櫞酸鹽及鈣劑時，體外循環的離子鈣水平不受透析液/置換液影響，雖有研究發現在體外循環中濾器前與濾器后離子鈣水平差異并不顯著[17]，但目前仍認為濾器后采樣更具代表性。而使用含鈣透析液/置換液時，枸櫞酸鹽仍由體外循環輸注，鈣離子則由含鈣透析液/置換液提供，體外循環的離子鈣水平與透析模式有關。前稀釋 CRRT 時，由于含鈣置換液由濾器前補充，濾器后采樣仍具有代表性[13，18]。而后稀釋 CRRT 時，含鈣置換液在濾器后采樣點之后補充，濾器后采樣點無法代表體外循環的離子鈣最高水平；枸櫞酸在透析過程中大量清除，而置換液帶來的鈣又中和了枸櫞酸的抗凝效果[19]，即便濾器后采樣點的離子鈣水平達標仍有可能出現靜脈壺凝血。因此，使用含鈣置換液進行后稀釋 CRRT 時，監測靜脈壺附近的鈣離子水平可能更為可靠。另外，在使用含枸櫞酸的透析液/置換液時，枸櫞酸鹽在靠近濾器處開始補充，動脈端起始處至濾器間的體外循環仍處于高凝狀態，濾器后采樣點雖可評估枸櫞酸的抗凝效果，但無法代表整個體外循環的離子鈣水平。
有學者使用不同的血氣分析儀監測體外離子鈣后發現儀器間的測量差異高達 0.33 mmol/L，超過 70%的測量數據差異直接影響抗凝處方的調整，這可能是由于超出人體生理范圍的體外離子鈣水平影響了儀器準確性[20]。由此提醒臨床醫生盡管體外離子鈣水平達標，仍有可能出現濾器凝血，針對不同品牌的血氣分析儀制定個體化的靶目標值是進一步的改進方向[21-22]。近期的觀察性研究發現 CRRT 時廢液中離子鈣水平與體外離子鈣濃度差異僅為 0.02 mmol/L[23]，監測廢液離子鈣濃度無疑減少了患者的血液丟失，為今后實時在線監測提供了新思路。
1.3 體內總鈣
枸櫞酸鈣在透析過程中約 60%被濾器清除，且清除率與透析液/置換液流量相關[24]。未被清除的枸櫞酸鈣在肝臟、腎臟和肌肉中進入三羧酸循環，即 Krebs 循環。超出機體的枸櫞酸代謝能力后，過多的枸櫞酸鈣留在血液中引起枸櫞酸蓄積，尤其易發生于 Krebs 循環受損的肝衰竭、休克或中毒患者。此時，離子鈣無法從枸櫞酸鈣復合物中釋放，離子鈣水平逐漸降低，補鈣需求增加，過多的枸櫞酸鈣又增加了總鈣水平。因此，總鈣與離子鈣比值是枸櫞酸蓄積的指標之一。比值>2.1 即具有 100%的特異性和 89%敏感性[25]，比值>2.5 應高度懷疑枸櫞酸蓄積。每 24～48 h 同步檢測總鈣[7]，并使用非白蛋白校正的總鈣水平計算總鈣與離子鈣比值是十分必要的[26-27]。
一般情況下，體內離子鈣水平常與補鈣劑量有關，體外離子鈣水平多取決于枸櫞酸輸注速度，但體內和體外離子鈣水平相互影響，往往“牽一發而動全身”。在高度懷疑枸櫞酸蓄積造成低鈣血癥時，需及時補鈣。危重患者是否合并其余引起鈣水平異常的疾病也不容忽略。應個體化分析離子鈣異常的原因后再進行方案變更。
2 鈉的監測
枸櫞酸由于鈉離子含量不同分為高滲和等滲枸櫞酸溶液。臨床上常用的 4%枸櫞酸鈉或 2.2% 血液保存液Ⅰ（枸櫞酸鈉葡萄糖溶液）均為高滲枸櫞酸溶液，對應的透析液/置換液需降低碳酸氫鹽和鈉離子濃度來補償枸櫞酸的緩沖效應和高鈉負荷。而等滲枸櫞酸溶液無需調整鈉離子濃度。患者發生高鈉血癥或低鈉血癥通常與使用了不匹配的枸櫞酸溶液和透析液/置換液有關，每 24 h 測定血鈉水平有利于確保 RCA 實施方案的準確性[7]。近期研究也證實使用高滲枸櫞酸溶液及合適鈉濃度的置換液治療嚴重高鈉患者是安全有效的[28]。
