作為血管性疾病和炎癥性疾病的危險因子，纖維蛋白原越來越受到重視，高纖維蛋白原血癥與動靜脈缺血性卒中（急性缺血性卒中、短暫性腦缺血發作和顱內靜脈血栓）的發生、發展及不良預后相關。因此，纖維蛋白原可能是動靜脈缺血性卒中防治過程中一個非常有潛力的治療靶點，但是關于動靜脈缺血性卒中的降纖治療一直存在爭議。因此，該文詳細介紹了單獨降纖、聯合抗血小板或聯合抗凝在動靜脈缺血性卒中防治中的有效性及安全性，旨在重新認識降纖治療在動靜脈缺血性卒中防治中的地位。
引用本文： 谷亞欽, 段建鋼, 胡舒緣, 吉訓明. 重新認識降纖治療在動靜脈缺血性卒中防治中的地位. 華西醫學, 2022, 37(6): 806-812. doi: 10.7507/1002-0179.202205045 復制
動靜脈缺血性卒中包括動脈缺血性卒中、短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）和顱內靜脈血栓形成（cerebral venous thrombosis，CVT）。在中國，動脈缺血性卒中具有高發病率、高致殘率、高病死率、高復發率[1-2]。在美國，TIA 的年發病人數在 24 萬人以上，如果不經過治療，7.5%～17.4%的 TIA 患者在 3 個月內會發生卒中，其中一半發生在 TIA 發生后的 48 h 內[3]。然而，在中國，TIA 的年發病人數約在 200 萬以上[4]。抗血小板治療在動脈缺血性卒中和 TIA 的早期治療[5]及二級預防[6]中都有極其重要的地位。但是單純抗血小板治療并不能完全改善患者預后，不良預后率或卒中復發率仍很高[4, 7]。近年來，CVT 發病率有逐年增加的趨勢[8]，且在亞洲和中東地區發生率可能會更高[9]。抗凝治療是目前國內外公認的 CVT 首選治療方法[10]。然而，單純抗凝并不能完全抑制 CVT 的惡化和并發癥的發生[11]。在動靜脈缺血性卒中急性發作期，除了血小板功能和凝血功能亢進外，還會有纖維蛋白原功能亢進，因此，纖維蛋白原可能是動靜脈缺血性卒中防治過程中一個非常有潛力的治療靶點[12-14]，但是對動靜脈缺血性卒中的降纖治療一直存在爭議[5, 15-17]。因此，本文對纖維蛋白原與動靜脈缺血性卒中發生、發展的關系及降纖治療在此類疾病防治中的應用進行了全面闡述，旨在重新認識降纖治療在其防治中的地位。
1 纖維蛋白原的前世今生
纖維素在 1666 年被發現，1788 年正式命名，1838 年纖維素被發現是一種蛋白質，1847 年被命名為纖維蛋白原，1872 年有學者發現纖維蛋白原到纖維蛋白的轉化是一個酶促反應的過程，1879 年有學者純化出纖維蛋白原，至今已有 356 年歷史[18]。纖維蛋白原的相對分子質量為 340×103，是由肝細胞合成的結構復雜的血漿糖蛋白，纖維蛋白原可以轉變成纖維蛋白，穩定血凝塊，促進止血和血栓形成。目前纖維蛋白原數值在 2.5～3.5 g/L 被稱為正常值，但是纖維蛋白原水平低至正常值的 50%，甚至低至 0.8 g/L 的水平也能足夠維持個體正常的凝血功能而沒有出血傾向；因此，通常所觀察到的纖維蛋白原水平遠遠超過維持正常凝血和最佳血小板（聚集）功能所需要的水平[19]。纖維蛋白原不僅是凝血因子，更是炎癥因子，其參與凝血級聯和炎癥反應，同時機體發生炎癥反應可使纖維蛋白原生物合成增加[20]，是血管性疾病和炎癥性疾病非常重要的危險因子[21]。作為炎癥性疾病介質，纖維蛋白原通過細胞特異性整合素或非整合素受體作用于不同類型的細胞，在伴有炎性反應的多種疾病中起到誘導特異性炎癥的作用[22]。也有學者提出通過血漿置換排出血漿纖維蛋白原可能使患者從神經炎癥疾病中獲益[23]。
2 纖維蛋白原影響動靜脈缺血性卒中發生的病理生理學機制
