急性缺血性腦卒中是最常見的腦卒中類型。出血轉化是其嚴重的并發癥之一，可能導致嚴重的神經功能惡化和預后不良。出血轉化的發生主要與梗死后炎癥機制、血腦屏障損傷、缺血再灌注損傷以及凝血功能異常等相關。識別出血轉化的早期預測因子有助于降低其發生率和嚴重程度。但出血轉化的發生機制復雜，目前對其的預測尚無統一標準，該文旨在對卒中后出血轉化的相關機制和早期預測因子進行綜述，以期為早期識別及預防等提供參考。
引用本文： 楊思敏, 李夢杰, 方賀, 楊偉民. 急性缺血性腦卒中出血轉化機制及預測因子的研究進展. 華西醫學, 2022, 37(6): 932-936. doi: 10.7507/1002-0179.202204136 復制
急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常見的腦卒中類型，出血轉化是其嚴重的并發癥之一[1-2]，可導致神經功能惡化及預后不良。近年來，多項研究結果提示炎癥與卒中后出血轉化具有顯著相關性[3-4]。卒中發生后，由于氧化應激反應、炎性反應以及血管反應等因素的影響，會產生一系列炎性因子如氧自由基、細胞因子等破壞血腦屏障，從而引發出血轉化。目前認為出血轉化的發生主要與梗死后炎癥機制、血腦屏障損傷、缺血再灌注損傷以及凝血功能異常等相關，但其具體機制尚不完全清楚。早期識別出血轉化的危險因素及標志物可降低其發生率和嚴重程度。一般認為，血清生物標志物的變化早于臨床癥狀的出現，因此尋找出血轉化的預測因子具有重要意義，但目前對其的預測尚無統一標準。本文將對出血轉化的發病機制以及血清標志物進行綜述，以增加對出血轉化的了解，為早期識別及預防提供參考。
1 出血轉化概述
出血轉化是指急性腦梗死后缺血區血管重新恢復血流灌注導致的出血。根據臨床癥狀的嚴重程度可分為癥狀性顱內出血和無癥狀性顱內出血；根據是否采用了易引起出血的治療措施又可以分為自發性出血轉化和繼發性（治療性）出血轉化[5]。目前尚無統一的定義標準，大多數研究采用的定義為腦梗死后首次頭顱 CT/MRI 未發現出血，再次頭顱 CT/MRI 檢查時發現顱內出血[5]，或者根據首次頭顱 CT/MRI 能夠確定的出血性梗死[6]。歐洲協作性急性卒中研究[7]和 Heidelberg 分型方法[8]是當前臨床研究中應用最廣泛的影像分型。
由于各研究在出血轉化的定義、用于腦成像的技術以及從卒中發作開始評估的時間上存在差異，出血轉化的發病率很難準確估計，發生時間也存在差異[2]。多數研究表明，自發性出血轉化多發生在卒中后 3～14 d 之間，繼發性出血轉化多發生在靜脈溶栓治療后 36 h 以內[6, 9]。有研究報告了出血轉化總體發病率的差異（0～85%）：自發性出血轉化發病率為 7%～29%；溶栓后出血轉化為 10%～48%，其中癥狀性出血轉化為 2%～7%；血管內治療后出血轉化發病率為 46.0%～49.5%，其中癥狀性出血轉化為 2%～16%；使用阿司匹林或者肝素的患者出血轉化發病率為 8%～22%，其中癥狀性出血轉化為 2%～9%[6, 10-11]。
