遺傳性腦小血管病卒中為罕見病，表現為中青年起病的缺血性腔隙或出血性腦卒中，典型的頭部影像改變包括腔隙、白質高信號、微出血、腦葉及深部血腫、皮質微梗死及擴大的血管周圍間隙等。其致殘率高，與散發性腦小血管病的臨床表現及影像改變均有較多重疊，臨床鑒別比較困難。該文總結了遺傳性腦小血管病卒中的臨床特點、獲取有價值的家族史的重要性、遺傳診斷及如何管理患者，旨在提高臨床醫師的診斷準確率。
引用本文： 李曉娟, 吳波. 重視遺傳性腦小血管病卒中的診治. 華西醫學, 2022, 37(6): 813-815. doi: 10.7507/1002-0179.202205012 復制
廣義的腦小血管病是缺血性和出血性卒中的主要病因之一，其特征為繼發于腦小動脈、毛細血管或小靜脈的血管壁病理改變所致的腦組織損害。其臨床表現包括腔隙性腦梗死或腦出血，通常導致緩慢進展的認知功能下降和不同程度的運動功能障礙[1]。腦小血管病在頭顱 MRI 的典型影像標志物包括白質高信號、腔隙、微出血、深部及腦葉出血（取決于不同亞型的腦小血管病）、皮質微梗死，以及擴大的血管周圍間隙等。多個腦局灶性病變也可能導致腦萎縮。隨著分子遺傳學的發展，5%～10% 的腦小血管病可歸因于單基因遺傳病[2]。由于第 2 代及第 3 代基因檢測的廣泛應用，多種引起腦小血管病的致病基因被發現，腦小血管病繼而被劃分為散發性腦小血管病（sporadic cerebral small vessel disease，scSVD）和遺傳性腦小血管病（hereditary cerebral small vessel disease，hcSVD）[3]。相對于 scSVD，hcSVD 多為罕見病，患者發病年齡相對年輕，表現為中青年起病的缺血性或出血性腦卒中，致殘率高[4-5]。HcSVD 在臨床分類、影像和病理上的表現并不完全相同，特別是在遺傳基因方面有獨特改變，從而使得診斷比較困難。在臨床實踐中，急性卒中患者的頭顱 MRI 或 CT 除了本次卒中的病灶之外，常常可見典型的腦小血管病影像表現，這些改變到底是 scSVD 還是 hcSVD，本次卒中到底是常見的傳統腦血管病危險因素所致，還是罕見的 hcSVD 卒中，臨床醫師往往很難鑒別，因此有必要對這一問題進行闡述，以提高臨床醫師的認識，避免誤診和漏診。但需要注意的是，并非所有 hcSVD 都伴隨有腦卒中，例如視網膜血管病變伴腦白質病和多系統損害[6]、與腦血管損害相關的線粒體或代謝性疾病[7]。
1 HcSVD 卒中的臨床特點
HcSVD 所致卒中的患者通常比較年輕，當卒中患者年齡小于 60 歲，頭顱 MRI 又顯示相對廣泛的腦小血管病影像標志物時，不管其是否有經典的腦血管病危險因素都應考慮到 hcSVD。對于伴有早發卒中、癡呆、運動和步態障礙或帕金森病樣癥狀的患者，當其家族史也是陽性時更應考慮到 hcSVD。但當家庭成員較少或者先證者由于其他原因早逝時，家族史并不能提供更多信息。由于 hcSVD 的臨床癥狀及影像表現與 scSVD 相似，兩者很難鑒別。但如果患者具備無其他明確病因的青年卒中、典型的影像特征，如伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）的顳極白質高信號和法布里病（Fabry disease）、COL4A1/A2 基因突變在腦外的表達、陽性家族史等“三聯征”的情況下可以診斷 hcSVD。也應注意，由于 hcSVD 的臨床表現、外顯率及疾病的嚴重程度差異很大[7]，患者的腦小血管病的遺傳特性可能由于晚發和臨床表現較輕（輕型表型）而被掩蓋。
由于 hcSVD 患者同樣可能合并心腦血管病危險因素，因此，即使高度疑診 hcSVD，仍然需要按照當前指南常規對卒中患者進行病因學診斷，如血管評估、實驗室指標以及心臟等檢查以排除其他可治的心腦血管病。例如 CADASIL 是最常見的一種 hcSVD，臨床上常表現為先兆偏頭痛、復發性卒中、精神癥狀及認知功能下降等[8]，由于臨床和影像表型與最常見的高血壓及年齡相關的 scSVD 均有重疊，兩者鑒別通常比較困難，因此要遵循從常見到罕見的原則。