纖維蛋白原參與動靜脈血栓形成的最后一步，是血栓形成的骨架，是所有類型血栓的最主要的組成成分；纖維蛋白原水平升高不僅增加血栓形成危險，而且導致抵抗纖溶作用、致密的、硬度高的血栓形成[24]。動脈血栓主要是由血小板和纖維蛋白組成的白色血栓，血小板聚集的最后環節就是纖維蛋白原與活化的血小板表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體結合；纖維蛋白原在血小板之間形成橋聯，促進血小板聚集，尤其是活性更強的大血小板的聚集[25]；血小板的聚集量與纖維蛋白原呈正相關[26]。靜脈血栓主要是由大量的紅細胞和纖維蛋白組成；纖維蛋白原與紅細胞膜上的整合素受體結合，促進紅細胞聚集并形成血栓；紅細胞聚集隨著纖維蛋白原濃度的升高而增加，錢串狀紅細胞的大小也隨著纖維蛋白原濃度的升高而改變，因此纖維蛋白原是促進紅細胞聚集的決定性因素[27]。還有研究顯示，纖維蛋白原在體內不僅僅參與了血栓的形成，還與血管內炎癥反應、動脈粥樣硬化[20]、血液流變學改變[27]、血管痙攣[28]相關。此外，以上任何一個機制都會導致其他機制的發生或者擴大。
3 纖維蛋白原參與動脈缺血性卒中的發生和發展
3.1 纖維蛋白原參與動脈缺血性卒中的發生
一項前瞻性觀察性研究納入 785 例男性患者，隨訪 18.5 年，結果表明升高的血纖維蛋白原水平與卒中發生風險呈正相關[29]。另一項發表于 2005 年的 meta 分析探討了纖維蛋白原水平與發生血管事件的關系，總共納入 31 項研究 154211 例患者，結果表明，纖維蛋白原每升高 1 g/L，發生卒中的風險增加 2.06 倍[30]。對于存在無癥狀性腦缺血灶或梗死灶（包括白質高信號和腔隙性梗死）的患者，血纖維蛋白原水平升高與此類腦血管病灶的發生獨立相關[31]。不僅如此，對于未患卒中的青年人群，血漿纖維蛋白原水平與亞臨床動脈粥樣硬化相關心血管疾病顯著相關[32]。
此外，纖維蛋白原升高不僅與卒中的一級預防相關，也與卒中的二級預防相關。一項納入近期有 TIA 或小卒中患者的前瞻性研究結果表明，在以前有 TIA 或缺血性卒中的患者中，缺血性卒中復發風險與纖維蛋白原水平線性相關[33]。另一項研究指出，發生卒中后纖維蛋白原水平較高的患者，其卒中復發的風險更高[34]。國內一項研究納入 200 例 TIA 患者，按首次發病后 7 d 內是否發展至腦梗死分為進展組 72 例與非進展組 128 例，結果顯示進展組患者的血漿纖維蛋白原水平顯著高于非進展組，進展組患者的頸動脈中、重度狹窄比例顯著高于非進展組，提示纖維蛋白原是 TIA 進展為腦梗死的危險因素[35]。
3.2 纖維蛋白原水平與缺血性卒中的嚴重程度相關
纖維蛋白原與神經功能缺損程度、不良結局相關。一項研究納入 4468 例急性腦梗死患者，依據入院時患者的美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分分為輕型組（NIHSS 評分<7 分）、中型組（7 分≤NIHSS 評分<15 分）和重型組（NIHSS 評分≥15 分），結果顯示輕型組的纖維蛋白原水平顯著低于中型組和重型組，纖維蛋白原水平與急性腦梗死患者神經功能障礙呈正相關[36]。一項關于伴有糖尿病的急性缺血性卒中患者中纖維蛋白原水平與早期神經功能惡化關系的研究表明，纖維蛋白原≥3 g/L 是早期神經功能惡化的獨立預測因子，且呈劑量相關性[37]。另有研究表明卒中進展的患者血漿纖維蛋白原水平明顯高于非進展患者[38]。
3.3 纖維蛋白原水平升高與動脈缺血性卒中及 TIA 的不良預后相關
有研究表明，纖維蛋白原水平的持續增加與急性缺血性卒中患者發病 30 d 內的短期不良預后相關[39]。基線纖維蛋白原水平升高是急性缺血性卒中患者院內死亡風險的獨立預測因子[40]。高纖維蛋白原血癥是急性缺血性卒中 1 年病死率的獨立預測因子[41]。一項近期發表的關于纖維蛋白原水平與卒中長期結局關系的研究從中國國家卒中登記數據庫納入發病 7 d 內的急性缺血性卒中和 TIA 患者 10518 例，結果表明基線與 90 d 高纖維蛋白原水平與缺血性腦卒中或 TIA 患者 1 年時的不良功能結局相關[42]。另一項最長隨訪達 7 年的關于纖維蛋白原與急性缺血性卒中遠期病死率風險的研究表明，高纖維蛋白血癥可預測缺血性卒中患者的遠期病死率[43]。在接受靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者中，溶栓后纖維蛋白原水平的增加與 3 個月時的死亡或重大殘疾風險增加相關，提示監測纖維蛋白原水平可以幫助改善預后[44]。此外，高纖維蛋白原水平不僅與神經功能障礙相關，還與卒中后認知功能障礙的發生及其嚴重程度相關[45]。