目前已知的出血轉化主要的危險因素包括應用抗栓藥物、高血壓、高血糖、高齡、大面積腦梗死、初始美國國立衛生研究院卒中量表評分高、心房顫動、高膽固醇水平、高尿酸、高球蛋白水平等[5, 12-17]。有研究表明出血轉化發生率和嚴重程度隨著使用抗凝劑、溶栓劑和血管內操作而增加[5, 12]。高血壓可通過多種機制增加出血轉化的風險，包括對腦血管的直接機械作用、加重炎癥以及影響側支循環、內皮功能和自身調節的血管重構[12]；高血糖會引起促氧化、促炎癥和促凝狀態以及基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9 濃度升高，導致血腦屏障功能異常，誘發出血轉化[13]；年齡的增長與出血轉化的風險增加以及更差的卒中結果相關[12]；大面積腦梗死以及初始美國國立衛生研究院卒中量表評分高為出血轉化的獨立危險因素[14-15]；心房顫動會導致更嚴重的出血轉化和更差的預后[16]。除了上述因素外，高膽固醇水平、高尿酸、高球蛋白水平等也與出血轉化相關[17]。
2 出血轉化可能的機制
關于出血轉化發生的機制，目前認為主要與梗死后炎癥機制、血腦屏障損傷、缺血再灌注損傷以及凝血功能異常等相關，但其確切的機制還不完全清楚，需要進一步研究。
2.1 炎癥機制
卒中發生后，針對缺血性損傷釋放的趨化因子和細胞因子會促進炎癥細胞向缺血部位趨化[18]，這些細胞轉移到缺血組織中造成組織損傷。在 AIS 發生后的 3 h 內，中性粒細胞最先遷移至損傷組織周圍[19]。一方面，其輔助清除細胞殘骸和促進組織修復；另一方面，會通過分泌活性氧、MMP、細胞因子包括白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α等一系列物質，導致血腦屏障的損傷[20]。小膠質細胞介導的炎癥反應也是缺血性卒中的病理機制之一[21]。出血轉化發生后，小膠質細胞被激活，一方面，通過產生促炎性細胞因子腫瘤壞死因子-α和 IL-1β等物質破壞血腦屏障，引起出血轉化[22]；另一方面，小膠質細胞的激活，以及被激活的小膠質細胞與星形膠質細胞之間的相互作用，均可促進 MMP-9 前體的生成、分泌，進一步引起出血轉化的發生[23]。此外，促炎性細胞因子也可以通過上調血管內皮細胞黏附分子的表達并促進免疫細胞的浸潤，進一步加劇炎性級聯反應以及血腦屏障的破壞[24]。
2.2 血腦屏障破壞
有研究表明，血腦屏障的破壞是出血轉化的關鍵組成部分[12, 25]。血腦屏障能夠保持腦組織內環境的基本穩定，對維持中樞神經系統的正常功能具有重要意義。卒中發生后，氧化應激反應、炎性反應和血管反應的激活釋放一系列炎性因子、氧自由基和細胞因子，共同引起血腦屏障的破壞，導致出血轉化的發生[12]。缺血性腦卒中發生后引起繼發性損傷的級聯反應中，一個重要環節就是血腦屏障的破壞。在屏障被破壞后，外周免疫細胞進入腦組織，不僅會增強神經炎癥反應，還可能加速血管源性水腫的發展，加重腦組織損傷[26]，進一步引起出血轉化的發生。腦組織缺血后，細胞外基質蛋白溶解酶包括 MMP 等被激活，通過降解細胞外基質，破壞內皮細胞之間的粘連，導致血腦屏障被破壞[2, 27]，促進出血轉化發生。同時，在缺血/低氧條件下，腦組織能量代謝異常可能引起腺嘌呤核苷三磷酸耗竭、鈉/鉀三磷酸腺苷酶活性下降、細胞內鉀離子濃度升高以及乳酸酸中毒等腦內微環境的變化，進一步破壞血腦屏障[28]。
2.3 缺血再灌注損傷
