引用本文： 李潔, 張萍, 黃楷森, 陳洪, 卿婷, 王淳, 易興陽. 腦卒中高危人群用藥依從性及對預后影響的多中心前瞻性研究. 華西醫學, 2022, 37(6): 823-829. doi: 10.7507/1002-0179.202202037 復制
腦卒中是我國成人致死、致殘的首位病因，具有高發病率、高復發率、高死亡率、高致殘率、高經濟負擔五大特點[1]。全球疾病負擔研究顯示，中國人群總體卒中終生發病風險為 39.9%，位居全球首位[2]。《2019 年中國腦卒中防治報告》顯示，年齡≥40 歲的居民卒中標化患病率由 2012 年的 1.89% 上升至 2018 年的 2.32%，由此推算我國≥40 歲居民卒中現患人數達 1318 萬，每年 190 余萬人因卒中死亡[3]。隨著社會老齡化加快，居民不健康生活方式流行，卒中危險因素普遍暴露，我國卒中疾病負擔有爆發式增長的態勢，推測 2030 年我國腦血管病事件發生率將較 2010 年升高約 50%[3]。大量研究表明腦卒中是可防可控的，早期識別危險因素并積極干預，是降低卒中發病率、減輕卒中疾病負擔的最佳方法，是我國腦卒中防治的根本出路。腦卒中高危人群隨訪期腦卒中發病率是普通人群的 7～10 倍[4]。歐美國家早在 10 多年前就進行了大量的多中心注冊登記研究[5-6]，已完成 10 余年的隨訪，提出了一系列干預措施，取得了良好的經濟和社會效益。本研究依托于國家腦卒中篩查與防治工程項目，建立四川省腦卒中高危人群數據庫和隨訪數據庫，明確四川省腦卒中高危人群常見血管危險因素及分布情況，并進行前瞻性整群隊列隨訪，探討隨訪期內高血壓病、糖尿病等重要危險因素用藥依從性及影響因素，分析用藥依從性對腦卒中高危人群預后的影響，以助于為衛生行政管理部門的決策提供科學依據。
1 資料與方法
1.1 研究設計
本研究依托于國家腦卒中篩查與防治工程項目[7]，采用前瞻性整群隊列研究設計，分為橫斷面研究和前瞻性隊列研究 2 個部分。于 2015 年 5 月－9 月采用隨機整群抽樣調查方法進行研究。根據樣本量計算方法，篩查樣本量應為 16765 名（實際篩查 16892 名），根據四川省人群分布密度，在四川省 9 家腦卒中篩查和防治基地醫院中采取抽簽法隨機抽取 3 家基地醫院（德陽市人民醫院、遂寧市中心醫院和西南醫科大學附屬醫院），然后在轄區內整群隨機抽取 8 個社區（包括德陽八角、新中、孝感、黃許，遂寧河沙、保升，瀘州安富、新樂）作為篩查社區，對每個社區中居住在該地區超過 6 個月的≥40 歲的居民進行面對面篩查，具體組織和實施方法詳見本課題組既往發表文獻[8]。本研究方案由腦卒中篩查辦公室委托首都醫科大學宣武醫院倫理委員會審批，各參與醫院倫理委員會備案通過（臨研審﹝2015﹞024 號），并在招募過程中獲得所有研究對象的知情同意。
1.2 研究對象
采用國家衛生健康委員會統一制定的《腦卒中高危人群篩查和干預項目風險評估表》進行篩查，篩查量表包括：① 既往腦卒中史；② 既往短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）史；③ 8 項腦卒中危險因素［高血壓病、血脂異常、糖尿病、心房顫動、吸煙史、明顯超重或肥胖（體質量指數≥26 kg/m2）、運動缺乏（運動頻率<3 次/周且運動時間<30 min/次；參與工農業勞動視為有運動）、腦卒中家族史］。具有上述 ① 和 ② 中任意 1 項者，或者 8 項腦卒中危險因素中 3 項及以上者被判定為腦卒中高危人群。對篩查出的高危人群同時評估冠心病史、經常大量飲酒史（高度白酒>50 度，≥3 次/周，≥100 g/次）等危險因素情況，收集其近 2 周內規律服用降壓、降糖、降脂藥物情況，詳細記錄其年齡、性別、婚姻狀況、文化程度、職業、年人均收入情況、醫療保險（醫保）付費方式、子女人數、兄弟姐妹人數等人口學和社會經濟學信息，隨后對腦卒中高危人群進行身高、體重、腰圍、臀圍測量，并進行血脂、血糖、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸、心電圖、頸動脈超聲檢查，建立四川省多中心腦卒中高危人群數據庫。
1.3 結局指標