4 降纖治療在動脈缺血性卒中防治中的應用
通過上述大量臨床研究不難發現，血漿高纖維蛋白原與急性缺血性卒中、TIA 的發生、發展及不良結果呈顯著相關性。因此纖維蛋白原可以作為動脈缺血性卒中防治的靶點以改善其臨床結局。
4.1 單純降纖治療在動脈缺血性卒中防治中的應用
國內降纖治療的隨機對照研究最早可以追溯到 1996 年北京大學第一醫院陳清棠教授[46]發表的一項用日本原研藥東菱精純克栓酶進行降纖治療的多中心隨機對照研究，結果表明降纖治療對發病 72 h 內的急性腦梗死安全、有效，并可促進梗死灶體積減小。2000 年由陳清棠教授等[47]發表的另一項降纖治療急性腦梗死的盲法評價結局的多中心隨機對照研究用巴曲酶（東菱精純克栓酶的國內地產化產品，北京托畢西藥業有限公司）作為降纖藥物，結果同樣表明降纖治療對發病 72 h 內的急性腦梗死安全、有效。此外，降纖治療的時間窗可不局限在發病后 72 h 內，在腦梗死后 72 h～5 d 應用巴曲酶降纖治療，患者的神經癥狀及功能預后仍顯著改善[48]。2006 年黃一寧教授[49]發表了一項巴曲酶與尿激酶對比治療急性腦梗死有效性和安全性的研究，這是一項多中心前瞻性隨機雙盲對照研究，結果表明缺血性腦卒中 6 h 內給予尿激酶或者巴曲酶對患者 3 個月和 6 個月后的預后影響沒有顯著差異。2012 年發表的一項關于降纖藥對急性缺血性卒中療效和安全性的 Cochrane 系統評價納入了 8 項隨機對照研究，結果表明降纖治療能夠輕微降低卒中患者的病死率及殘疾率，顯著減少卒中復發率；然而，癥狀性腦出血的發生率顯著大于對照組[50]。我們認為腦出血發生率高的原因可能是各項研究中血漿纖維蛋白原降低的目標值不同。針對 Cochrane 系統評價中的 STAT（Stroke Treatment with Ancrod Trial）研究[51]與 ESTAT（European Stroke Treatment with Ancrod Trial）研究[52]的再分析結果表明，降纖治療后血漿纖維蛋白原水平在 0.7 g/L 以上時，患者的癥狀性顱內出血率明顯減少，且不影響預后[53]。一項納入 1332 例急性腦梗死病例的觀察研究同樣表明，降纖治療安全有效，但還需更大樣本的隨機對照研究去進一步證實[54]。而在有高纖維蛋白原血癥的腦梗死恢復期患者中，間歇性給予巴曲酶可有效降低患者再次發生缺血性腦卒中/TIA 的危險，提示巴曲酶有可能是這類患者二級預防的有效藥物[55]。
4.2 降纖治療聯合單一抗血小板藥在動脈缺血性卒中防治中的應用
目前，以巴曲酶為代表的許多降纖藥物在說明書的禁忌中指出“正在同時使用具有抗凝作用和抑制血小板機能藥物（阿司匹林等）者不能使用巴曲酶，以減少出血風險”。但是，近年來阿司匹林等抗血小板藥在臨床中廣泛應用，但巴曲酶說明書的這條禁忌經常被誤讀為“正在使用具有抗凝作用或抑制血小板機能藥物（阿司匹林等）者不能使用巴曲酶”，這一誤讀導致臨床上使用抗血小板藥的患者得不到巴曲酶與抗血小板藥合用的合理治療，因此嚴重影響患者的治療效果，不能有效降低急性腦梗死的致殘率和致死率。
目前臨床上最常用的抗血小板藥物阿司匹林（環氧化酶抑制劑）和氯吡格雷（二磷酸腺苷受體拮抗劑）只能部分抑制血小板聚集，國外研究顯示阿司匹林不能抑制更有活性的大血小板的活化和聚集，這可能是阿司匹林抵抗的機制之一[56]。一項關于阿司匹林抵抗與心血管事件風險的 meta 分析表明，阿司匹林抵抗的患者更容易發生心腦血管事件，且不能從阿司匹林以外的其他抗血小板藥獲益[57]。另一項關于阿司匹林抵抗發生率的系統評價表明，在服用阿司匹林作為心腦血管事件二級預防的人群中，每 4 人就有 1 人發生阿司匹林抵抗[58]。在急性缺血性卒中患者中，阿司匹林抵抗的患者有更高的血纖維蛋白原水平[59]。較高的纖維蛋白原濃度可通過紅細胞表面的整合素受體增加紅細胞聚集，也可導致血小板聚集增加，因此，纖維蛋白原水平升高可能是阿司匹林抵抗，以及抗血小板治療或預防失敗的重要機制之一。在有糖尿病的卒中患者中，纖維蛋白原升高與氯吡格雷對血小板的抑制作用降低或欠佳有關[60]。因此，纖維蛋白原水平升高可能是限制抗血小板治療效果的一個非常重要的因素。