閉塞血管再通也是出血轉化的可能機制之一。患者缺血組織中堵塞的血塊被溶解之后，血液回流進入缺血且通透性異常的血管床，可能導致缺血再灌注損傷的發生，加重組織損傷，引起嚴重的繼發性出血[2]。此外，氧化應激也是再灌注損傷的重要機制之一。缺血/低氧條件下，損傷的腦組織釋放趨化因子、細胞因子等物質，促使免疫細胞浸潤到缺血組織中，從而促進活性氧、MMP-9 等物質含量增多，導致血腦屏障損傷加重[12, 29]。
2.4 凝血功能異常
臨床上采用的治療藥物包括溶栓、抗凝、抗血小板等，可能通過引起凝血因子功能異常或者血小板減少而增加患者出血轉化的風險[30]。其中阿替普酶溶栓后引起凝血功能異常的相關機制目前受到較多關注。缺血性卒中發生后，阿替普酶能夠促進纖溶酶原的轉化進程，通過促使缺血組織恢復血流灌注使患者的預后得到改善；但同時也可能因為纖維蛋白原減少引起凝血功能異常，導致凝血酶原時間和活化部分凝血酶原時間延長，最終導致出血轉化的發生[31]。
3 出血轉化的預測因子
目前，神經影像學檢查是診斷出血轉化的主要方法，但這些檢查通常是在有神經學惡化跡象的情況下進行的。一般認為出血轉化發生時，生物標志物水平的變化可能在臨床惡化出現之前，因此尋找具有實用價值的血清標志物對出血轉化的早期發現、早期治療及預后等具有重要意義。
3.1 MMP-9
MMP-9 是 MMP 的主要成員，是已知分解細胞外基質的蛋白酶中最重要的一類，在組織發育、損傷和修復中起重要作用。多項研究表明，MMP-9 介導的血腦屏障損傷是卒中后出血轉化的機制之一[32-34]。當缺血性腦卒中發生后，損傷組織中 MMP-9 表達增加，可通過多種機制造成腦組織損傷，如通過降解緊密連接蛋白和細胞外基質成分等破壞血腦屏障，促進缺血組織中炎性細胞的浸潤和炎性因子的釋放，誘發缺血部位神經細胞的死亡等[34]。炎癥細胞如中性粒細胞、小膠質細胞、內皮細胞和星形膠質細胞等均可誘導 MMP-9 的表達。目前已有研究觀察到卒中后除 MMP-9 之外 MMP 家族中其他 MMP 的改變，如 MMP-2、MMP-3、MMP-4、MMP-10、MMP-13 等[34]，但還需要進一步研究來證實。
3.2 中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）
多項研究表明，高 NLR 與 AIS 患者的出血轉化獨立相關[35-37]。NLR 代表了中性粒細胞與淋巴細胞之間的平衡，高 NLR 說明損傷組織中炎性水平較高，中性粒細胞和淋巴細胞以及二者分泌的炎性因子會在損傷組織中產生相互作用[38]，因此相對于單獨觀察中性粒細胞計數或者淋巴細胞計數，NLR 可能更加可靠。有研究表明，NLR≥10.59 是癥狀性顱內出血的高危因素[39]。一項 meta 分析顯示，NLR 范圍在 7.5～11 之間是 AIS 患者出血轉化和 3 個月時死亡的預測因子[35]。也有研究報道，NLR 和衍生粒淋比［衍生粒淋比=中性粒細胞計數/（白細胞計數?中性粒細胞計數）］不僅是 AIS 患者出血轉化的獨立影響因素，而且衍生粒淋比對 AIS 患者出血轉化的預測價值更高[36]。NLR 和衍生粒淋比均可反映機體免疫功能和炎性狀態，但目前關于衍生粒淋比的研究較少，還需要更多研究來探討衍生粒淋比與出血轉化的關系。
3.3 鐵蛋白
