引用本文： 郭文, 王璐, 劉鳴. 急性腦梗死后惡性腦水腫患者炎癥指標動態變化研究. 華西醫學, 2022, 37(6): 816-822. doi: 10.7507/1002-0179.202204076 復制
腦卒中是我國致死率第一的疾病[1-2]，10%～78% 的腦梗死患者會發生惡性腦水腫[3-4]。惡性腦水腫是一種在大腦中動脈供血區梗死早期，因腦組織水腫導致神經功能惡化，最終導致腦疝甚至死亡的惡性發展過程[5]。惡性腦水腫的預后極差，在保守治療下，病死率達 80%[4]。既往研究表明炎癥反應在惡性腦水腫發生機制中發揮關鍵作用[6-7]。在腦梗死早期，炎癥反應開始啟動，以清除壞死組織、重塑損傷組織[8]。但過度激活的炎癥反應會導致各類炎癥細胞黏附聚集發揮作用，導致水腫加劇[8-9]。目前探討炎癥標志物和惡性腦水腫相關性的研究較少，且為單個指標的零散研究。既往研究發現白細胞及中性粒細胞與惡性腦水腫有關[10-11]。但這些研究均未系統、動態地對炎癥標志物與惡性腦水腫的關系進行分析。因此，本研究目的在于探索各種類型的炎癥細胞和急性期反應物等在不同時間點的動態變化與腦梗死后惡性腦水腫的發生的相關性，為惡性腦水腫的早期預測和防治提供研究依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
連續收集 2017 年 1 月 1 日－2018 年 12 月 31 日入住四川大學華西醫院神經內科住院部的所有急性腦梗死患者。急性腦梗死的診斷標準參考 2014 年中國急性缺血性腦卒中診治指南[12]：① 急性起病；② 局灶神經功能缺損，少數為全面神經功能缺損；③ 影像學出現責任病灶或癥狀體征持續 24 h 以上；④ 排除無血管性病因；⑤ 頭部影像學排除腦出血。納入標準：① 年齡≥18 歲；② 發病到入院時間<24 h；③ 滿足上述診斷標準。排除標準：① 合并其他可能使得炎癥標志物升高的疾病，如惡性腫瘤、自身免疫疾病，或由治療方案所致免疫功能缺陷、慢性炎性疾病或慢性感染性疾病；② 病前 2 周內已確診有感染史；③ 入院時體溫>38℃；④ 患者不愿配合。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理分委會審批通過，倫理審查批件號：2017 年審（130）號。
1.2 研究方法
1.2.1 研究設計
連續登記四川大學華西醫院神經內科住院部的急性腦梗死患者并進行隨訪觀察。炎癥標志物與惡性腦水腫的相關性研究為橫斷面研究。
1.2.2 病例登記
通過統一的病例報告表收集患者以下資料：① 人口學資料；② 美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評價患者入院時的意識水平和神經功能缺損程度，是否為大面積大腦中動脈梗死；③ 血管病危險因素，如既往高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、心房顫動史、冠心病史、心肌梗死病史、心臟瓣膜病史、吸煙史、飲酒史；④ 其他合并癥，如慢性肺部疾病、慢性心力衰竭、慢性腎功能不全、類風濕性關節炎、惡性腫瘤病史、慢性感染疾病等；⑤ 發病后至住院期間的所有影像學結果，包括 CT 和 MRI；⑥ 住院期間的住院治療及發生的并發癥。
1.2.3 炎性指標的分類及檢測
在炎癥反應過程中，參與反應的炎癥細胞包括白細胞及其亞型[13]；機體在急性炎癥反應下會啟動急性期反應，引起一系列物質發生變化，這些物質被稱為急性期反應物[14]。因此結合既往文獻報道及臨床實際檢測情況，本研究聚焦于以下 8 個炎癥標志物，并根據發生的時間和機制不同，將這 8 個炎癥指標分為 2 類：① 炎癥細胞：包括白細胞總數、中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR），其中 NLR 的計算方法是中性粒細胞絕對值除以淋巴細胞絕對值；② 急性期反應物：包括隨機血糖、纖維蛋白原、白蛋白、纖維蛋白原與白蛋白比值（fibrinogen to albumin ratio，FAR），其中 FAR 的計算方法是纖維蛋白原水平除以白蛋白水平。