降纖治療不僅可以降纖、抗栓和間接溶栓，還可以抑制血小板聚集，巴曲酶與抗血小板藥的同時應用，可以增強治療效果[61]。國內小樣本量的臨床觀察研究顯示，巴曲酶聯合阿司匹林治療急性腦梗死療效優于單藥治療，且安全性好[62]。另有研究表明，巴曲酶聯合氯吡格雷治療急性腦梗死患者安全有效[63-64]。卒中后認知功能障礙也與高纖維蛋白原血癥相關，一項關于巴曲酶治療發病 3 d 內急性腦梗死患者認知功能障礙的研究表明，巴曲酶有助于改善血管性認知功能障礙患者的認知功能，提高患者的日常生活能力，且安全性良好，在該研究中巴曲酶組和對照組均常規應用阿司匹林抗血小板治療[65]。這些報道均支持巴曲酶和抗血小板聚集藥物聯合使用比單藥使用效果更好且安全，但由于樣本量小，還需進一步擴大樣本量進行隨機對照研究進一步證實。
4.3 降纖治療與雙聯抗血小板藥合用治療動脈缺血性卒中的可能性
CHANCE（Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events）研究表明，對于輕型非心源性卒中患者，阿司匹林和氯吡格雷聯合應用療效優于單獨抗血小板治療[4]。對于一些存在氯吡格雷抵抗的患者，替格瑞洛和阿司匹林聯合應用的療效稍優于氯吡格雷聯合阿司匹林，但是替格瑞洛比氯吡格雷會引起更多的出血事件[7]。一項研究雙聯抗血小板治療急性缺血性卒中和 TIA 的系統評價表明，在動脈缺血性卒中發生后早期開始應用雙聯抗血小板治療且持續時間<90 d 是有效且安全的，當治療時間超過 90 d，且晚期開始雙聯抗血小板治療時，雙聯抗血小板治療并不比單聯抗血小板治療有效，且會增加出血風險[66]。盡管雙聯抗血小板聚集藥物被推薦用于急性缺血性卒中的治療，但由于抗血小板藥物抵抗的存在，影響了雙聯抗血小板治療卒中的療效，且復發率仍很高。因此，我們推測在雙聯抗血小板基礎上加用降纖治療，可發揮降纖和抑制抗血小板藥抵抗的雙重作用，這樣能更有效溶解血栓，從而達到更有效治療急性缺血性卒中和 TIA 的目的，且不增加出血發生率。目前尚缺乏巴曲酶與雙聯抗血小板藥物聯合應用的推薦，我們在臨床中觀察到巴曲酶聯合雙聯抗血小板治療對經過嚴格篩選的急性缺血性卒中、TIA 患者療效較好，我們團隊擬進行巴曲酶聯合雙聯抗血小板治療急性腦梗死有效性及安全性的真實世界研究，旨在初步觀察巴曲酶聯合雙聯抗血小板治療急性缺血性卒中的有效性和安全性，為急性腦梗死新的治療策略的制定奠定基礎，目前該研究已通過首都醫科大學宣武醫院的倫理評審。
5 降纖治療在靜脈缺血性卒中防治中的應用
在 CVT 急性期，血漿纖維蛋白原水平也明顯升高[14]。高纖維蛋白原血癥常常可預測 CVT 的發生[67]和復發[68]。因此除了抗凝治療外，纖維蛋白原可能是 CVT 治療的另一個重要靶點。巴曲酶聯合抗凝治療 CVT 的病例對照研究表明，巴曲酶組 CVT 患者出院時的 NIHSS 評分較基線明顯改善，但是與單純抗凝相比，出院時和隨訪 6 個月時的改良 Rankin 量表得分無明顯差異[69]。另外，巴曲酶治療可促進靜脈竇再通，減輕腦靜脈血栓形成引起的狹窄，且患者住院期間未發生腦出血事件或原有出血未加重[70]。我們在臨床工作中也觀察到一些非感染性急性期/亞急性期重癥 CVT 患者，即便出現靜脈性腦出血，抗凝聯合降纖治療也能取得較好的效果[71]。但對于上述研究結果，尚需擴大樣本量，用更高質量的臨床研究去驗證。
6 小結與展望
綜上所述，降纖聯合單聯抗血小板治療、雙聯抗血小板治療動脈缺血性卒中及 TIA，可能是有效且安全的，盡管目前國內外指南不建議將降纖治療單獨或聯合抗血小板治療用于缺血性卒中的救治，可能是因為考慮到有出血風險及所納入研究的證據級別較低。在未來的大樣本隨機對照研究中，建議設置嚴格的入選標準，以便使出血風險降到最低，使臨床獲益最大化。另外，降纖治療對于 CVT（特別是重癥 CVT）的治療具有潛在的應用價值，但目前只有一些臨床觀察和個案報道的證據，證據級別也較低，因此，尚需證據級別更高、設計更嚴謹的隊列研究及隨機對照研究進一步證實。總之，纖維蛋白原可能是動靜脈缺血性卒中防治過程中一個非常有潛力的治療靶點，臨床醫生應該重新認識降纖治療在動靜脈缺血性卒中防治中的地位。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