3 鎂的監測
鎂離子同樣可與枸櫞酸螯合。除擴散及對流引起的鎂丟失、危重患者腸道鎂吸收障礙外，RCA 本身亦是發生低鎂血癥的原因[29]。使用含鎂 0.5 mmol/L 和 0.75 mmol/L 的透析液/置換液進行 CRRT，危重患者平均丟失 0.91～1.09 mmol/h 的鎂[30-31]。前瞻性研究結果顯示使用鎂濃度 1.5 mmol/L 的透析液/置換液才能改善負鎂平衡狀態，無需額外靜脈補鎂[32]。有研究發現骨的重吸收動態影響體內鎂的水平，長時間 RCA 加劇鎂儲存的消耗，腸外營養中標準的含鎂劑量無法滿足需求[33]。但目前暫無統一的補鎂方案。每 24 h 監測體內鎂，使用 1.5 mmol/L 的透析液/置換液，甚至額外靜脈補鎂可以保證 RRT 期間鎂的穩定[29]。
4 酸堿平衡的監測
在 Krebs 循環中，每 1 mmoL 的枸櫞酸代謝消耗 3 mmoL 氫離子，并產生 3 mmoL 的碳酸氫鹽，與透析液/置換液中的碳酸氫鹽共同為患者提供緩沖[5]。除此，枸櫞酸的緩沖效力也取決于強陽離子與枸櫞酸陰離子的抵消作用，評估枸櫞酸對酸堿平衡的影響需使用 Stewart 公式[34-35]。枸櫞酸為弱酸的一種，循環中的枸櫞酸鈣會導致輕微血漿酸化，此影響因枸櫞酸鈣的快速清除而忽略不計。但是，枸櫞酸溶液通常含有大量鈉離子，高鈉帶來的強離子差（strong ion difference，SID）升高導致血液堿化[24]。綜上，在枸櫞酸代謝正常時，RCA 造成血液堿化，有利于糾正腎功能不全造成的代謝性酸中毒。
可由濾器前體外循環管路中采樣測定 pH 值、碳酸氫根、剩余堿代替外周血采樣[11]。RRT 開始前了解基線水平，上機后的第 1 小時即開始監測，后每 4～6 h 復測[7，12]。每 6～12 h 還需測定體內乳酸水平。臨床醫生需要仔細鑒別酸堿失衡的原因。
4.1 代謝性酸中毒
枸櫞酸蓄積時，不完全的枸櫞酸代謝造成 RCA 緩沖能力下降，繼發伴或不伴陰離子間隙升高的代謝性酸中毒；而 Krebs 循環受損限制了丙酮酸代謝，導致乳酸生成。因此，代謝性酸中毒和高乳酸血癥也提示枸櫞酸蓄積的發生。改善枸櫞酸蓄積，并使用標準的碳酸氫鹽透析液/置換液，外周輸注碳酸氫鈉均有利于糾正代謝性酸中毒。
血流與透析液流量比例較低等原因造成枸櫞酸輸注減少，堿負荷不足以充分緩解腎功能不全造成的代謝性酸中毒，同樣會出現酸堿失衡。但此時總鈣與離子鈣比值處于正常，其處理方式則應增加血流量或減少透析液/置換液流量。除此，處理方式還可選擇增加透析液/置換液中的碳酸氫根濃度，或外周補充碳酸氫鹽[7，24]。
4.2 代謝性堿中毒
與枸櫞酸蓄積不同，單純枸櫞酸過量時機體的代謝能力并未飽和，枸櫞酸在 Krebs 循環中充分代謝。過量的枸櫞酸帶來的鈉離子使 SID 升高，發生代謝性堿中毒。枸櫞酸過量可分為枸櫞酸輸注增加或枸櫞酸鹽清除減少。前者常由錯誤的管路連接方式（如在濾器后輸注枸櫞酸）、血泵停止時枸櫞酸未同步停用引起，RCA 治療一體化的血液透析機器避免了上述情況的發生。在透析過程中使用含枸櫞酸的血制品同樣增加枸櫞酸的輸注。后者常由較低的透析液/置換液流速、濾器堵塞引起的清除率下降造成。因此，規范 RCA 操作流程，降低透析過程中的血流量或枸櫞酸用量，評估濾器的清除效率，增加枸櫞酸鈣的清除均是有效的處理方法[24]。