高鐵蛋白水平也是預測出血轉化的重要指標[40]。有研究表明，入院后 24 h 血清鐵蛋白水平大于 164.1 ng/mL 是 AIS 患者發生出血轉化的一個相當重要的預測指標[41]。鐵是一種重要的營養元素，負責能量的產生和正常蛋白質以及線粒體酶功能的維持，但游離鐵在細胞內及周圍高濃度存在時是有毒的，鐵蛋白可以將機體內多余的游離鐵儲存在細胞內。腦缺血會破壞鐵穩態，導致缺血組織中的鐵釋放[42]。多余的鐵離子能夠產生大量活性氧，這是通過 Fenton 反應和 Haber-Weiss 反應進行的，是機體活性氧的主要來源，而活性氧通過脂質過氧化和膜損傷加重腦卒中缺血性損傷。有動物實驗研究了鐵超載與出血轉化之間的關系，表明鐵超載會通過加快 MMP-9 的產生來增加出血轉化發生的風險[42]，但這一結果需要在臨床試驗中進一步證實。
3.4 細胞纖維連接蛋白
細胞纖維連接蛋白水平升高的腦卒中患者發生出血轉化的風險相對較高，并且可能導致預后不良[40, 43]。細胞纖維連接蛋白是一種黏蛋白，能夠促進細胞與細胞之間、細胞與基質之間的連接，是血腦屏障的重要組分之一。細胞纖維連接蛋白幾乎完全位于內皮細胞內，在血管損傷時迅速增加；缺血性腦卒中發生后，血管內皮中的細胞纖維連接蛋白會因腦組織局部缺血而丟失，從而影響血小板的聚集，增加出血轉化的發生率[43]。
3.5 S100 鈣結合蛋白 B
S100 鈣結合蛋白 B 也可用于缺血性腦卒中患者病情嚴重程度的動態監測和溶栓后出血風險的評估[40]。S100 鈣結合蛋白 B 主要由神經膠質細胞分泌，廣泛分布于中樞神經系統中，大分子量的 S100 鈣結合蛋白 B 在正常生理狀態下無法通過血腦屏障，但是當腦組織受損時，血腦屏障被破壞，S100 鈣結合蛋白 B 會透過屏障進入血液循環，因此被認為是血腦屏障功能障礙的標志，而且當患者出血轉化程度越嚴重時，血清 S100 鈣結合蛋白 B 的水平就會越高[44]。
4 小結與展望
出血轉化是 AIS 的嚴重并發癥之一，可能造成機體嚴重的功能損害，導致預后不良，出血轉化的發病機制、危險因素以及預測因子已受到廣泛關注。目前研究報道的卒中后出血轉化預測相關的標志物還有很多。研究表明，蛋白尿、2 型糖尿病、溶栓前美國國立衛生研究院卒中量表評分>22 分為引發急性腦梗死患者靜脈溶栓后出血轉化的高危因素[45]；部分炎性細胞因子也被認為是出血轉化的潛在預測因子，包括腫瘤壞死因子-α、IL-1、IL-6、IL-10 和 IL-33 等[1, 46]；高尿酸水平與卒中后低出血轉化獨立相關[47]。然而，出血轉化的發病機制復雜，目前對其的預測尚無統一標準。考慮到單個生物標記物的特異度和預測能力有限，多個生物標志物聯合使用或許能更準確地預測出血轉化的發生，但這還需要在臨床上進一步驗證。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常見的腦卒中類型，出血轉化是其嚴重的并發癥之一[1-2]，可導致神經功能惡化及預后不良。近年來，多項研究結果提示炎癥與卒中后出血轉化具有顯著相關性[3-4]。卒中發生后，由于氧化應激反應、炎性反應以及血管反應等因素的影響，會產生一系列炎性因子如氧自由基、細胞因子等破壞血腦屏障，從而引發出血轉化。目前認為出血轉化的發生主要與梗死后炎癥機制、血腦屏障損傷、缺血再灌注損傷以及凝血功能異常等相關，但其具體機制尚不完全清楚。早期識別出血轉化的危險因素及標志物可降低其發生率和嚴重程度。一般認為，血清生物標志物的變化早于臨床癥狀的出現，因此尋找出血轉化的預測因子具有重要意義，但目前對其的預測尚無統一標準。本文將對出血轉化的發病機制以及血清標志物進行綜述，以增加對出血轉化的了解，為早期識別及預防提供參考。