動靜脈缺血性卒中包括動脈缺血性卒中、短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）和顱內靜脈血栓形成（cerebral venous thrombosis，CVT）。在中國，動脈缺血性卒中具有高發病率、高致殘率、高病死率、高復發率[1-2]。在美國，TIA 的年發病人數在 24 萬人以上，如果不經過治療，7.5%～17.4%的 TIA 患者在 3 個月內會發生卒中，其中一半發生在 TIA 發生后的 48 h 內[3]。然而，在中國，TIA 的年發病人數約在 200 萬以上[4]。抗血小板治療在動脈缺血性卒中和 TIA 的早期治療[5]及二級預防[6]中都有極其重要的地位。但是單純抗血小板治療并不能完全改善患者預后，不良預后率或卒中復發率仍很高[4, 7]。近年來，CVT 發病率有逐年增加的趨勢[8]，且在亞洲和中東地區發生率可能會更高[9]。抗凝治療是目前國內外公認的 CVT 首選治療方法[10]。然而，單純抗凝并不能完全抑制 CVT 的惡化和并發癥的發生[11]。在動靜脈缺血性卒中急性發作期，除了血小板功能和凝血功能亢進外，還會有纖維蛋白原功能亢進，因此，纖維蛋白原可能是動靜脈缺血性卒中防治過程中一個非常有潛力的治療靶點[12-14]，但是對動靜脈缺血性卒中的降纖治療一直存在爭議[5, 15-17]。因此，本文對纖維蛋白原與動靜脈缺血性卒中發生、發展的關系及降纖治療在此類疾病防治中的應用進行了全面闡述，旨在重新認識降纖治療在其防治中的地位。
1 纖維蛋白原的前世今生
纖維素在 1666 年被發現，1788 年正式命名，1838 年纖維素被發現是一種蛋白質，1847 年被命名為纖維蛋白原，1872 年有學者發現纖維蛋白原到纖維蛋白的轉化是一個酶促反應的過程，1879 年有學者純化出纖維蛋白原，至今已有 356 年歷史[18]。纖維蛋白原的相對分子質量為 340×103，是由肝細胞合成的結構復雜的血漿糖蛋白，纖維蛋白原可以轉變成纖維蛋白，穩定血凝塊，促進止血和血栓形成。目前纖維蛋白原數值在 2.5～3.5 g/L 被稱為正常值，但是纖維蛋白原水平低至正常值的 50%，甚至低至 0.8 g/L 的水平也能足夠維持個體正常的凝血功能而沒有出血傾向；因此，通常所觀察到的纖維蛋白原水平遠遠超過維持正常凝血和最佳血小板（聚集）功能所需要的水平[19]。纖維蛋白原不僅是凝血因子，更是炎癥因子，其參與凝血級聯和炎癥反應，同時機體發生炎癥反應可使纖維蛋白原生物合成增加[20]，是血管性疾病和炎癥性疾病非常重要的危險因子[21]。作為炎癥性疾病介質，纖維蛋白原通過細胞特異性整合素或非整合素受體作用于不同類型的細胞，在伴有炎性反應的多種疾病中起到誘導特異性炎癥的作用[22]。也有學者提出通過血漿置換排出血漿纖維蛋白原可能使患者從神經炎癥疾病中獲益[23]。
2 纖維蛋白原影響動靜脈缺血性卒中發生的病理生理學機制
纖維蛋白原參與動靜脈血栓形成的最后一步，是血栓形成的骨架，是所有類型血栓的最主要的組成成分；纖維蛋白原水平升高不僅增加血栓形成危險，而且導致抵抗纖溶作用、致密的、硬度高的血栓形成[24]。動脈血栓主要是由血小板和纖維蛋白組成的白色血栓，血小板聚集的最后環節就是纖維蛋白原與活化的血小板表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體結合；纖維蛋白原在血小板之間形成橋聯，促進血小板聚集，尤其是活性更強的大血小板的聚集[25]；血小板的聚集量與纖維蛋白原呈正相關[26]。靜脈血栓主要是由大量的紅細胞和纖維蛋白組成；纖維蛋白原與紅細胞膜上的整合素受體結合，促進紅細胞聚集并形成血栓；紅細胞聚集隨著纖維蛋白原濃度的升高而增加，錢串狀紅細胞的大小也隨著纖維蛋白原濃度的升高而改變，因此纖維蛋白原是促進紅細胞聚集的決定性因素[27]。還有研究顯示，纖維蛋白原在體內不僅僅參與了血栓的形成，還與血管內炎癥反應、動脈粥樣硬化[20]、血液流變學改變[27]、血管痙攣[28]相關。此外，以上任何一個機制都會導致其他機制的發生或者擴大。