由專門的隨訪人員以電話、信件等方式進行隨訪，通過結構化的隨訪表，詳細記錄各研究對象對高血壓病、糖尿病、血脂異常的治療情況和治療依從性。隨訪方案為每年至少進行 1 次隨訪，末次隨訪時間為 2020 年 3 月（中位隨訪時間 4.8 年）。至隨訪期末時仍長期規律使用對應慢性病的治療藥物則認為為用藥依從，停用對應治療藥物則為不依從。長期規律用藥即用藥依從的定義為[9]：即使因為各種原因導致隨訪期內停藥或者漏服藥物，但堅持服藥時間超過整個隨訪期的 80%。依從率定義為隨訪期末時仍長期規律使用對應慢性病治療藥物的人數占篩查時已給予藥物治療人數的百分比。主要結局指標為隨訪期內研究對象腦梗死和/或腦出血發生情況。隨訪期內失訪者及死亡者均采用末次隨訪信息進行統計分析。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 20.0 統計軟件進行數據處理。年齡采用均數±標準差表示，隨訪時間采用中位數表示，分類資料采用例數和/或百分比表示。采用多因素 logistic 回歸分析（后退法）探討人口學特征、社會經濟學因素對腦卒中高危人群隨訪期內用藥依從性的影響；校正單因素 logistic 回歸分析中可能影響高危人群隨訪期內腦梗死/腦出血發病的因素（選擇 P<0.10 的變量納入多因素分析；若某些因素根據專業知識或前期文獻報道與高危人群腦梗死/腦出血發病密切相關，即使 P≥0.10 也納入多因素分析），以探討用藥依從性對隨訪期內腦梗死和腦出血發生的影響，結果以比值比（odds ratio，OR）及 95% 置信區間（confidence interval，CI）表示。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 高危人群基線特征、血管危險因素分布及隨訪結果
共篩查出腦卒中高危人群 2893 例［年齡（62.9±10.1）歲］，高危人群檢出率為 17.1%，其中 1370 例（47.4%）為男性，1871 例（64.7%）為農民，有卒中家族史 528 例（18.3%），有腦梗死史 429 例（14.8%），有腦出血史 95 例（3.3%），有 TIA 史 362 例（12.5%）。高危人群傳統血管危險因素按患病率由高至低依次為高血壓病（76.9%，2225 例）、血脂異常（63.8%，1845 例）、缺乏運動（60.6%，1752 例）、超重或肥胖（53.2%，1540 例）、糖尿病（33.8%，979 例）、當前吸煙（24.1%，698 例）、經常大量飲酒（8.8%，254 例）、冠心病（8.0%，231 例）、心房顫動 73 例（2.5%），見圖1。至 2020 年 3 月隨訪結束時（隨訪中位時間為 4.8 年）共 195 例（6.7%）失訪，失訪者與未失訪者相比，基線資料差異均無統計學意義（P>0.05）。隨訪期內 33 例（1.1%）死亡，新發腦梗死 118 例（4.1%），新發腦出血 24 例（0.8%）。
圖1
2893 例腦卒中高危人群血管危險因素分布情況
2.2 高危人群高血壓病、糖尿病、血脂異常治療率及用藥依從性
篩查時腦卒中高危人群高血壓病、糖尿病、血脂異常治療率分別為 50.1%（1115/2225）、49.2%（482/979）、5.1%（94/1845）。至隨訪期末時，新診斷高血壓病 69 例，原有高血壓病患者失訪 140 例，隨訪期末時高血壓病患者共 2154 例，534 例規律服用降壓藥（其中 310 例篩查時已給予正規降壓藥物治療，判定為依從）；至隨訪期末時，新診斷糖尿病患者 84 例，原有糖尿病患者失訪 68 例，隨訪期末時糖尿病患者 995 例，249 例規律降糖治療（其中 123 例篩查時已給予正規降糖藥物治療，判定為依從）；至隨訪期末時，新診斷血脂異常者 71 例，原有血脂異常者失訪 133 例，隨訪期末時血脂異常者 1783 例，140 例規律降脂治療（其中 17 例篩查時已給予正規降脂藥物治療，判定為依從）。隨訪期末時高血壓病、糖尿病、血脂異常治療率分別為 24.8%、25.0%、7.9%，治療依從率分別為 27.8%、25.5%、18.1%。見表1。
表1
高血壓病、糖尿病、血脂異常治療率及用藥依從率
2.3 影響高危人群高血壓病、糖尿病用藥依從性的多因素分析