1.2.4 血標本采集、儲存及檢測方法
于患者入院時及入院 1、3、7 d 后 4 個時間點采集患者靜脈血用于炎癥細胞和急性期反應物的檢測。對于血細胞包括白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞的分析，采用含有乙二胺四乙酸的抗凝血進行血標本收集；對于血糖、白蛋白分析，采用未添加抗凝劑的真空紅頭采血管進行血標本收集；對于纖維蛋白原的分析，采用添加有檸檬酸鈉抗凝劑的真空采血管進行血標本收集。所有標本都在四川大學華西醫院檢驗中心進行測定，主要檢測儀器為：Sysmex 自動血液分析儀（日本希森美康株式會社），邁瑞 BS-820 全自動生物化學分析儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司），STAR Evolution 全自動凝血分析儀（法國斯達高公司）。
1.2.5 分組方法
根據入院 14 d 內是否發生惡性腦水腫，將患者分為惡性腦水腫組和非惡性腦水腫組。惡性腦水腫的定義為：大面積腦梗死后出現腦溝腦回變淺、側腦室受壓或中線移位，并伴有神經功能的惡化，即 NIHSS 評分增加 2 分或者出現腦疝或死亡[15]。
1.3 統計學方法
統計分析使用 SPSS 25.0 軟件和 Stata 15.0 軟件。符合正態分布的連續型變量以均數±標準差表示，組間行獨立樣本 t 檢驗；不符合正態分布的連續型變量則以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間行非參數 Mann-Whitney U 檢驗。計數資料用例數和/或百分數表示，組間行 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率檢驗。對于重復測量數據，由于臨床實際操作情況存在缺失值，因此采用廣義估計方程線性模型檢驗時間效應、組別效應、時間×組別交互效應，其中主體變量為患者編號，主體內變量為采血的各個時間節點，因變量分別為上述 8 種炎癥標志物，預測變量為時間和分組（是否發生惡性腦水腫）。所有分析均采用雙側檢驗，檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料
2017 年 1 月 1 日－2018 年 12 月 31 日共連續登記入住四川大學華西醫院神經內科的急性腦梗死患者 2268 例，排除發病時間超過 24 h 者 1348 例、合并惡性腫瘤者 65 例、梅毒等慢性感染者 10 例、病前 2 周內已有感染病史者 15 例、入院時體溫>38℃者 22 例、合并自身免疫疾病者 10 例，最終納入分析的腦梗死患者總數為 798 例。
在 798 例患者中，發生惡性腦水腫者 93 例（11.65%），非惡性腦水腫者 705 例（88.35%）。惡性腦水腫發生時間的中位數（下四分位數，上四分位數）為發病后 29（24，54）h，惡性腦水腫發生的高峰時間為住院 1 d 時，80% 以上發生在住院 3 d 內。
2.2 兩組患者基線情況比較