2 獲取有價值的家族史的重要性
陽性家族史對 hcSVD 的診斷有著極其重要的意義，僅僅向患者及其家屬詢問是否有卒中或癡呆的家族史遠遠不夠，患者及家屬所理解的癡呆與醫生的理解可能有著本質上的差異。例如臨床上經常有家族成員被診斷為多發性硬化（類 hcSVD）、帕金森病、精神疾病以及阿爾茨海默病等，但后來被證實為 hcSVD 者的病例，因此醫師在詢問家族史時對患者的描述應進行詳細記錄和仔細分析，應該對先證者畫出系譜圖并仔細詢問其一級親屬的健康狀況，必要時還應調查二級親屬的情況，尤其是其父母的兄弟姐妹。如果家族成員中有過世的，應該詳細追問死亡原因和年齡。如果患者的病史及家族史提示是特定的 hcSVD，采集家族史就更應側重于其特有的癥狀及體征。調查健康家庭成員的信息同樣重要，因為健康的兄弟姐妹或未發病的父母可能出現某些功能異常，對其遺傳模式多少有指向作用。
在收集到所有家庭成員的信息后，醫生可能確定其遺傳模式。HcSVD 大都是常染色體顯性遺傳。在超過 2 代的多個男女均有受累的家系中，其遺傳模式極有可能就是常染色體顯性遺傳；而對于單個病例或兄弟姐妹同時受累而父母健康的家系，其遺傳模式則可能為常染色體隱性遺傳[7]。法布里病則是一種由于 α 半乳糖苷酶 A 功能缺陷的 X 染色體連鎖隱性遺傳性溶酶體蓄積性疾病[9]。
3 遺傳診斷及其必要性
既然目前對 hcSVD 沒有特殊的防治措施，那為什么還要診斷罕見的 hcSVD 呢？有必要準確診斷 hcSVD 基因變異的原因主要有以下幾點：① 避免診斷錯誤而導致不合理的治療；② 建立 hcSVD 診斷的綜合評估策略；③ 預防該疾病的并發癥；④ 遺傳咨詢、檢測和實施計劃生育；⑤ 定期隨訪患者以進行臨床和認知評估以及實驗室和腦影像檢查；⑥ 納入患者參與臨床研究、罕見病登記研究以及將來的治療性隨機對照試驗[4, 7]。
在開展基因檢測前，應向患者解釋罕見疾病的診斷流程并簽署知情同意書；必須向患者說明基因檢測可以證實診斷，但陰性結果也不能完全排除診斷。
4 如何管理患者
目前對 hcSVD 尚無有效的治療方法，因此預防有著極為重要的意義。其預防措施包括篩查、環境保護、攜帶者的檢出和遺傳咨詢等方面。遺傳咨詢、產前診斷和終止妊娠三者可提高優生優育水平。HcSVD 患者的管理需要多科協作，應組建包括神經病學、臨床遺傳學、精神病學和神經放射學等多學科專家團隊。在其他一些特定的 hcSVD 患者中，如 COL4A1/A2 突變的 hcSVD 患者[10]，還累及到肝臟、腎臟及視網膜血管，需要相關專業的專家參與疾病管理。
降低卒中的發生是管理患者的重要目標之一，根據 hcSVD 的亞型和疾病所處的階段其具體防治措施也有所不同。由于缺乏針對 hcSVD 患者開展的控制心腦血管病危險因素如抗栓等藥物的隨機對照試驗證據，當前對該類患者的治療僅僅基于一些基本的認識。例如，對 hcSVD 合并高血壓的患者來說，高血壓是可以控制的危險因素，因此應該對血壓進行監測并控制至正常范圍。而對于 CADASIL、COL4A1/2 基因突變等出血性腦小血管病、遺傳性腦淀粉樣血管病的血壓控制，則推薦將收縮壓控制在 130 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以下。對于出血風險較高的患者，使用抗栓藥物必須充分權衡利弊；而對于缺血性 hcSVD，目前尚無特定的推薦意見。
應教育 hcSVD 患者掌握自己所患疾病的重要信息，以免他們在因其他疾患就診時受到不必要的醫療傷害。患者及其家屬可到遺傳門診咨詢患病風險、基因檢測的可能結果以及如何實施計劃生育等等。當患者有新發癥狀或參加臨床研究時可定期復查頭顱 MRI 以動態了解顱內影像變化。
5 結語