RCA 時不恰當的含堿基透析液/置換液會提供過量的碳酸氫根，腸外營養液的醋酸鹽也會外源性提供緩沖源。選擇 RCA 匹配的透析液/置換液，限制外源性堿基輸入可避免代謝性堿中毒的發生[7]。
5 枸櫞酸蓄積
正如前文所述，枸櫞酸蓄積與受損的 Krebs 循環導致的枸櫞酸代謝能力下降有關。測定枸櫞酸濃度是判斷枸櫞酸蓄積的直接方法。Mehta 等[36]設定枸櫞酸蓄積時枸櫞酸濃度高于 2.4 mmol/L，也有學者將枸櫞酸濃度超過 1 mmol/L 定義為枸櫞酸過量[25]。然而，枸櫞酸濃度的測定開展并不廣泛，也無法快速床旁監測。目前臨床常用的總鈣/離子鈣更方便實用，且與枸櫞酸濃度密切相關[37]，但單個指標預測枸櫞酸蓄積的特異性有待商榷。也有學者提出血乳酸≥3.4 mmol/L，凝血酶原時間≤26%有較好的提示意義[38]，乳酸>4 mmol/L 甚至>7 mmol/L 可以很好的預測枸櫞酸蓄積[39]。綜合測定離子鈣水平、總鈣與離子鈣比值、酸堿狀態、乳酸水平并觀察鈣需求量的變化是早期發現枸櫞酸蓄積的間接方法。在肝衰竭、休克等枸櫞酸蓄積風險較高的人群中，應縮短監測間隔。
降低透析過程中的血流量或枸櫞酸用量，增加枸櫞酸鈣的清除（如提高透析液/置換液流量）可改善枸櫞酸蓄積[40]，同時需補充碳酸氫鹽和鈣劑糾正代謝性酸中毒及低鈣血癥。對于上述方法無法糾正的，可考慮 RCA 以外的抗凝方式。值得注意的是，使用含鈣透析液/置換液需要較無鈣透析液/置換液更多的枸櫞酸以中和體外循環中的鈣離子[18-19]，使用含枸櫞酸的透析液/置換液其流速往往與血流量呈固定比例，使用上述種類的透析液/置換液進行 CRRT 時，枸櫞酸蓄積的處理因受限條件增加而更加復雜。
6 RCA 的風險評估
6.1 肝功能不全人群
越來越多的文獻證實，肝衰竭患者枸櫞酸代謝能力并非完全喪失，且保留了腎皮質和骨骼肌的枸櫞酸代謝能力。多數情況下肝衰竭患者選擇正常或低劑量的 RCA 抗凝方案是可耐受的。雖然在 CRRT 和緩慢低效血液透析中發現枸櫞酸的水平升高 6～29 倍不等[38，41]，但 meta 分析結果顯示 RCA-CRRT 治療中枸櫞酸蓄積的發生率僅為 12%。低鈣血癥的發生率和乳酸水平在治療前后并無差異，總鈣/離子鈣僅有輕微升高[40]。除個別研究提及 15%的肝衰竭患者在 RCA 過程中發生了代謝性酸中毒外[42]，大部分研究未提及代謝性酸中毒的發生率[38，41，43]。回顧性與前瞻性研究均證實經典的肝功能指標如谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、膽紅素無法準確預測枸櫞酸蓄積的發生風險[38，41，43]。在肝移植術后、接受人工肝治療的患者中，RCA 仍能順利開展[44-46]。因此，在密切監測并選擇合適 RCA 方案的前提下肝衰竭患者無須“談 RCA 色變”。
6.2 以高乳酸為標志的循環衰竭和臟器灌注不足人群
枸櫞酸的代謝具有氧依賴性。在循環衰竭和臟器灌注不足的患者中，枸櫞酸蓄積的發生率和死亡率明顯升高。Khadzhynov 等[47]在大樣本 RCA-CRRT 危重患者中發現枸櫞酸蓄積的患者均伴有治療無效的休克和嚴重乳酸酸中毒，死亡率 100%。小樣本回顧性研究發現枸櫞酸蓄積在乳酸>4、>5、>6 mmol/L 的 RCA-CRRT 患者中發生率為 38%～55%，而<4 mmol/L 僅為 7%。隨著乳酸的增高，預測枸櫞酸蓄積的特異性隨之升高[39]。然而，也有研究顯示在高乳酸血癥的患者中枸櫞酸蓄積的發生風險僅為 0%～5%[48-49]。根據初始乳酸水平 2.2、4 mmol/L 分為 3 組，由低到高枸櫞酸蓄積的發生率分別為 0.77%、2.7%和 6.33%，研究者認為評估枸櫞酸蓄積風險時更應考慮乳酸動力學而不是最初的乳酸濃度[50]。上述不同的結果可能與入組患者異質性、差異的乳酸水平、RCA 的治療方案有關，有待大型的前瞻性研究提供更可靠的臨床證據。