3 纖維蛋白原參與動脈缺血性卒中的發生和發展
3.1 纖維蛋白原參與動脈缺血性卒中的發生
一項前瞻性觀察性研究納入 785 例男性患者，隨訪 18.5 年，結果表明升高的血纖維蛋白原水平與卒中發生風險呈正相關[29]。另一項發表于 2005 年的 meta 分析探討了纖維蛋白原水平與發生血管事件的關系，總共納入 31 項研究 154211 例患者，結果表明，纖維蛋白原每升高 1 g/L，發生卒中的風險增加 2.06 倍[30]。對于存在無癥狀性腦缺血灶或梗死灶（包括白質高信號和腔隙性梗死）的患者，血纖維蛋白原水平升高與此類腦血管病灶的發生獨立相關[31]。不僅如此，對于未患卒中的青年人群，血漿纖維蛋白原水平與亞臨床動脈粥樣硬化相關心血管疾病顯著相關[32]。
此外，纖維蛋白原升高不僅與卒中的一級預防相關，也與卒中的二級預防相關。一項納入近期有 TIA 或小卒中患者的前瞻性研究結果表明，在以前有 TIA 或缺血性卒中的患者中，缺血性卒中復發風險與纖維蛋白原水平線性相關[33]。另一項研究指出，發生卒中后纖維蛋白原水平較高的患者，其卒中復發的風險更高[34]。國內一項研究納入 200 例 TIA 患者，按首次發病后 7 d 內是否發展至腦梗死分為進展組 72 例與非進展組 128 例，結果顯示進展組患者的血漿纖維蛋白原水平顯著高于非進展組，進展組患者的頸動脈中、重度狹窄比例顯著高于非進展組，提示纖維蛋白原是 TIA 進展為腦梗死的危險因素[35]。
3.2 纖維蛋白原水平與缺血性卒中的嚴重程度相關
纖維蛋白原與神經功能缺損程度、不良結局相關。一項研究納入 4468 例急性腦梗死患者，依據入院時患者的美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分分為輕型組（NIHSS 評分<7 分）、中型組（7 分≤NIHSS 評分<15 分）和重型組（NIHSS 評分≥15 分），結果顯示輕型組的纖維蛋白原水平顯著低于中型組和重型組，纖維蛋白原水平與急性腦梗死患者神經功能障礙呈正相關[36]。一項關于伴有糖尿病的急性缺血性卒中患者中纖維蛋白原水平與早期神經功能惡化關系的研究表明，纖維蛋白原≥3 g/L 是早期神經功能惡化的獨立預測因子，且呈劑量相關性[37]。另有研究表明卒中進展的患者血漿纖維蛋白原水平明顯高于非進展患者[38]。
3.3 纖維蛋白原水平升高與動脈缺血性卒中及 TIA 的不良預后相關
有研究表明，纖維蛋白原水平的持續增加與急性缺血性卒中患者發病 30 d 內的短期不良預后相關[39]。基線纖維蛋白原水平升高是急性缺血性卒中患者院內死亡風險的獨立預測因子[40]。高纖維蛋白原血癥是急性缺血性卒中 1 年病死率的獨立預測因子[41]。一項近期發表的關于纖維蛋白原水平與卒中長期結局關系的研究從中國國家卒中登記數據庫納入發病 7 d 內的急性缺血性卒中和 TIA 患者 10518 例，結果表明基線與 90 d 高纖維蛋白原水平與缺血性腦卒中或 TIA 患者 1 年時的不良功能結局相關[42]。另一項最長隨訪達 7 年的關于纖維蛋白原與急性缺血性卒中遠期病死率風險的研究表明，高纖維蛋白血癥可預測缺血性卒中患者的遠期病死率[43]。在接受靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者中，溶栓后纖維蛋白原水平的增加與 3 個月時的死亡或重大殘疾風險增加相關，提示監測纖維蛋白原水平可以幫助改善預后[44]。此外，高纖維蛋白原水平不僅與神經功能障礙相關，還與卒中后認知功能障礙的發生及其嚴重程度相關[45]。
4 降纖治療在動脈缺血性卒中防治中的應用
通過上述大量臨床研究不難發現，血漿高纖維蛋白原與急性缺血性卒中、TIA 的發生、發展及不良結果呈顯著相關性。因此纖維蛋白原可以作為動脈缺血性卒中防治的靶點以改善其臨床結局。