綜上所述，盡管 hcSVD 只占卒中患者的一小部分，但基因精準診斷可以使患者及其家屬得到更好的管理。當前，僅在一小部分懷疑 hcSVD 的患者中進行基因篩查而發現了一些新的有意義的突變[11]。隨著高通量基因測序技術的應用，未來還會發現更多有意義的基因突變。由于沒有預防或推遲 hcSVD 發生的治療措施，評價包括 DNA 或 RNA 靶向治療技術的臨床研究就顯得尤為重要。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
廣義的腦小血管病是缺血性和出血性卒中的主要病因之一，其特征為繼發于腦小動脈、毛細血管或小靜脈的血管壁病理改變所致的腦組織損害。其臨床表現包括腔隙性腦梗死或腦出血，通常導致緩慢進展的認知功能下降和不同程度的運動功能障礙[1]。腦小血管病在頭顱 MRI 的典型影像標志物包括白質高信號、腔隙、微出血、深部及腦葉出血（取決于不同亞型的腦小血管病）、皮質微梗死，以及擴大的血管周圍間隙等。多個腦局灶性病變也可能導致腦萎縮。隨著分子遺傳學的發展，5%～10% 的腦小血管病可歸因于單基因遺傳病[2]。由于第 2 代及第 3 代基因檢測的廣泛應用，多種引起腦小血管病的致病基因被發現，腦小血管病繼而被劃分為散發性腦小血管病（sporadic cerebral small vessel disease，scSVD）和遺傳性腦小血管病（hereditary cerebral small vessel disease，hcSVD）[3]。相對于 scSVD，hcSVD 多為罕見病，患者發病年齡相對年輕，表現為中青年起病的缺血性或出血性腦卒中，致殘率高[4-5]。HcSVD 在臨床分類、影像和病理上的表現并不完全相同，特別是在遺傳基因方面有獨特改變，從而使得診斷比較困難。在臨床實踐中，急性卒中患者的頭顱 MRI 或 CT 除了本次卒中的病灶之外，常常可見典型的腦小血管病影像表現，這些改變到底是 scSVD 還是 hcSVD，本次卒中到底是常見的傳統腦血管病危險因素所致，還是罕見的 hcSVD 卒中，臨床醫師往往很難鑒別，因此有必要對這一問題進行闡述，以提高臨床醫師的認識，避免誤診和漏診。但需要注意的是，并非所有 hcSVD 都伴隨有腦卒中，例如視網膜血管病變伴腦白質病和多系統損害[6]、與腦血管損害相關的線粒體或代謝性疾病[7]。
1 HcSVD 卒中的臨床特點
HcSVD 所致卒中的患者通常比較年輕，當卒中患者年齡小于 60 歲，頭顱 MRI 又顯示相對廣泛的腦小血管病影像標志物時，不管其是否有經典的腦血管病危險因素都應考慮到 hcSVD。對于伴有早發卒中、癡呆、運動和步態障礙或帕金森病樣癥狀的患者，當其家族史也是陽性時更應考慮到 hcSVD。但當家庭成員較少或者先證者由于其他原因早逝時，家族史并不能提供更多信息。由于 hcSVD 的臨床癥狀及影像表現與 scSVD 相似，兩者很難鑒別。但如果患者具備無其他明確病因的青年卒中、典型的影像特征，如伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）的顳極白質高信號和法布里病（Fabry disease）、COL4A1/A2 基因突變在腦外的表達、陽性家族史等“三聯征”的情況下可以診斷 hcSVD。也應注意，由于 hcSVD 的臨床表現、外顯率及疾病的嚴重程度差異很大[7]，患者的腦小血管病的遺傳特性可能由于晚發和臨床表現較輕（輕型表型）而被掩蓋。
由于 hcSVD 患者同樣可能合并心腦血管病危險因素，因此，即使高度疑診 hcSVD，仍然需要按照當前指南常規對卒中患者進行病因學診斷，如血管評估、實驗室指標以及心臟等檢查以排除其他可治的心腦血管病。例如 CADASIL 是最常見的一種 hcSVD，臨床上常表現為先兆偏頭痛、復發性卒中、精神癥狀及認知功能下降等[8]，由于臨床和影像表型與最常見的高血壓及年齡相關的 scSVD 均有重疊，兩者鑒別通常比較困難，因此要遵循從常見到罕見的原則。
2 獲取有價值的家族史的重要性