因本研究隊列中服用降脂藥物的人較少，本研究重點探討高血壓病、糖尿病用藥依從性的影響因素。以年齡、性別、婚姻狀況、文化程度等人口和社會經濟學信息，以及卒中家族史、既往卒中史等可能影響腦卒中高危人群用藥依從性的因素為自變量，以隨訪期用藥依從為因變量（變量賦值表如表2 所示），引入 logistic 回歸模型以后退法進行多因素分析，結果顯示高中及以上文化程度、城鎮居民醫保及城鎮職工醫保、子女人數較少、卒中家族史與降壓治療依從性良好相關（P<0.05），見表3；城鎮職工醫保與糖尿病患者降糖治療依從性良好相關（P<0.05），而伴卒中家族史的高危人群顯現出更好的降糖治療依從性的趨勢（P=0.054），見表4。
表2
用藥依從性影響因素分析的變量賦值表
表3
影響腦卒中高危人群高血壓病隨訪期內用藥依從性的多因素 logistic 回歸分析
表4
影響腦卒中高危人群糖尿病隨訪期內用藥依從性的多因素 logistic 回歸分析
2.4 用藥依從性對高危人群隨訪期內腦梗死/腦出血發病影響的多因素分析
為了明確用藥依從性對腦卒中高危人群隨訪期內腦梗死/腦出血發病的影響，我們需要篩選并校正可能影響高危人群隨訪期內腦梗死/腦出血發病的混雜因素。
2.4.1 用藥依從性對高危人群隨訪期內腦梗死發病影響
單因素 logistic 回歸分析發現，年齡［OR=1.020，95%CI（1.002，1.039），P=0.032］、缺血性卒中史［OR=2.799，95%CI（1.868，4.194），P<0.001］、出血性卒中史［OR=3.342，95%CI（1.726，6.470），P<0.001］、TIA 史［OR=2.032，95%CI（1.294，3.190），P=0.002］、冠心病［OR=2.003，95%CI（1.175，3.415），P=0.011］和基線頸動脈狹窄≥50%［OR=2.910，95%CI（1.122，7.544），P=0.028］可能影響隨訪期內腦梗死發病（P<0.10）。多因素 logistic 回歸分析校正上述混雜因素后，高血壓者未規律降壓、糖尿病者未規律降糖、血脂異常者未規律降脂均與隨訪期內腦梗死發病風險增高獨立相關（P<0.05），見表5。
表5
用藥依從性對隨訪期內腦梗死發病影響的多因素 logistic 回歸分析
2.4.2 用藥依從性對高危人群隨訪期內腦出血發病影響
單因素 logistic 回歸分析發現，腦出血史［OR=13.182，95%CI（5.319，32.667），P<0.001］、缺乏運動［OR=0.452，95%CI（0.200，1.022），P=0.057］、基線甘油三酯水平［OR=1.114，95%CI（0.999，1.242），P=0.051］、基線頸動脈易損斑塊形成［OR=3.015，95%CI（1.257，7.236），P=0.013］可能影響腦卒中高危人群隨訪期內腦出血發病（P<0.10）。多因素 logistic 回歸分析校正年齡、高血壓病、經常大量飲酒及上述混雜因素后，血脂異常者規律降脂與隨訪期內腦出血發病風險增高相關（P<0.05），同時高血壓者未規律降壓顯現出增高腦出血發病風險的趨勢（P=0.064），見表6。
表6
用藥依從性對隨訪期內腦出血發病影響的多因素 logistic 回歸分析
3 討論
本研究發現四川省年齡≥40 歲社區居民中腦卒中高危人群檢出率為 17.1%，腦卒中高危人群傳統血管危險因素分布前 5 位依次為高血壓病（76.9%）、血脂異常（63.8%）、缺乏運動（60.6%）、超重或肥胖（53.2%）、糖尿病（33.8%），顯著高于北京地區社區腦卒中高危人群中報道的危險因素患病率[10-11]，可能與本研究篩查的 8 個社區位于中國西南部農村，且篩查出的高危人群 64.7% 為農民有關。一項在我國東部地區開展的腦卒中篩查也發現，農村地區腦卒中高危人群高血壓病、血脂異常、缺乏運動、糖尿病等血管危險因素患病率顯著高于城市，可能與城市地區居民經濟水平、受教育程度和醫療保健水平比農村地區高，相對更容易接受健康的生活方式和飲食習慣有關[12]。