4.1 單純降纖治療在動脈缺血性卒中防治中的應用
國內降纖治療的隨機對照研究最早可以追溯到 1996 年北京大學第一醫院陳清棠教授[46]發表的一項用日本原研藥東菱精純克栓酶進行降纖治療的多中心隨機對照研究，結果表明降纖治療對發病 72 h 內的急性腦梗死安全、有效，并可促進梗死灶體積減小。2000 年由陳清棠教授等[47]發表的另一項降纖治療急性腦梗死的盲法評價結局的多中心隨機對照研究用巴曲酶（東菱精純克栓酶的國內地產化產品，北京托畢西藥業有限公司）作為降纖藥物，結果同樣表明降纖治療對發病 72 h 內的急性腦梗死安全、有效。此外，降纖治療的時間窗可不局限在發病后 72 h 內，在腦梗死后 72 h～5 d 應用巴曲酶降纖治療，患者的神經癥狀及功能預后仍顯著改善[48]。2006 年黃一寧教授[49]發表了一項巴曲酶與尿激酶對比治療急性腦梗死有效性和安全性的研究，這是一項多中心前瞻性隨機雙盲對照研究，結果表明缺血性腦卒中 6 h 內給予尿激酶或者巴曲酶對患者 3 個月和 6 個月后的預后影響沒有顯著差異。2012 年發表的一項關于降纖藥對急性缺血性卒中療效和安全性的 Cochrane 系統評價納入了 8 項隨機對照研究，結果表明降纖治療能夠輕微降低卒中患者的病死率及殘疾率，顯著減少卒中復發率；然而，癥狀性腦出血的發生率顯著大于對照組[50]。我們認為腦出血發生率高的原因可能是各項研究中血漿纖維蛋白原降低的目標值不同。針對 Cochrane 系統評價中的 STAT（Stroke Treatment with Ancrod Trial）研究[51]與 ESTAT（European Stroke Treatment with Ancrod Trial）研究[52]的再分析結果表明，降纖治療后血漿纖維蛋白原水平在 0.7 g/L 以上時，患者的癥狀性顱內出血率明顯減少，且不影響預后[53]。一項納入 1332 例急性腦梗死病例的觀察研究同樣表明，降纖治療安全有效，但還需更大樣本的隨機對照研究去進一步證實[54]。而在有高纖維蛋白原血癥的腦梗死恢復期患者中，間歇性給予巴曲酶可有效降低患者再次發生缺血性腦卒中/TIA 的危險，提示巴曲酶有可能是這類患者二級預防的有效藥物[55]。
4.2 降纖治療聯合單一抗血小板藥在動脈缺血性卒中防治中的應用
目前，以巴曲酶為代表的許多降纖藥物在說明書的禁忌中指出“正在同時使用具有抗凝作用和抑制血小板機能藥物（阿司匹林等）者不能使用巴曲酶，以減少出血風險”。但是，近年來阿司匹林等抗血小板藥在臨床中廣泛應用，但巴曲酶說明書的這條禁忌經常被誤讀為“正在使用具有抗凝作用或抑制血小板機能藥物（阿司匹林等）者不能使用巴曲酶”，這一誤讀導致臨床上使用抗血小板藥的患者得不到巴曲酶與抗血小板藥合用的合理治療，因此嚴重影響患者的治療效果，不能有效降低急性腦梗死的致殘率和致死率。
目前臨床上最常用的抗血小板藥物阿司匹林（環氧化酶抑制劑）和氯吡格雷（二磷酸腺苷受體拮抗劑）只能部分抑制血小板聚集，國外研究顯示阿司匹林不能抑制更有活性的大血小板的活化和聚集，這可能是阿司匹林抵抗的機制之一[56]。一項關于阿司匹林抵抗與心血管事件風險的 meta 分析表明，阿司匹林抵抗的患者更容易發生心腦血管事件，且不能從阿司匹林以外的其他抗血小板藥獲益[57]。另一項關于阿司匹林抵抗發生率的系統評價表明，在服用阿司匹林作為心腦血管事件二級預防的人群中，每 4 人就有 1 人發生阿司匹林抵抗[58]。在急性缺血性卒中患者中，阿司匹林抵抗的患者有更高的血纖維蛋白原水平[59]。較高的纖維蛋白原濃度可通過紅細胞表面的整合素受體增加紅細胞聚集，也可導致血小板聚集增加，因此，纖維蛋白原水平升高可能是阿司匹林抵抗，以及抗血小板治療或預防失敗的重要機制之一。在有糖尿病的卒中患者中，纖維蛋白原升高與氯吡格雷對血小板的抑制作用降低或欠佳有關[60]。因此，纖維蛋白原水平升高可能是限制抗血小板治療效果的一個非常重要的因素。