陽性家族史對 hcSVD 的診斷有著極其重要的意義，僅僅向患者及其家屬詢問是否有卒中或癡呆的家族史遠遠不夠，患者及家屬所理解的癡呆與醫生的理解可能有著本質上的差異。例如臨床上經常有家族成員被診斷為多發性硬化（類 hcSVD）、帕金森病、精神疾病以及阿爾茨海默病等，但后來被證實為 hcSVD 者的病例，因此醫師在詢問家族史時對患者的描述應進行詳細記錄和仔細分析，應該對先證者畫出系譜圖并仔細詢問其一級親屬的健康狀況，必要時還應調查二級親屬的情況，尤其是其父母的兄弟姐妹。如果家族成員中有過世的，應該詳細追問死亡原因和年齡。如果患者的病史及家族史提示是特定的 hcSVD，采集家族史就更應側重于其特有的癥狀及體征。調查健康家庭成員的信息同樣重要，因為健康的兄弟姐妹或未發病的父母可能出現某些功能異常，對其遺傳模式多少有指向作用。
在收集到所有家庭成員的信息后，醫生可能確定其遺傳模式。HcSVD 大都是常染色體顯性遺傳。在超過 2 代的多個男女均有受累的家系中，其遺傳模式極有可能就是常染色體顯性遺傳；而對于單個病例或兄弟姐妹同時受累而父母健康的家系，其遺傳模式則可能為常染色體隱性遺傳[7]。法布里病則是一種由于 α 半乳糖苷酶 A 功能缺陷的 X 染色體連鎖隱性遺傳性溶酶體蓄積性疾病[9]。
3 遺傳診斷及其必要性
既然目前對 hcSVD 沒有特殊的防治措施，那為什么還要診斷罕見的 hcSVD 呢？有必要準確診斷 hcSVD 基因變異的原因主要有以下幾點：① 避免診斷錯誤而導致不合理的治療；② 建立 hcSVD 診斷的綜合評估策略；③ 預防該疾病的并發癥；④ 遺傳咨詢、檢測和實施計劃生育；⑤ 定期隨訪患者以進行臨床和認知評估以及實驗室和腦影像檢查；⑥ 納入患者參與臨床研究、罕見病登記研究以及將來的治療性隨機對照試驗[4, 7]。
在開展基因檢測前，應向患者解釋罕見疾病的診斷流程并簽署知情同意書；必須向患者說明基因檢測可以證實診斷，但陰性結果也不能完全排除診斷。
4 如何管理患者
目前對 hcSVD 尚無有效的治療方法，因此預防有著極為重要的意義。其預防措施包括篩查、環境保護、攜帶者的檢出和遺傳咨詢等方面。遺傳咨詢、產前診斷和終止妊娠三者可提高優生優育水平。HcSVD 患者的管理需要多科協作，應組建包括神經病學、臨床遺傳學、精神病學和神經放射學等多學科專家團隊。在其他一些特定的 hcSVD 患者中，如 COL4A1/A2 突變的 hcSVD 患者[10]，還累及到肝臟、腎臟及視網膜血管，需要相關專業的專家參與疾病管理。
降低卒中的發生是管理患者的重要目標之一，根據 hcSVD 的亞型和疾病所處的階段其具體防治措施也有所不同。由于缺乏針對 hcSVD 患者開展的控制心腦血管病危險因素如抗栓等藥物的隨機對照試驗證據，當前對該類患者的治療僅僅基于一些基本的認識。例如，對 hcSVD 合并高血壓的患者來說，高血壓是可以控制的危險因素，因此應該對血壓進行監測并控制至正常范圍。而對于 CADASIL、COL4A1/2 基因突變等出血性腦小血管病、遺傳性腦淀粉樣血管病的血壓控制，則推薦將收縮壓控制在 130 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以下。對于出血風險較高的患者，使用抗栓藥物必須充分權衡利弊；而對于缺血性 hcSVD，目前尚無特定的推薦意見。
應教育 hcSVD 患者掌握自己所患疾病的重要信息，以免他們在因其他疾患就診時受到不必要的醫療傷害。患者及其家屬可到遺傳門診咨詢患病風險、基因檢測的可能結果以及如何實施計劃生育等等。當患者有新發癥狀或參加臨床研究時可定期復查頭顱 MRI 以動態了解顱內影像變化。
5 結語
綜上所述，盡管 hcSVD 只占卒中患者的一小部分，但基因精準診斷可以使患者及其家屬得到更好的管理。當前，僅在一小部分懷疑 hcSVD 的患者中進行基因篩查而發現了一些新的有意義的突變[11]。隨著高通量基因測序技術的應用，未來還會發現更多有意義的基因突變。由于沒有預防或推遲 hcSVD 發生的治療措施，評價包括 DNA 或 RNA 靶向治療技術的臨床研究就顯得尤為重要。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。