本研究發現，對于需要藥物治療的三大血管危險因素高血壓病、糖尿病、血脂異常，盡管患病率很高（分別為 76.9%、33.8%、63.8%），但治療率低（分別為 50.1%、49.2%、5.1%），用藥依從性差（依從率分別為 27.8%、25.5%、18.1%），其中血脂異常治療率低于國內既往研究報道的治療率[13]。呂翔等[13]對大連醫科大學附屬第一醫院門診篩查的 615 例高危人群調查顯示，高血壓病、糖尿病和血脂異常治療率分別為 53.2%、38.4% 和 25.5%，6 個月隨訪時用藥依從率分別為 68.6%、56.0%、12.0%。本研究中血脂異常治療率明顯低于高血壓病和糖尿病，用藥依從率明顯低于高血壓病，可能與高血壓病、糖尿病健康教育開展更早、宣傳更廣，群眾對高血壓病、糖尿病需要藥物控制的認識更為深刻有關。血脂異常是動脈粥樣硬化發生發展最重要的危險因素之一，也是卒中重要的獨立危險因素。目前全球高膽固醇血癥已呈下降趨勢，而中國人群的血清膽固醇水平卻以每 10 年 0.08～0.09 mmol/L 的速度升高[14]。2013 年我國因高膽固醇血癥造成的死亡例數為 298952 例，占總死亡例數的 33%，造成的傷殘調整壽命年為 633.2 萬人年[3]。因此，積極開展血脂異常全民宣教、加強血脂異常防治已刻不容緩。本研究發現高血壓病、糖尿病用藥依從性受到多種人口及社會經濟學因素影響：對于高血壓病患者，有卒中家族史、高中及以上文化、城鎮居民及職工醫保與降壓治療依從性良好相關；對于糖尿病患者，有城鎮職工醫保與降糖治療依從性良好相關。上述研究結果與既往研究結果相似[13, 15-16]。值得注意的是，本研究發現子女人數越多，降壓治療用藥依從性越差，而既往研究發現家人提醒服藥有助于提高高血壓患者服藥依從性[15]，可能與多個子女對降壓治療觀念不一致，或者多個子女之間缺乏溝通導致對父母疾病的忽視有關。因此，對于多個子女的慢性病患者，需重視對整個家庭成員的疾病健康教育，避免類似情況所致的用藥依從性降低。
本研究發現，未規律降壓、降糖及降脂治療增加了腦卒中高危人群隨訪期內腦梗死發病風險，未規律降壓治療顯現出增加隨訪期內腦出血發病風險的趨勢，支持腦卒中是可防可控的。針對高危人群，應該制定個體化的危險因素預防和干預方案，使高危個體提高卒中風險意識，自覺采取有效的預防及干預措施，從而降低腦卒中發病率[17]。值得注意的是，本研究發現血脂異常者規律降脂治療增加了隨訪期腦出血發病風險。國外一項大樣本隊列研究發現，血膽固醇水平與因腦出血所致死亡風險負相關（當總膽固醇水平低于 4.14 mmol/L 時，因腦出血導致死亡風險增加 3 倍），但膽固醇升高所帶來的腦出血所致死亡風險降低被缺血性卒中和總體心血管事件風險增加所掩蓋[18]。國內丁亞楠等[19]也發現，血甘油三酯水平與腦出血發生呈正相關，而總膽固醇水平與出血性卒中發生呈負相關。此外，一項研究納入了 4731 例 1～6 個月前有動脈粥樣硬化性腦梗死或 TIA 或有潛在缺血性卒中和冠心病風險的出血性卒中患者，隨機分配到 80 mg/d 的阿托伐他汀組或安慰劑組，結果發現他汀組隨訪期腦出血風險增加[20]。一項隨機對照試驗的事后分析后也顯示辛伐他汀組出血性卒中發生率較安慰劑組非顯著性上升[21]。與既往研究結果相似，本研究發現盡管伴有血脂異常的高危人群未規律降脂增加了隨訪期腦梗死發病風險，但規律降脂治療增加了腦出血發病風險，可能與膽固醇有調節血管內皮功能、維持血管結構完整性的作用相關，如果其水平偏低可導致動脈管壁變薄，彈性及韌性降低，出血風險增加[22]。本研究結果提示針對腦卒中高危人群，提前識別腦出血高風險者，個體化給予降脂方案是有必要的。
本研究探討了腦卒中高危人群高血壓病、糖尿病、血脂異常用藥依從性及影響因素，探討了用藥依從性對不同類型的腦卒中發病的影響，研究結果對高危人群腦卒中的有效防控有較大指導意義。但因前瞻性整群隊列研究具體實施過程存在較大困難，本研究也存在一定的局限性和不足之處，研究結果需謹慎解讀。首先，本研究采用電話、信件隨訪的方式，隨訪中位時間長達 4.8 年，隨訪間隔時間為 1 年，因部分研究對象在隨訪期內電話及住址變更導致失訪率較高（6.7%），可能引起失訪偏倚；電話和信件隨訪及較長的隨訪間隔可能導致研究對象回憶上的偏差產生回憶偏倚；部分研究對象無法提供腦梗死/腦出血事件發生的準確時間，故本研究未采用 Cox 回歸分析計算風險比。其次，本研究系觀察性研究，研究對象的降壓、降糖、降脂治療方案在隨訪期內可能多次遵醫囑變動，同一研究對象可能在隨訪期內采取了多種用藥方案，因此本研究并未探討不同藥物治療方案對隨訪期內腦梗死/腦出血發病率的影響。再次，盡管本研究在探討用藥依從性對隨訪期內腦梗死/腦出血發病影響時采取了多因素分析校正了多種可能的混雜因素，但值得注意的是這些混雜因素（包括可能影響結局的危險因素）之間可能存在交互作用，可能會對多因素分析結果產生影響，但本研究并未進一步分層分析和交互檢驗，未來將在設計更嚴謹的前瞻性隊列研究中進一步探討。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