6.3 血管通路功能不良患者
危重患者因持續的炎癥刺激、血流動力學不穩定、血管損傷、血栓等原因易發生血管通路功能不良，實施 RCA 是具有挑戰的。首先，流量反復改變甚至停機影響枸櫞酸和含鈣溶液的輸注速度，還可能影響使用等滲枸櫞酸溶液及含鈣透析液/置換液患者的治療劑量。偏離既定 RCA 方案加劇了體內外離子鈣的波動，不僅增加了監測頻率，還加重了醫護的工作負擔、患者的失血及經濟壓力。其次，體外循環管路反接是血管通路功能不良的常用處理方法。動靜脈反接后由于再循環增加，濾器后測定枸櫞酸水平較正常升高，離子鈣水平明顯下降[51]，同時體外循環濾器前的離子鈣水平也顯著低于體內離子鈣[11]，監測誤差也增加抗凝失敗的風險。因此，維持血管通路的暢通是保證 RCA 成功實施的前提。
7 小結
RCA 是一種安全有效的抗凝技術，與全身抗凝相比，不僅延長了濾器壽命，保證的透析安全，也減少了患者出血風險。雖然它的實施方式較其他抗凝藥物略顯繁瑣，監測內容也更為復雜，但通過選擇合適的治療方案并且密切監測，在肝衰竭、循環衰竭等高危人群中也能成功開展，無疑為危重患者提供了更多抗凝選擇。期待日后會有自動化手段簡化 RCA 的使用和監測流程，提高 RCA 的安全性，促進這種抗凝方式在血液凈化領域的廣泛使用。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
安全有效的抗凝是血液凈化治療成功的基石。危重患者的出血風險極大程度限制了全身抗凝劑的使用。許多研究已經證實，與普通肝素相比，局部枸櫞酸抗凝（regional citrate anticoagulation，RCA）在延長體外循環壽命、降低出血并發癥和輸血需求方面更具優勢[1-2]。國際指南故推薦 RCA 作為連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）為治療患者的首選抗凝方式[3]。然而，RCA 的使用并不普及，電解質和酸堿代謝紊亂可能是阻礙 RCA 在危重腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）患者中廣泛開展的原因之一。雖然使用 RCA 有可能出現鈉、鈣、鎂等電解質異常以及酸堿失衡，但在風險評估的基礎上遵從精確的 RCA 實施方案并進行密切監測可以有效避免上述并發癥的發生。本綜述從 RCA 臨床監測入手，分析其并發癥的發生原因及處理措施，并介紹其在特殊人群中的風險評估，以期為 RCA 在危重患者中的運用提供參考。
1 鈣的監測
鈣離子是凝血級聯瀑布中許多關鍵步驟的輔助因子，RCA 的原理即通過螯合血液中的鈣離子達到局部抗凝目的。枸櫞酸以與血流速成正比的速度注入動脈端出口處，每升血液中 3～4 mmoL 的枸櫞酸即可將離子鈣水平降低至 0.25～0.4 mmol/L，起到抗凝效果[4]。而枸櫞酸鈉、枸櫞酸鈣分子量低、篩選系數高，大量的枸櫞酸陰離子和枸櫞酸鈣在透析過程中清除，故需輸注含鈣溶液或使用含鈣透析液/置換液進行補充，保證體內離子鈣正常。