與未發生惡性腦水腫的患者相比，發生惡性腦水腫者入院時 NIHSS 評分更高，大面積大腦中動脈梗死比例更高，入院時發生構音障礙者比例更高，出現意識狀況下降者更多，合并慢性心功能不全比例更高，TOAST（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment）病因分型中出現大動脈粥樣硬化型及心源性栓塞型腦梗死比例更高，住院期間使用機械通氣者比例更高，接受胃管安置者比例更高，發生感染者比例更高，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。
表1
惡性腦水腫組與非惡性腦水腫組基線情況對比
2.3 兩組各時點炎性細胞組間比較及動態變化
利用廣義估計方程線性模型進行分析。結果如表2 所示，4 種炎性細胞相關指標的時間效應和組別效應均有統計學意義（P<0.001）。白細胞總數、中性粒細胞絕對值和 NLR 的時間×組別交互效應有統計學意義（P<0.001），淋巴細胞絕對值的時間×組別交互效應無統計學意義（P=0.143）。組間兩兩比較結果顯示，在入院時和入院 1、3、7 d 時，惡性腦水腫組的白細胞總數、中性粒細胞絕對值和 NLR 均高于非惡性腦水腫組（P<0.05）；淋巴細胞絕對值在入院 1、3 d 時，惡性腦水腫組低于非惡性腦水腫組（P<0.05），其他時點組間差異無統計學意義（P>0.05）。
表2
惡性腦水腫組和非惡性腦水腫組炎性細胞水平比較（
）
在惡性腦水腫組中，白細胞總數在入院 1、3、7 d 時均較入院時明顯升高（P<0.05）；其他時點相互比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。中性粒細胞絕對值和 NLR 在入院 1、3 d 時均較入院時明顯升高（P<0.05）；兩者在入院 7 d 時較入院 1、3 d 時均明顯下降（P<0.05），與入院時差異均無統計學意義（P>0.05）。淋巴細胞絕對值在入院 1、3 d 時較入院時明顯下降（P<0.05），其他時點間差異均無統計學意義（P>0.05）。
在非惡性腦水腫組中，白細胞總數和中性粒細胞絕對值在入院 3 d 時較入院時明顯升高（P<0.05），其他時點間兩兩差異均無統計學意義（P>0.05）；淋巴細胞絕對值在入院 1、3、7 d 時較入院時明顯下降（P<0.05），其他時點間兩兩差異均無統計學意義（P>0.05）；NLR 在入院 1、3 d 時較入院時明顯升高（P<0.05），在入院 7 d 時較入院 3 d 時下降（P<0.05），且與入院時差異無統計學意義（P>0.05）。
2.4 兩組各時點急性期反應物組間比較及動態變化
利用廣義估計方程線性模型進行分析。結果如表3 所示，血糖、纖維蛋白原和 FAR 的時間效應、組別效應和時間×組別交互效應均有統計學意義（P<0.05）；白蛋白的時間效應有統計學意義（P<0.05），組別效應和時間×組別交互效應無統計學意義（P>0.05）。組間兩兩比較結果顯示，在入院 1、3、7 d 時，惡性腦水腫組血糖水平均高于非惡性腦水腫組（P<0.05）；白蛋白在入院時兩組間差異有統計學意義（P<0.05），纖維蛋白原在入院 3 d 時兩組間差異有統計學意義（P<0.05），FAR 在入院 3、7 d 時兩組間差異有統計學意義（P<0.05），上述指標在其他時點兩組間差異均無統計學意義（P>0.05）。
表3
惡性腦水腫組和非惡性腦水腫組急性期反應物水平比較（
）
在惡性腦水腫組中，血糖水平在入院 3 d 時較入院時明顯升高（P<0.05），其他時點間兩兩差異無統計學意義（P>0.05）；白蛋白水平在入院 3、7 d 時較入院時和入院 1 d 時均明顯下降（P<0.05），其他時點間兩兩差異無統計學意義（P>0.05）；纖維蛋白原水平在入院 3、7 d 時均較入院時明顯升高（P<0.05），其他時點間兩兩差異無統計學意義（P>0.05）；FAR 在入院 3、7 d 時較入院時和入院 1 d 時均明顯升高（P<0.05），其他時點間兩兩差異無統計學意義（P>0.05）。