腦卒中是我國成人致死、致殘的首位病因，具有高發病率、高復發率、高死亡率、高致殘率、高經濟負擔五大特點[1]。全球疾病負擔研究顯示，中國人群總體卒中終生發病風險為 39.9%，位居全球首位[2]。《2019 年中國腦卒中防治報告》顯示，年齡≥40 歲的居民卒中標化患病率由 2012 年的 1.89% 上升至 2018 年的 2.32%，由此推算我國≥40 歲居民卒中現患人數達 1318 萬，每年 190 余萬人因卒中死亡[3]。隨著社會老齡化加快，居民不健康生活方式流行，卒中危險因素普遍暴露，我國卒中疾病負擔有爆發式增長的態勢，推測 2030 年我國腦血管病事件發生率將較 2010 年升高約 50%[3]。大量研究表明腦卒中是可防可控的，早期識別危險因素并積極干預，是降低卒中發病率、減輕卒中疾病負擔的最佳方法，是我國腦卒中防治的根本出路。腦卒中高危人群隨訪期腦卒中發病率是普通人群的 7～10 倍[4]。歐美國家早在 10 多年前就進行了大量的多中心注冊登記研究[5-6]，已完成 10 余年的隨訪，提出了一系列干預措施，取得了良好的經濟和社會效益。本研究依托于國家腦卒中篩查與防治工程項目，建立四川省腦卒中高危人群數據庫和隨訪數據庫，明確四川省腦卒中高危人群常見血管危險因素及分布情況，并進行前瞻性整群隊列隨訪，探討隨訪期內高血壓病、糖尿病等重要危險因素用藥依從性及影響因素，分析用藥依從性對腦卒中高危人群預后的影響，以助于為衛生行政管理部門的決策提供科學依據。
1 資料與方法
1.1 研究設計
本研究依托于國家腦卒中篩查與防治工程項目[7]，采用前瞻性整群隊列研究設計，分為橫斷面研究和前瞻性隊列研究 2 個部分。于 2015 年 5 月－9 月采用隨機整群抽樣調查方法進行研究。根據樣本量計算方法，篩查樣本量應為 16765 名（實際篩查 16892 名），根據四川省人群分布密度，在四川省 9 家腦卒中篩查和防治基地醫院中采取抽簽法隨機抽取 3 家基地醫院（德陽市人民醫院、遂寧市中心醫院和西南醫科大學附屬醫院），然后在轄區內整群隨機抽取 8 個社區（包括德陽八角、新中、孝感、黃許，遂寧河沙、保升，瀘州安富、新樂）作為篩查社區，對每個社區中居住在該地區超過 6 個月的≥40 歲的居民進行面對面篩查，具體組織和實施方法詳見本課題組既往發表文獻[8]。本研究方案由腦卒中篩查辦公室委托首都醫科大學宣武醫院倫理委員會審批，各參與醫院倫理委員會備案通過（臨研審﹝2015﹞024 號），并在招募過程中獲得所有研究對象的知情同意。
1.2 研究對象
采用國家衛生健康委員會統一制定的《腦卒中高危人群篩查和干預項目風險評估表》進行篩查，篩查量表包括：① 既往腦卒中史；② 既往短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）史；③ 8 項腦卒中危險因素［高血壓病、血脂異常、糖尿病、心房顫動、吸煙史、明顯超重或肥胖（體質量指數≥26 kg/m2）、運動缺乏（運動頻率<3 次/周且運動時間<30 min/次；參與工農業勞動視為有運動）、腦卒中家族史］。具有上述 ① 和 ② 中任意 1 項者，或者 8 項腦卒中危險因素中 3 項及以上者被判定為腦卒中高危人群。對篩查出的高危人群同時評估冠心病史、經常大量飲酒史（高度白酒>50 度，≥3 次/周，≥100 g/次）等危險因素情況，收集其近 2 周內規律服用降壓、降糖、降脂藥物情況，詳細記錄其年齡、性別、婚姻狀況、文化程度、職業、年人均收入情況、醫療保險（醫保）付費方式、子女人數、兄弟姐妹人數等人口學和社會經濟學信息，隨后對腦卒中高危人群進行身高、體重、腰圍、臀圍測量，并進行血脂、血糖、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸、心電圖、頸動脈超聲檢查，建立四川省多中心腦卒中高危人群數據庫。
1.3 結局指標