1.1 體內離子鈣
離子鈣的異常通常表現為嚴重的臨床并發癥，如血壓變化及心律失常。體內離子鈣的目標存在爭議，有學者認為過度補鈣會導致組織鈣沉積、晚期高鈣血癥、炎癥反應加重等，低于正常范圍的 0.9～1 mmol/L 更為合理[5-7]。但也有研究發現體內離子鈣長期處于 0.8～1.1 mmol/L 時，RCA 造成的負鈣平衡刺激甲狀旁腺激素持續分泌，引發嚴重骨丟失[8]，而體內鈣 1.12～1.2 mmol/L 則有利于甲狀旁腺激素穩定[9]。故推薦體內離子鈣保持于生理水平（1.1～1.3 mmol/L）[3]。可由外周靜脈直接采血，也可通過濾器前體外循環管路采血。但當體外循環管路反接時，濾器前離子鈣因再循環等原因低于外周水平，此時應從外周靜脈采血避免誤差[10-11]。推薦在上機前及上機后 1 h 進行體內離子鈣監測，穩定后每 4～6 h 復測[12]。部分研究提及在保證充分抗凝的情況下，僅使用含鈣透析液/置換液進行補鈣可能引發低鈣血癥[13-14]，需額外靜脈補鈣，故此部分患者可適當縮短監測間隔。
1.2 體外離子鈣
上機后 1 h 同時需測定體外離子鈣，穩定后每 6～8 h 復測[7，12]。0.25～0.35 mmol/L 的離子鈣可以保證體外循環的充分抗凝，有文獻提及放寬至 0.4 mmol/L 也可避免濾器凝血[5，15-16]。體外離子鈣的采樣部位應隨透析方案靈活調整。選擇無鈣透析液/置換液并通過體外循環補充枸櫞酸鹽及鈣劑時，體外循環的離子鈣水平不受透析液/置換液影響，雖有研究發現在體外循環中濾器前與濾器后離子鈣水平差異并不顯著[17]，但目前仍認為濾器后采樣更具代表性。而使用含鈣透析液/置換液時，枸櫞酸鹽仍由體外循環輸注，鈣離子則由含鈣透析液/置換液提供，體外循環的離子鈣水平與透析模式有關。前稀釋 CRRT 時，由于含鈣置換液由濾器前補充，濾器后采樣仍具有代表性[13，18]。而后稀釋 CRRT 時，含鈣置換液在濾器后采樣點之后補充，濾器后采樣點無法代表體外循環的離子鈣最高水平；枸櫞酸在透析過程中大量清除，而置換液帶來的鈣又中和了枸櫞酸的抗凝效果[19]，即便濾器后采樣點的離子鈣水平達標仍有可能出現靜脈壺凝血。因此，使用含鈣置換液進行后稀釋 CRRT 時，監測靜脈壺附近的鈣離子水平可能更為可靠。另外，在使用含枸櫞酸的透析液/置換液時，枸櫞酸鹽在靠近濾器處開始補充，動脈端起始處至濾器間的體外循環仍處于高凝狀態，濾器后采樣點雖可評估枸櫞酸的抗凝效果，但無法代表整個體外循環的離子鈣水平。
有學者使用不同的血氣分析儀監測體外離子鈣后發現儀器間的測量差異高達 0.33 mmol/L，超過 70%的測量數據差異直接影響抗凝處方的調整，這可能是由于超出人體生理范圍的體外離子鈣水平影響了儀器準確性[20]。由此提醒臨床醫生盡管體外離子鈣水平達標，仍有可能出現濾器凝血，針對不同品牌的血氣分析儀制定個體化的靶目標值是進一步的改進方向[21-22]。近期的觀察性研究發現 CRRT 時廢液中離子鈣水平與體外離子鈣濃度差異僅為 0.02 mmol/L[23]，監測廢液離子鈣濃度無疑減少了患者的血液丟失，為今后實時在線監測提供了新思路。
1.3 體內總鈣