在非惡性腦水腫組中，血糖水平在入院 1、3、7 d 時均較入院時下降（P<0.05），其他時點間兩兩差異無統計學意義（P>0.05）；白蛋白水平從入院時開始逐漸下降，至入院 7 d 時最低，兩兩比較均有統計學意義（P<0.05）；纖維蛋白原水平和 FAR 在入院 1、3、7 d 時均較入院時升高（P<0.05），且入院 3、7 d 時較入院 1 d 時明顯升高（P<0.05）。
3 討論
在本研究納入的 798 例患者中，惡性腦水腫的發病率為 11.65%（93 例），和既往文獻報道發病率接近[4]。本研究得到惡性腦水腫發生中位時間為發病后 29 h。
炎癥標志物的水平反映了炎癥反應的活躍程度，有研究發現惡性腦水腫患者在最初 24 h 內的 NLR 和白細胞總數顯著高于非惡性腦水腫患者[16]。這一結論與本研究一致，而且本研究還更深入地發現，入院 3 d 時為 NLR 和白細胞總數的峰值，提示入院 3 d 時炎癥水平最嚴重，可能可以作為 NLR 和白細胞檢測最敏感的時點。既往研究發現，腦梗死后白細胞水平升高的現象普遍存在，但升高的幅度、達峰時間以及持續時間尚未有統一認識，多認為達峰時間在 3 d 內[17]。白細胞水平增高與惡性腦水腫相關的可能原因為炎癥損傷、血管再通障礙、血腦屏障破壞等[18-20]。Vogelgesan 等[21]的研究發現，普通腦梗死患者中性粒細胞先升后降，達峰時間為腦梗死后 36 h。本研究在惡性腦水腫患者中也發現了中性粒細胞絕對值先升后降的變化趨勢，但達峰時間為 72 h。而淋巴細胞則在普通腦梗死患者中先降后升，達到最低值的時間為 12 h[21]。本研究中也發現了淋巴細胞同樣的變化趨勢，但是達到低值的時間為 72 h。達峰時間在惡性腦水腫患者和普通腦梗死患者中的差異，可能和梗死以及炎癥反應嚴重程度有關。
目前腦梗死后血糖變化趨勢的研究結果不一致。國內一項研究發現，入院 6 h 內，血糖略有上升，在入院后約 12 h 達到高峰，隨后開始下降，至 24 h 血糖水平基本穩定[22]。而 Christensen 等[23]的研究則發現腦梗死后血糖水平有逐漸增加的趨勢。從機制上說，血糖升高能夠促進血管氧化應激及炎癥反應，加重缺血損傷，促進血腦屏障破壞。因此本研究發現血糖在入院 3 d 時升高至峰值，和相關炎癥細胞達峰時間一致，提示可能均是在入院 3 d 時炎癥反應達到高峰。Bielewicz 等[24]研究了 56 例腦梗死患者發病后第 1、3、5、10 天白蛋白水平，發現白蛋白呈逐漸下降的趨勢。本研究也同樣在惡性腦水腫組發現了白細胞水平下降這一改變，而且相比于非惡性腦水腫組（普通腦梗死），白蛋白水平更低。目前對于纖維蛋白原及 FAR 在普通腦梗死和惡性腦水腫中的動態變化仍無定論。但是腦梗死后炎癥反應和凝血系統關系密切：炎癥反應可以誘發血液高凝狀態，凝血系統也可以加重炎癥反應，炎癥反應和凝血異常相互作用形成惡性循環[25-26]。
本研究的局限性在于：① 炎癥標志物數量眾多，本研究只關注了臨床常規檢測的炎癥標志物，而許多新型炎癥標志物在惡性腦水腫中的作用需要進一步研究；② 惡性腦水腫發生的中位時間較早，尚無法確定炎癥標志物變化與惡性腦水腫發生的因果關系；③ 既往有研究認為腦梗死后白細胞水平升高可維持 3 個月，本研究只檢測了入院 7 d 內 4 個時點血液炎癥標志物的水平，難以全面精確地了解炎癥標志物在整個病程期間的演變情況。1 周后的炎癥標志物及其變化趨勢是否對患者的長期預后有影響需要進一步研究。今后的研究應當延長炎癥標志物的監測時間及預后隨訪時間，以得出更全面的結論。
綜上所述，相較于非惡性腦水腫患者，惡性腦水腫患者各類炎癥細胞相關指標（除淋巴細胞）及急性期反應物相關指標明顯升高，淋巴細胞絕對值明顯下降；入院 3 d 時可能為各項炎癥指標變化最顯著的時點。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