由專門的隨訪人員以電話、信件等方式進行隨訪，通過結構化的隨訪表，詳細記錄各研究對象對高血壓病、糖尿病、血脂異常的治療情況和治療依從性。隨訪方案為每年至少進行 1 次隨訪，末次隨訪時間為 2020 年 3 月（中位隨訪時間 4.8 年）。至隨訪期末時仍長期規律使用對應慢性病的治療藥物則認為為用藥依從，停用對應治療藥物則為不依從。長期規律用藥即用藥依從的定義為[9]：即使因為各種原因導致隨訪期內停藥或者漏服藥物，但堅持服藥時間超過整個隨訪期的 80%。依從率定義為隨訪期末時仍長期規律使用對應慢性病治療藥物的人數占篩查時已給予藥物治療人數的百分比。主要結局指標為隨訪期內研究對象腦梗死和/或腦出血發生情況。隨訪期內失訪者及死亡者均采用末次隨訪信息進行統計分析。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 20.0 統計軟件進行數據處理。年齡采用均數±標準差表示，隨訪時間采用中位數表示，分類資料采用例數和/或百分比表示。采用多因素 logistic 回歸分析（后退法）探討人口學特征、社會經濟學因素對腦卒中高危人群隨訪期內用藥依從性的影響；校正單因素 logistic 回歸分析中可能影響高危人群隨訪期內腦梗死/腦出血發病的因素（選擇 P<0.10 的變量納入多因素分析；若某些因素根據專業知識或前期文獻報道與高危人群腦梗死/腦出血發病密切相關，即使 P≥0.10 也納入多因素分析），以探討用藥依從性對隨訪期內腦梗死和腦出血發生的影響，結果以比值比（odds ratio，OR）及 95% 置信區間（confidence interval，CI）表示。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 高危人群基線特征、血管危險因素分布及隨訪結果
共篩查出腦卒中高危人群 2893 例［年齡（62.9±10.1）歲］，高危人群檢出率為 17.1%，其中 1370 例（47.4%）為男性，1871 例（64.7%）為農民，有卒中家族史 528 例（18.3%），有腦梗死史 429 例（14.8%），有腦出血史 95 例（3.3%），有 TIA 史 362 例（12.5%）。高危人群傳統血管危險因素按患病率由高至低依次為高血壓病（76.9%，2225 例）、血脂異常（63.8%，1845 例）、缺乏運動（60.6%，1752 例）、超重或肥胖（53.2%，1540 例）、糖尿病（33.8%，979 例）、當前吸煙（24.1%，698 例）、經常大量飲酒（8.8%，254 例）、冠心病（8.0%，231 例）、心房顫動 73 例（2.5%），見圖1。至 2020 年 3 月隨訪結束時（隨訪中位時間為 4.8 年）共 195 例（6.7%）失訪，失訪者與未失訪者相比，基線資料差異均無統計學意義（P>0.05）。隨訪期內 33 例（1.1%）死亡，新發腦梗死 118 例（4.1%），新發腦出血 24 例（0.8%）。
圖1
2893 例腦卒中高危人群血管危險因素分布情況
2.2 高危人群高血壓病、糖尿病、血脂異常治療率及用藥依從性
篩查時腦卒中高危人群高血壓病、糖尿病、血脂異常治療率分別為 50.1%（1115/2225）、49.2%（482/979）、5.1%（94/1845）。至隨訪期末時，新診斷高血壓病 69 例，原有高血壓病患者失訪 140 例，隨訪期末時高血壓病患者共 2154 例，534 例規律服用降壓藥（其中 310 例篩查時已給予正規降壓藥物治療，判定為依從）；至隨訪期末時，新診斷糖尿病患者 84 例，原有糖尿病患者失訪 68 例，隨訪期末時糖尿病患者 995 例，249 例規律降糖治療（其中 123 例篩查時已給予正規降糖藥物治療，判定為依從）；至隨訪期末時，新診斷血脂異常者 71 例，原有血脂異常者失訪 133 例，隨訪期末時血脂異常者 1783 例，140 例規律降脂治療（其中 17 例篩查時已給予正規降脂藥物治療，判定為依從）。隨訪期末時高血壓病、糖尿病、血脂異常治療率分別為 24.8%、25.0%、7.9%，治療依從率分別為 27.8%、25.5%、18.1%。見表1。
表1
高血壓病、糖尿病、血脂異常治療率及用藥依從率
2.3 影響高危人群高血壓病、糖尿病用藥依從性的多因素分析
因本研究隊列中服用降脂藥物的人較少，本研究重點探討高血壓病、糖尿病用藥依從性的影響因素。以年齡、性別、婚姻狀況、文化程度等人口和社會經濟學信息，以及卒中家族史、既往卒中史等可能影響腦卒中高危人群用藥依從性的因素為自變量，以隨訪期用藥依從為因變量（變量賦值表如表2 所示），引入 logistic 回歸模型以后退法進行多因素分析，結果顯示高中及以上文化程度、城鎮居民醫保及城鎮職工醫保、子女人數較少、卒中家族史與降壓治療依從性良好相關（P<0.05），見表3；城鎮職工醫保與糖尿病患者降糖治療依從性良好相關（P<0.05），而伴卒中家族史的高危人群顯現出更好的降糖治療依從性的趨勢（P=0.054），見表4。