枸櫞酸鈣在透析過程中約 60%被濾器清除，且清除率與透析液/置換液流量相關[24]。未被清除的枸櫞酸鈣在肝臟、腎臟和肌肉中進入三羧酸循環，即 Krebs 循環。超出機體的枸櫞酸代謝能力后，過多的枸櫞酸鈣留在血液中引起枸櫞酸蓄積，尤其易發生于 Krebs 循環受損的肝衰竭、休克或中毒患者。此時，離子鈣無法從枸櫞酸鈣復合物中釋放，離子鈣水平逐漸降低，補鈣需求增加，過多的枸櫞酸鈣又增加了總鈣水平。因此，總鈣與離子鈣比值是枸櫞酸蓄積的指標之一。比值>2.1 即具有 100%的特異性和 89%敏感性[25]，比值>2.5 應高度懷疑枸櫞酸蓄積。每 24～48 h 同步檢測總鈣[7]，并使用非白蛋白校正的總鈣水平計算總鈣與離子鈣比值是十分必要的[26-27]。
一般情況下，體內離子鈣水平常與補鈣劑量有關，體外離子鈣水平多取決于枸櫞酸輸注速度，但體內和體外離子鈣水平相互影響，往往“牽一發而動全身”。在高度懷疑枸櫞酸蓄積造成低鈣血癥時，需及時補鈣。危重患者是否合并其余引起鈣水平異常的疾病也不容忽略。應個體化分析離子鈣異常的原因后再進行方案變更。
2 鈉的監測
枸櫞酸由于鈉離子含量不同分為高滲和等滲枸櫞酸溶液。臨床上常用的 4%枸櫞酸鈉或 2.2% 血液保存液Ⅰ（枸櫞酸鈉葡萄糖溶液）均為高滲枸櫞酸溶液，對應的透析液/置換液需降低碳酸氫鹽和鈉離子濃度來補償枸櫞酸的緩沖效應和高鈉負荷。而等滲枸櫞酸溶液無需調整鈉離子濃度。患者發生高鈉血癥或低鈉血癥通常與使用了不匹配的枸櫞酸溶液和透析液/置換液有關，每 24 h 測定血鈉水平有利于確保 RCA 實施方案的準確性[7]。近期研究也證實使用高滲枸櫞酸溶液及合適鈉濃度的置換液治療嚴重高鈉患者是安全有效的[28]。
3 鎂的監測
鎂離子同樣可與枸櫞酸螯合。除擴散及對流引起的鎂丟失、危重患者腸道鎂吸收障礙外，RCA 本身亦是發生低鎂血癥的原因[29]。使用含鎂 0.5 mmol/L 和 0.75 mmol/L 的透析液/置換液進行 CRRT，危重患者平均丟失 0.91～1.09 mmol/h 的鎂[30-31]。前瞻性研究結果顯示使用鎂濃度 1.5 mmol/L 的透析液/置換液才能改善負鎂平衡狀態，無需額外靜脈補鎂[32]。有研究發現骨的重吸收動態影響體內鎂的水平，長時間 RCA 加劇鎂儲存的消耗，腸外營養中標準的含鎂劑量無法滿足需求[33]。但目前暫無統一的補鎂方案。每 24 h 監測體內鎂，使用 1.5 mmol/L 的透析液/置換液，甚至額外靜脈補鎂可以保證 RRT 期間鎂的穩定[29]。
4 酸堿平衡的監測
在 Krebs 循環中，每 1 mmoL 的枸櫞酸代謝消耗 3 mmoL 氫離子，并產生 3 mmoL 的碳酸氫鹽，與透析液/置換液中的碳酸氫鹽共同為患者提供緩沖[5]。除此，枸櫞酸的緩沖效力也取決于強陽離子與枸櫞酸陰離子的抵消作用，評估枸櫞酸對酸堿平衡的影響需使用 Stewart 公式[34-35]。枸櫞酸為弱酸的一種，循環中的枸櫞酸鈣會導致輕微血漿酸化，此影響因枸櫞酸鈣的快速清除而忽略不計。但是，枸櫞酸溶液通常含有大量鈉離子，高鈉帶來的強離子差（strong ion difference，SID）升高導致血液堿化[24]。綜上，在枸櫞酸代謝正常時，RCA 造成血液堿化，有利于糾正腎功能不全造成的代謝性酸中毒。
可由濾器前體外循環管路中采樣測定 pH 值、碳酸氫根、剩余堿代替外周血采樣[11]。RRT 開始前了解基線水平，上機后的第 1 小時即開始監測，后每 4～6 h 復測[7，12]。每 6～12 h 還需測定體內乳酸水平。臨床醫生需要仔細鑒別酸堿失衡的原因。