腦卒中是我國致死率第一的疾病[1-2]，10%～78% 的腦梗死患者會發生惡性腦水腫[3-4]。惡性腦水腫是一種在大腦中動脈供血區梗死早期，因腦組織水腫導致神經功能惡化，最終導致腦疝甚至死亡的惡性發展過程[5]。惡性腦水腫的預后極差，在保守治療下，病死率達 80%[4]。既往研究表明炎癥反應在惡性腦水腫發生機制中發揮關鍵作用[6-7]。在腦梗死早期，炎癥反應開始啟動，以清除壞死組織、重塑損傷組織[8]。但過度激活的炎癥反應會導致各類炎癥細胞黏附聚集發揮作用，導致水腫加劇[8-9]。目前探討炎癥標志物和惡性腦水腫相關性的研究較少，且為單個指標的零散研究。既往研究發現白細胞及中性粒細胞與惡性腦水腫有關[10-11]。但這些研究均未系統、動態地對炎癥標志物與惡性腦水腫的關系進行分析。因此，本研究目的在于探索各種類型的炎癥細胞和急性期反應物等在不同時間點的動態變化與腦梗死后惡性腦水腫的發生的相關性，為惡性腦水腫的早期預測和防治提供研究依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
連續收集 2017 年 1 月 1 日－2018 年 12 月 31 日入住四川大學華西醫院神經內科住院部的所有急性腦梗死患者。急性腦梗死的診斷標準參考 2014 年中國急性缺血性腦卒中診治指南[12]：① 急性起病；② 局灶神經功能缺損，少數為全面神經功能缺損；③ 影像學出現責任病灶或癥狀體征持續 24 h 以上；④ 排除無血管性病因；⑤ 頭部影像學排除腦出血。納入標準：① 年齡≥18 歲；② 發病到入院時間<24 h；③ 滿足上述診斷標準。排除標準：① 合并其他可能使得炎癥標志物升高的疾病，如惡性腫瘤、自身免疫疾病，或由治療方案所致免疫功能缺陷、慢性炎性疾病或慢性感染性疾病；② 病前 2 周內已確診有感染史；③ 入院時體溫>38℃；④ 患者不愿配合。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理分委會審批通過，倫理審查批件號：2017 年審（130）號。
1.2 研究方法
1.2.1 研究設計
連續登記四川大學華西醫院神經內科住院部的急性腦梗死患者并進行隨訪觀察。炎癥標志物與惡性腦水腫的相關性研究為橫斷面研究。
1.2.2 病例登記
通過統一的病例報告表收集患者以下資料：① 人口學資料；② 美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評價患者入院時的意識水平和神經功能缺損程度，是否為大面積大腦中動脈梗死；③ 血管病危險因素，如既往高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、心房顫動史、冠心病史、心肌梗死病史、心臟瓣膜病史、吸煙史、飲酒史；④ 其他合并癥，如慢性肺部疾病、慢性心力衰竭、慢性腎功能不全、類風濕性關節炎、惡性腫瘤病史、慢性感染疾病等；⑤ 發病后至住院期間的所有影像學結果，包括 CT 和 MRI；⑥ 住院期間的住院治療及發生的并發癥。
1.2.3 炎性指標的分類及檢測
在炎癥反應過程中，參與反應的炎癥細胞包括白細胞及其亞型[13]；機體在急性炎癥反應下會啟動急性期反應，引起一系列物質發生變化，這些物質被稱為急性期反應物[14]。因此結合既往文獻報道及臨床實際檢測情況，本研究聚焦于以下 8 個炎癥標志物，并根據發生的時間和機制不同，將這 8 個炎癥指標分為 2 類：① 炎癥細胞：包括白細胞總數、中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR），其中 NLR 的計算方法是中性粒細胞絕對值除以淋巴細胞絕對值；② 急性期反應物：包括隨機血糖、纖維蛋白原、白蛋白、纖維蛋白原與白蛋白比值（fibrinogen to albumin ratio，FAR），其中 FAR 的計算方法是纖維蛋白原水平除以白蛋白水平。