表2
用藥依從性影響因素分析的變量賦值表
表3
影響腦卒中高危人群高血壓病隨訪期內用藥依從性的多因素 logistic 回歸分析
表4
影響腦卒中高危人群糖尿病隨訪期內用藥依從性的多因素 logistic 回歸分析
2.4 用藥依從性對高危人群隨訪期內腦梗死/腦出血發病影響的多因素分析
為了明確用藥依從性對腦卒中高危人群隨訪期內腦梗死/腦出血發病的影響，我們需要篩選并校正可能影響高危人群隨訪期內腦梗死/腦出血發病的混雜因素。
2.4.1 用藥依從性對高危人群隨訪期內腦梗死發病影響
單因素 logistic 回歸分析發現，年齡［OR=1.020，95%CI（1.002，1.039），P=0.032］、缺血性卒中史［OR=2.799，95%CI（1.868，4.194），P<0.001］、出血性卒中史［OR=3.342，95%CI（1.726，6.470），P<0.001］、TIA 史［OR=2.032，95%CI（1.294，3.190），P=0.002］、冠心病［OR=2.003，95%CI（1.175，3.415），P=0.011］和基線頸動脈狹窄≥50%［OR=2.910，95%CI（1.122，7.544），P=0.028］可能影響隨訪期內腦梗死發病（P<0.10）。多因素 logistic 回歸分析校正上述混雜因素后，高血壓者未規律降壓、糖尿病者未規律降糖、血脂異常者未規律降脂均與隨訪期內腦梗死發病風險增高獨立相關（P<0.05），見表5。
表5
用藥依從性對隨訪期內腦梗死發病影響的多因素 logistic 回歸分析
2.4.2 用藥依從性對高危人群隨訪期內腦出血發病影響
單因素 logistic 回歸分析發現，腦出血史［OR=13.182，95%CI（5.319，32.667），P<0.001］、缺乏運動［OR=0.452，95%CI（0.200，1.022），P=0.057］、基線甘油三酯水平［OR=1.114，95%CI（0.999，1.242），P=0.051］、基線頸動脈易損斑塊形成［OR=3.015，95%CI（1.257，7.236），P=0.013］可能影響腦卒中高危人群隨訪期內腦出血發病（P<0.10）。多因素 logistic 回歸分析校正年齡、高血壓病、經常大量飲酒及上述混雜因素后，血脂異常者規律降脂與隨訪期內腦出血發病風險增高相關（P<0.05），同時高血壓者未規律降壓顯現出增高腦出血發病風險的趨勢（P=0.064），見表6。
表6
用藥依從性對隨訪期內腦出血發病影響的多因素 logistic 回歸分析
3 討論
本研究發現四川省年齡≥40 歲社區居民中腦卒中高危人群檢出率為 17.1%，腦卒中高危人群傳統血管危險因素分布前 5 位依次為高血壓病（76.9%）、血脂異常（63.8%）、缺乏運動（60.6%）、超重或肥胖（53.2%）、糖尿病（33.8%），顯著高于北京地區社區腦卒中高危人群中報道的危險因素患病率[10-11]，可能與本研究篩查的 8 個社區位于中國西南部農村，且篩查出的高危人群 64.7% 為農民有關。一項在我國東部地區開展的腦卒中篩查也發現，農村地區腦卒中高危人群高血壓病、血脂異常、缺乏運動、糖尿病等血管危險因素患病率顯著高于城市，可能與城市地區居民經濟水平、受教育程度和醫療保健水平比農村地區高，相對更容易接受健康的生活方式和飲食習慣有關[12]。
本研究發現，對于需要藥物治療的三大血管危險因素高血壓病、糖尿病、血脂異常，盡管患病率很高（分別為 76.9%、33.8%、63.8%），但治療率低（分別為 50.1%、49.2%、5.1%），用藥依從性差（依從率分別為 27.8%、25.5%、18.1%），其中血脂異常治療率低于國內既往研究報道的治療率[13]。呂翔等[13]對大連醫科大學附屬第一醫院門診篩查的 615 例高危人群調查顯示，高血壓病、糖尿病和血脂異常治療率分別為 53.2%、38.4% 和 25.5%，6 個月隨訪時用藥依從率分別為 68.6%、56.0%、12.0%。本研究中血脂異常治療率明顯低于高血壓病和糖尿病，用藥依從率明顯低于高血壓病，可能與高血壓病、糖尿病健康教育開展更早、宣傳更廣，群眾對高血壓病、糖尿病需要藥物控制的認識更為深刻有關。