4.1 代謝性酸中毒
枸櫞酸蓄積時，不完全的枸櫞酸代謝造成 RCA 緩沖能力下降，繼發伴或不伴陰離子間隙升高的代謝性酸中毒；而 Krebs 循環受損限制了丙酮酸代謝，導致乳酸生成。因此，代謝性酸中毒和高乳酸血癥也提示枸櫞酸蓄積的發生。改善枸櫞酸蓄積，并使用標準的碳酸氫鹽透析液/置換液，外周輸注碳酸氫鈉均有利于糾正代謝性酸中毒。
血流與透析液流量比例較低等原因造成枸櫞酸輸注減少，堿負荷不足以充分緩解腎功能不全造成的代謝性酸中毒，同樣會出現酸堿失衡。但此時總鈣與離子鈣比值處于正常，其處理方式則應增加血流量或減少透析液/置換液流量。除此，處理方式還可選擇增加透析液/置換液中的碳酸氫根濃度，或外周補充碳酸氫鹽[7，24]。
4.2 代謝性堿中毒
與枸櫞酸蓄積不同，單純枸櫞酸過量時機體的代謝能力并未飽和，枸櫞酸在 Krebs 循環中充分代謝。過量的枸櫞酸帶來的鈉離子使 SID 升高，發生代謝性堿中毒。枸櫞酸過量可分為枸櫞酸輸注增加或枸櫞酸鹽清除減少。前者常由錯誤的管路連接方式（如在濾器后輸注枸櫞酸）、血泵停止時枸櫞酸未同步停用引起，RCA 治療一體化的血液透析機器避免了上述情況的發生。在透析過程中使用含枸櫞酸的血制品同樣增加枸櫞酸的輸注。后者常由較低的透析液/置換液流速、濾器堵塞引起的清除率下降造成。因此，規范 RCA 操作流程，降低透析過程中的血流量或枸櫞酸用量，評估濾器的清除效率，增加枸櫞酸鈣的清除均是有效的處理方法[24]。
RCA 時不恰當的含堿基透析液/置換液會提供過量的碳酸氫根，腸外營養液的醋酸鹽也會外源性提供緩沖源。選擇 RCA 匹配的透析液/置換液，限制外源性堿基輸入可避免代謝性堿中毒的發生[7]。
5 枸櫞酸蓄積
正如前文所述，枸櫞酸蓄積與受損的 Krebs 循環導致的枸櫞酸代謝能力下降有關。測定枸櫞酸濃度是判斷枸櫞酸蓄積的直接方法。Mehta 等[36]設定枸櫞酸蓄積時枸櫞酸濃度高于 2.4 mmol/L，也有學者將枸櫞酸濃度超過 1 mmol/L 定義為枸櫞酸過量[25]。然而，枸櫞酸濃度的測定開展并不廣泛，也無法快速床旁監測。目前臨床常用的總鈣/離子鈣更方便實用，且與枸櫞酸濃度密切相關[37]，但單個指標預測枸櫞酸蓄積的特異性有待商榷。也有學者提出血乳酸≥3.4 mmol/L，凝血酶原時間≤26%有較好的提示意義[38]，乳酸>4 mmol/L 甚至>7 mmol/L 可以很好的預測枸櫞酸蓄積[39]。綜合測定離子鈣水平、總鈣與離子鈣比值、酸堿狀態、乳酸水平并觀察鈣需求量的變化是早期發現枸櫞酸蓄積的間接方法。在肝衰竭、休克等枸櫞酸蓄積風險較高的人群中，應縮短監測間隔。
降低透析過程中的血流量或枸櫞酸用量，增加枸櫞酸鈣的清除（如提高透析液/置換液流量）可改善枸櫞酸蓄積[40]，同時需補充碳酸氫鹽和鈣劑糾正代謝性酸中毒及低鈣血癥。對于上述方法無法糾正的，可考慮 RCA 以外的抗凝方式。值得注意的是，使用含鈣透析液/置換液需要較無鈣透析液/置換液更多的枸櫞酸以中和體外循環中的鈣離子[18-19]，使用含枸櫞酸的透析液/置換液其流速往往與血流量呈固定比例，使用上述種類的透析液/置換液進行 CRRT 時，枸櫞酸蓄積的處理因受限條件增加而更加復雜。
6 RCA 的風險評估
6.1 肝功能不全人群