1.2.4 血標本采集、儲存及檢測方法
于患者入院時及入院 1、3、7 d 后 4 個時間點采集患者靜脈血用于炎癥細胞和急性期反應物的檢測。對于血細胞包括白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞的分析，采用含有乙二胺四乙酸的抗凝血進行血標本收集；對于血糖、白蛋白分析，采用未添加抗凝劑的真空紅頭采血管進行血標本收集；對于纖維蛋白原的分析，采用添加有檸檬酸鈉抗凝劑的真空采血管進行血標本收集。所有標本都在四川大學華西醫院檢驗中心進行測定，主要檢測儀器為：Sysmex 自動血液分析儀（日本希森美康株式會社），邁瑞 BS-820 全自動生物化學分析儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司），STAR Evolution 全自動凝血分析儀（法國斯達高公司）。
1.2.5 分組方法
根據入院 14 d 內是否發生惡性腦水腫，將患者分為惡性腦水腫組和非惡性腦水腫組。惡性腦水腫的定義為：大面積腦梗死后出現腦溝腦回變淺、側腦室受壓或中線移位，并伴有神經功能的惡化，即 NIHSS 評分增加 2 分或者出現腦疝或死亡[15]。
1.3 統計學方法
統計分析使用 SPSS 25.0 軟件和 Stata 15.0 軟件。符合正態分布的連續型變量以均數±標準差表示，組間行獨立樣本 t 檢驗；不符合正態分布的連續型變量則以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間行非參數 Mann-Whitney U 檢驗。計數資料用例數和/或百分數表示，組間行 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率檢驗。對于重復測量數據，由于臨床實際操作情況存在缺失值，因此采用廣義估計方程線性模型檢驗時間效應、組別效應、時間×組別交互效應，其中主體變量為患者編號，主體內變量為采血的各個時間節點，因變量分別為上述 8 種炎癥標志物，預測變量為時間和分組（是否發生惡性腦水腫）。所有分析均采用雙側檢驗，檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料
2017 年 1 月 1 日－2018 年 12 月 31 日共連續登記入住四川大學華西醫院神經內科的急性腦梗死患者 2268 例，排除發病時間超過 24 h 者 1348 例、合并惡性腫瘤者 65 例、梅毒等慢性感染者 10 例、病前 2 周內已有感染病史者 15 例、入院時體溫>38℃者 22 例、合并自身免疫疾病者 10 例，最終納入分析的腦梗死患者總數為 798 例。
在 798 例患者中，發生惡性腦水腫者 93 例（11.65%），非惡性腦水腫者 705 例（88.35%）。惡性腦水腫發生時間的中位數（下四分位數，上四分位數）為發病后 29（24，54）h，惡性腦水腫發生的高峰時間為住院 1 d 時，80% 以上發生在住院 3 d 內。
2.2 兩組患者基線情況比較
與未發生惡性腦水腫的患者相比，發生惡性腦水腫者入院時 NIHSS 評分更高，大面積大腦中動脈梗死比例更高，入院時發生構音障礙者比例更高，出現意識狀況下降者更多，合并慢性心功能不全比例更高，TOAST（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment）病因分型中出現大動脈粥樣硬化型及心源性栓塞型腦梗死比例更高，住院期間使用機械通氣者比例更高，接受胃管安置者比例更高，發生感染者比例更高，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。