降纖治療不僅可以降纖、抗栓和間接溶栓，還可以抑制血小板聚集，巴曲酶與抗血小板藥的同時應用，可以增強治療效果[61]。國內小樣本量的臨床觀察研究顯示，巴曲酶聯合阿司匹林治療急性腦梗死療效優于單藥治療，且安全性好[62]。另有研究表明，巴曲酶聯合氯吡格雷治療急性腦梗死患者安全有效[63-64]。卒中后認知功能障礙也與高纖維蛋白原血癥相關，一項關于巴曲酶治療發病 3 d 內急性腦梗死患者認知功能障礙的研究表明，巴曲酶有助于改善血管性認知功能障礙患者的認知功能，提高患者的日常生活能力，且安全性良好，在該研究中巴曲酶組和對照組均常規應用阿司匹林抗血小板治療[65]。這些報道均支持巴曲酶和抗血小板聚集藥物聯合使用比單藥使用效果更好且安全，但由于樣本量小，還需進一步擴大樣本量進行隨機對照研究進一步證實。
4.3 降纖治療與雙聯抗血小板藥合用治療動脈缺血性卒中的可能性
CHANCE（Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events）研究表明，對于輕型非心源性卒中患者，阿司匹林和氯吡格雷聯合應用療效優于單獨抗血小板治療[4]。對于一些存在氯吡格雷抵抗的患者，替格瑞洛和阿司匹林聯合應用的療效稍優于氯吡格雷聯合阿司匹林，但是替格瑞洛比氯吡格雷會引起更多的出血事件[7]。一項研究雙聯抗血小板治療急性缺血性卒中和 TIA 的系統評價表明，在動脈缺血性卒中發生后早期開始應用雙聯抗血小板治療且持續時間<90 d 是有效且安全的，當治療時間超過 90 d，且晚期開始雙聯抗血小板治療時，雙聯抗血小板治療并不比單聯抗血小板治療有效，且會增加出血風險[66]。盡管雙聯抗血小板聚集藥物被推薦用于急性缺血性卒中的治療，但由于抗血小板藥物抵抗的存在，影響了雙聯抗血小板治療卒中的療效，且復發率仍很高。因此，我們推測在雙聯抗血小板基礎上加用降纖治療，可發揮降纖和抑制抗血小板藥抵抗的雙重作用，這樣能更有效溶解血栓，從而達到更有效治療急性缺血性卒中和 TIA 的目的，且不增加出血發生率。目前尚缺乏巴曲酶與雙聯抗血小板藥物聯合應用的推薦，我們在臨床中觀察到巴曲酶聯合雙聯抗血小板治療對經過嚴格篩選的急性缺血性卒中、TIA 患者療效較好，我們團隊擬進行巴曲酶聯合雙聯抗血小板治療急性腦梗死有效性及安全性的真實世界研究，旨在初步觀察巴曲酶聯合雙聯抗血小板治療急性缺血性卒中的有效性和安全性，為急性腦梗死新的治療策略的制定奠定基礎，目前該研究已通過首都醫科大學宣武醫院的倫理評審。
5 降纖治療在靜脈缺血性卒中防治中的應用
在 CVT 急性期，血漿纖維蛋白原水平也明顯升高[14]。高纖維蛋白原血癥常常可預測 CVT 的發生[67]和復發[68]。因此除了抗凝治療外，纖維蛋白原可能是 CVT 治療的另一個重要靶點。巴曲酶聯合抗凝治療 CVT 的病例對照研究表明，巴曲酶組 CVT 患者出院時的 NIHSS 評分較基線明顯改善，但是與單純抗凝相比，出院時和隨訪 6 個月時的改良 Rankin 量表得分無明顯差異[69]。另外，巴曲酶治療可促進靜脈竇再通，減輕腦靜脈血栓形成引起的狹窄，且患者住院期間未發生腦出血事件或原有出血未加重[70]。我們在臨床工作中也觀察到一些非感染性急性期/亞急性期重癥 CVT 患者，即便出現靜脈性腦出血，抗凝聯合降纖治療也能取得較好的效果[71]。但對于上述研究結果，尚需擴大樣本量，用更高質量的臨床研究去驗證。
6 小結與展望
綜上所述，降纖聯合單聯抗血小板治療、雙聯抗血小板治療動脈缺血性卒中及 TIA，可能是有效且安全的，盡管目前國內外指南不建議將降纖治療單獨或聯合抗血小板治療用于缺血性卒中的救治，可能是因為考慮到有出血風險及所納入研究的證據級別較低。在未來的大樣本隨機對照研究中，建議設置嚴格的入選標準，以便使出血風險降到最低，使臨床獲益最大化。另外，降纖治療對于 CVT（特別是重癥 CVT）的治療具有潛在的應用價值，但目前只有一些臨床觀察和個案報道的證據，證據級別也較低，因此，尚需證據級別更高、設計更嚴謹的隊列研究及隨機對照研究進一步證實。總之，纖維蛋白原可能是動靜脈缺血性卒中防治過程中一個非常有潛力的治療靶點，臨床醫生應該重新認識降纖治療在動靜脈缺血性卒中防治中的地位。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。