越來越多的文獻證實，肝衰竭患者枸櫞酸代謝能力并非完全喪失，且保留了腎皮質和骨骼肌的枸櫞酸代謝能力。多數情況下肝衰竭患者選擇正常或低劑量的 RCA 抗凝方案是可耐受的。雖然在 CRRT 和緩慢低效血液透析中發現枸櫞酸的水平升高 6～29 倍不等[38，41]，但 meta 分析結果顯示 RCA-CRRT 治療中枸櫞酸蓄積的發生率僅為 12%。低鈣血癥的發生率和乳酸水平在治療前后并無差異，總鈣/離子鈣僅有輕微升高[40]。除個別研究提及 15%的肝衰竭患者在 RCA 過程中發生了代謝性酸中毒外[42]，大部分研究未提及代謝性酸中毒的發生率[38，41，43]。回顧性與前瞻性研究均證實經典的肝功能指標如谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、膽紅素無法準確預測枸櫞酸蓄積的發生風險[38，41，43]。在肝移植術后、接受人工肝治療的患者中，RCA 仍能順利開展[44-46]。因此，在密切監測并選擇合適 RCA 方案的前提下肝衰竭患者無須“談 RCA 色變”。
6.2 以高乳酸為標志的循環衰竭和臟器灌注不足人群
枸櫞酸的代謝具有氧依賴性。在循環衰竭和臟器灌注不足的患者中，枸櫞酸蓄積的發生率和死亡率明顯升高。Khadzhynov 等[47]在大樣本 RCA-CRRT 危重患者中發現枸櫞酸蓄積的患者均伴有治療無效的休克和嚴重乳酸酸中毒，死亡率 100%。小樣本回顧性研究發現枸櫞酸蓄積在乳酸>4、>5、>6 mmol/L 的 RCA-CRRT 患者中發生率為 38%～55%，而<4 mmol/L 僅為 7%。隨著乳酸的增高，預測枸櫞酸蓄積的特異性隨之升高[39]。然而，也有研究顯示在高乳酸血癥的患者中枸櫞酸蓄積的發生風險僅為 0%～5%[48-49]。根據初始乳酸水平 2.2、4 mmol/L 分為 3 組，由低到高枸櫞酸蓄積的發生率分別為 0.77%、2.7%和 6.33%，研究者認為評估枸櫞酸蓄積風險時更應考慮乳酸動力學而不是最初的乳酸濃度[50]。上述不同的結果可能與入組患者異質性、差異的乳酸水平、RCA 的治療方案有關，有待大型的前瞻性研究提供更可靠的臨床證據。
6.3 血管通路功能不良患者
危重患者因持續的炎癥刺激、血流動力學不穩定、血管損傷、血栓等原因易發生血管通路功能不良，實施 RCA 是具有挑戰的。首先，流量反復改變甚至停機影響枸櫞酸和含鈣溶液的輸注速度，還可能影響使用等滲枸櫞酸溶液及含鈣透析液/置換液患者的治療劑量。偏離既定 RCA 方案加劇了體內外離子鈣的波動，不僅增加了監測頻率，還加重了醫護的工作負擔、患者的失血及經濟壓力。其次，體外循環管路反接是血管通路功能不良的常用處理方法。動靜脈反接后由于再循環增加，濾器后測定枸櫞酸水平較正常升高，離子鈣水平明顯下降[51]，同時體外循環濾器前的離子鈣水平也顯著低于體內離子鈣[11]，監測誤差也增加抗凝失敗的風險。因此，維持血管通路的暢通是保證 RCA 成功實施的前提。
7 小結
RCA 是一種安全有效的抗凝技術，與全身抗凝相比，不僅延長了濾器壽命，保證的透析安全，也減少了患者出血風險。雖然它的實施方式較其他抗凝藥物略顯繁瑣，監測內容也更為復雜，但通過選擇合適的治療方案并且密切監測，在肝衰竭、循環衰竭等高危人群中也能成功開展，無疑為危重患者提供了更多抗凝選擇。期待日后會有自動化手段簡化 RCA 的使用和監測流程，提高 RCA 的安全性，促進這種抗凝方式在血液凈化領域的廣泛使用。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。