表1
惡性腦水腫組與非惡性腦水腫組基線情況對比
2.3 兩組各時點炎性細胞組間比較及動態變化
利用廣義估計方程線性模型進行分析。結果如表2 所示，4 種炎性細胞相關指標的時間效應和組別效應均有統計學意義（P<0.001）。白細胞總數、中性粒細胞絕對值和 NLR 的時間×組別交互效應有統計學意義（P<0.001），淋巴細胞絕對值的時間×組別交互效應無統計學意義（P=0.143）。組間兩兩比較結果顯示，在入院時和入院 1、3、7 d 時，惡性腦水腫組的白細胞總數、中性粒細胞絕對值和 NLR 均高于非惡性腦水腫組（P<0.05）；淋巴細胞絕對值在入院 1、3 d 時，惡性腦水腫組低于非惡性腦水腫組（P<0.05），其他時點組間差異無統計學意義（P>0.05）。
表2
惡性腦水腫組和非惡性腦水腫組炎性細胞水平比較（）
在惡性腦水腫組中，白細胞總數在入院 1、3、7 d 時均較入院時明顯升高（P<0.05）；其他時點相互比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。中性粒細胞絕對值和 NLR 在入院 1、3 d 時均較入院時明顯升高（P<0.05）；兩者在入院 7 d 時較入院 1、3 d 時均明顯下降（P<0.05），與入院時差異均無統計學意義（P>0.05）。淋巴細胞絕對值在入院 1、3 d 時較入院時明顯下降（P<0.05），其他時點間差異均無統計學意義（P>0.05）。
在非惡性腦水腫組中，白細胞總數和中性粒細胞絕對值在入院 3 d 時較入院時明顯升高（P<0.05），其他時點間兩兩差異均無統計學意義（P>0.05）；淋巴細胞絕對值在入院 1、3、7 d 時較入院時明顯下降（P<0.05），其他時點間兩兩差異均無統計學意義（P>0.05）；NLR 在入院 1、3 d 時較入院時明顯升高（P<0.05），在入院 7 d 時較入院 3 d 時下降（P<0.05），且與入院時差異無統計學意義（P>0.05）。
2.4 兩組各時點急性期反應物組間比較及動態變化
利用廣義估計方程線性模型進行分析。結果如表3 所示，血糖、纖維蛋白原和 FAR 的時間效應、組別效應和時間×組別交互效應均有統計學意義（P<0.05）；白蛋白的時間效應有統計學意義（P<0.05），組別效應和時間×組別交互效應無統計學意義（P>0.05）。組間兩兩比較結果顯示，在入院 1、3、7 d 時，惡性腦水腫組血糖水平均高于非惡性腦水腫組（P<0.05）；白蛋白在入院時兩組間差異有統計學意義（P<0.05），纖維蛋白原在入院 3 d 時兩組間差異有統計學意義（P<0.05），FAR 在入院 3、7 d 時兩組間差異有統計學意義（P<0.05），上述指標在其他時點兩組間差異均無統計學意義（P>0.05）。
表3
惡性腦水腫組和非惡性腦水腫組急性期反應物水平比較（）
在惡性腦水腫組中，血糖水平在入院 3 d 時較入院時明顯升高（P<0.05），其他時點間兩兩差異無統計學意義（P>0.05）；白蛋白水平在入院 3、7 d 時較入院時和入院 1 d 時均明顯下降（P<0.05），其他時點間兩兩差異無統計學意義（P>0.05）；纖維蛋白原水平在入院 3、7 d 時均較入院時明顯升高（P<0.05），其他時點間兩兩差異無統計學意義（P>0.05）；FAR 在入院 3、7 d 時較入院時和入院 1 d 時均明顯升高（P<0.05），其他時點間兩兩差異無統計學意義（P>0.05）。