血脂異常是動脈粥樣硬化發生發展最重要的危險因素之一，也是卒中重要的獨立危險因素。目前全球高膽固醇血癥已呈下降趨勢，而中國人群的血清膽固醇水平卻以每 10 年 0.08～0.09 mmol/L 的速度升高[14]。2013 年我國因高膽固醇血癥造成的死亡例數為 298952 例，占總死亡例數的 33%，造成的傷殘調整壽命年為 633.2 萬人年[3]。因此，積極開展血脂異常全民宣教、加強血脂異常防治已刻不容緩。本研究發現高血壓病、糖尿病用藥依從性受到多種人口及社會經濟學因素影響：對于高血壓病患者，有卒中家族史、高中及以上文化、城鎮居民及職工醫保與降壓治療依從性良好相關；對于糖尿病患者，有城鎮職工醫保與降糖治療依從性良好相關。上述研究結果與既往研究結果相似[13, 15-16]。值得注意的是，本研究發現子女人數越多，降壓治療用藥依從性越差，而既往研究發現家人提醒服藥有助于提高高血壓患者服藥依從性[15]，可能與多個子女對降壓治療觀念不一致，或者多個子女之間缺乏溝通導致對父母疾病的忽視有關。因此，對于多個子女的慢性病患者，需重視對整個家庭成員的疾病健康教育，避免類似情況所致的用藥依從性降低。
本研究發現，未規律降壓、降糖及降脂治療增加了腦卒中高危人群隨訪期內腦梗死發病風險，未規律降壓治療顯現出增加隨訪期內腦出血發病風險的趨勢，支持腦卒中是可防可控的。針對高危人群，應該制定個體化的危險因素預防和干預方案，使高危個體提高卒中風險意識，自覺采取有效的預防及干預措施，從而降低腦卒中發病率[17]。值得注意的是，本研究發現血脂異常者規律降脂治療增加了隨訪期腦出血發病風險。國外一項大樣本隊列研究發現，血膽固醇水平與因腦出血所致死亡風險負相關（當總膽固醇水平低于 4.14 mmol/L 時，因腦出血導致死亡風險增加 3 倍），但膽固醇升高所帶來的腦出血所致死亡風險降低被缺血性卒中和總體心血管事件風險增加所掩蓋[18]。國內丁亞楠等[19]也發現，血甘油三酯水平與腦出血發生呈正相關，而總膽固醇水平與出血性卒中發生呈負相關。此外，一項研究納入了 4731 例 1～6 個月前有動脈粥樣硬化性腦梗死或 TIA 或有潛在缺血性卒中和冠心病風險的出血性卒中患者，隨機分配到 80 mg/d 的阿托伐他汀組或安慰劑組，結果發現他汀組隨訪期腦出血風險增加[20]。一項隨機對照試驗的事后分析后也顯示辛伐他汀組出血性卒中發生率較安慰劑組非顯著性上升[21]。與既往研究結果相似，本研究發現盡管伴有血脂異常的高危人群未規律降脂增加了隨訪期腦梗死發病風險，但規律降脂治療增加了腦出血發病風險，可能與膽固醇有調節血管內皮功能、維持血管結構完整性的作用相關，如果其水平偏低可導致動脈管壁變薄，彈性及韌性降低，出血風險增加[22]。本研究結果提示針對腦卒中高危人群，提前識別腦出血高風險者，個體化給予降脂方案是有必要的。
本研究探討了腦卒中高危人群高血壓病、糖尿病、血脂異常用藥依從性及影響因素，探討了用藥依從性對不同類型的腦卒中發病的影響，研究結果對高危人群腦卒中的有效防控有較大指導意義。但因前瞻性整群隊列研究具體實施過程存在較大困難，本研究也存在一定的局限性和不足之處，研究結果需謹慎解讀。首先，本研究采用電話、信件隨訪的方式，隨訪中位時間長達 4.8 年，隨訪間隔時間為 1 年，因部分研究對象在隨訪期內電話及住址變更導致失訪率較高（6.7%），可能引起失訪偏倚；電話和信件隨訪及較長的隨訪間隔可能導致研究對象回憶上的偏差產生回憶偏倚；部分研究對象無法提供腦梗死/腦出血事件發生的準確時間，故本研究未采用 Cox 回歸分析計算風險比。其次，本研究系觀察性研究，研究對象的降壓、降糖、降脂治療方案在隨訪期內可能多次遵醫囑變動，同一研究對象可能在隨訪期內采取了多種用藥方案，因此本研究并未探討不同藥物治療方案對隨訪期內腦梗死/腦出血發病率的影響。再次，盡管本研究在探討用藥依從性對隨訪期內腦梗死/腦出血發病影響時采取了多因素分析校正了多種可能的混雜因素，但值得注意的是這些混雜因素（包括可能影響結局的危險因素）之間可能存在交互作用，可能會對多因素分析結果產生影響，但本研究并未進一步分層分析和交互檢驗，未來將在設計更嚴謹的前瞻性隊列研究中進一步探討。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