在非惡性腦水腫組中，血糖水平在入院 1、3、7 d 時均較入院時下降（P<0.05），其他時點間兩兩差異無統計學意義（P>0.05）；白蛋白水平從入院時開始逐漸下降，至入院 7 d 時最低，兩兩比較均有統計學意義（P<0.05）；纖維蛋白原水平和 FAR 在入院 1、3、7 d 時均較入院時升高（P<0.05），且入院 3、7 d 時較入院 1 d 時明顯升高（P<0.05）。
3 討論
在本研究納入的 798 例患者中，惡性腦水腫的發病率為 11.65%（93 例），和既往文獻報道發病率接近[4]。本研究得到惡性腦水腫發生中位時間為發病后 29 h。
炎癥標志物的水平反映了炎癥反應的活躍程度，有研究發現惡性腦水腫患者在最初 24 h 內的 NLR 和白細胞總數顯著高于非惡性腦水腫患者[16]。這一結論與本研究一致，而且本研究還更深入地發現，入院 3 d 時為 NLR 和白細胞總數的峰值，提示入院 3 d 時炎癥水平最嚴重，可能可以作為 NLR 和白細胞檢測最敏感的時點。既往研究發現，腦梗死后白細胞水平升高的現象普遍存在，但升高的幅度、達峰時間以及持續時間尚未有統一認識，多認為達峰時間在 3 d 內[17]。白細胞水平增高與惡性腦水腫相關的可能原因為炎癥損傷、血管再通障礙、血腦屏障破壞等[18-20]。Vogelgesan 等[21]的研究發現，普通腦梗死患者中性粒細胞先升后降，達峰時間為腦梗死后 36 h。本研究在惡性腦水腫患者中也發現了中性粒細胞絕對值先升后降的變化趨勢，但達峰時間為 72 h。而淋巴細胞則在普通腦梗死患者中先降后升，達到最低值的時間為 12 h[21]。本研究中也發現了淋巴細胞同樣的變化趨勢，但是達到低值的時間為 72 h。達峰時間在惡性腦水腫患者和普通腦梗死患者中的差異，可能和梗死以及炎癥反應嚴重程度有關。
目前腦梗死后血糖變化趨勢的研究結果不一致。國內一項研究發現，入院 6 h 內，血糖略有上升，在入院后約 12 h 達到高峰，隨后開始下降，至 24 h 血糖水平基本穩定[22]。而 Christensen 等[23]的研究則發現腦梗死后血糖水平有逐漸增加的趨勢。從機制上說，血糖升高能夠促進血管氧化應激及炎癥反應，加重缺血損傷，促進血腦屏障破壞。因此本研究發現血糖在入院 3 d 時升高至峰值，和相關炎癥細胞達峰時間一致，提示可能均是在入院 3 d 時炎癥反應達到高峰。Bielewicz 等[24]研究了 56 例腦梗死患者發病后第 1、3、5、10 天白蛋白水平，發現白蛋白呈逐漸下降的趨勢。本研究也同樣在惡性腦水腫組發現了白細胞水平下降這一改變，而且相比于非惡性腦水腫組（普通腦梗死），白蛋白水平更低。目前對于纖維蛋白原及 FAR 在普通腦梗死和惡性腦水腫中的動態變化仍無定論。但是腦梗死后炎癥反應和凝血系統關系密切：炎癥反應可以誘發血液高凝狀態，凝血系統也可以加重炎癥反應，炎癥反應和凝血異常相互作用形成惡性循環[25-26]。
本研究的局限性在于：① 炎癥標志物數量眾多，本研究只關注了臨床常規檢測的炎癥標志物，而許多新型炎癥標志物在惡性腦水腫中的作用需要進一步研究；② 惡性腦水腫發生的中位時間較早，尚無法確定炎癥標志物變化與惡性腦水腫發生的因果關系；③ 既往有研究認為腦梗死后白細胞水平升高可維持 3 個月，本研究只檢測了入院 7 d 內 4 個時點血液炎癥標志物的水平，難以全面精確地了解炎癥標志物在整個病程期間的演變情況。1 周后的炎癥標志物及其變化趨勢是否對患者的長期預后有影響需要進一步研究。今后的研究應當延長炎癥標志物的監測時間及預后隨訪時間，以得出更全面的結論。
綜上所述，相較于非惡性腦水腫患者，惡性腦水腫患者各類炎癥細胞相關指標（除淋巴細胞）及急性期反應物相關指標明顯升高，淋巴細胞絕對值明顯下降；入院 3 d 時可能為各項炎癥指標變化最顯著的時點。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