1 出血轉化概述
出血轉化是指急性腦梗死后缺血區血管重新恢復血流灌注導致的出血。根據臨床癥狀的嚴重程度可分為癥狀性顱內出血和無癥狀性顱內出血；根據是否采用了易引起出血的治療措施又可以分為自發性出血轉化和繼發性（治療性）出血轉化[5]。目前尚無統一的定義標準，大多數研究采用的定義為腦梗死后首次頭顱 CT/MRI 未發現出血，再次頭顱 CT/MRI 檢查時發現顱內出血[5]，或者根據首次頭顱 CT/MRI 能夠確定的出血性梗死[6]。歐洲協作性急性卒中研究[7]和 Heidelberg 分型方法[8]是當前臨床研究中應用最廣泛的影像分型。
由于各研究在出血轉化的定義、用于腦成像的技術以及從卒中發作開始評估的時間上存在差異，出血轉化的發病率很難準確估計，發生時間也存在差異[2]。多數研究表明，自發性出血轉化多發生在卒中后 3～14 d 之間，繼發性出血轉化多發生在靜脈溶栓治療后 36 h 以內[6, 9]。有研究報告了出血轉化總體發病率的差異（0～85%）：自發性出血轉化發病率為 7%～29%；溶栓后出血轉化為 10%～48%，其中癥狀性出血轉化為 2%～7%；血管內治療后出血轉化發病率為 46.0%～49.5%，其中癥狀性出血轉化為 2%～16%；使用阿司匹林或者肝素的患者出血轉化發病率為 8%～22%，其中癥狀性出血轉化為 2%～9%[6, 10-11]。
目前已知的出血轉化主要的危險因素包括應用抗栓藥物、高血壓、高血糖、高齡、大面積腦梗死、初始美國國立衛生研究院卒中量表評分高、心房顫動、高膽固醇水平、高尿酸、高球蛋白水平等[5, 12-17]。有研究表明出血轉化發生率和嚴重程度隨著使用抗凝劑、溶栓劑和血管內操作而增加[5, 12]。高血壓可通過多種機制增加出血轉化的風險，包括對腦血管的直接機械作用、加重炎癥以及影響側支循環、內皮功能和自身調節的血管重構[12]；高血糖會引起促氧化、促炎癥和促凝狀態以及基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9 濃度升高，導致血腦屏障功能異常，誘發出血轉化[13]；年齡的增長與出血轉化的風險增加以及更差的卒中結果相關[12]；大面積腦梗死以及初始美國國立衛生研究院卒中量表評分高為出血轉化的獨立危險因素[14-15]；心房顫動會導致更嚴重的出血轉化和更差的預后[16]。除了上述因素外，高膽固醇水平、高尿酸、高球蛋白水平等也與出血轉化相關[17]。
2 出血轉化可能的機制
關于出血轉化發生的機制，目前認為主要與梗死后炎癥機制、血腦屏障損傷、缺血再灌注損傷以及凝血功能異常等相關，但其確切的機制還不完全清楚，需要進一步研究。
2.1 炎癥機制
卒中發生后，針對缺血性損傷釋放的趨化因子和細胞因子會促進炎癥細胞向缺血部位趨化[18]，這些細胞轉移到缺血組織中造成組織損傷。在 AIS 發生后的 3 h 內，中性粒細胞最先遷移至損傷組織周圍[19]。一方面，其輔助清除細胞殘骸和促進組織修復；另一方面，會通過分泌活性氧、MMP、細胞因子包括白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α等一系列物質，導致血腦屏障的損傷[20]。小膠質細胞介導的炎癥反應也是缺血性卒中的病理機制之一[21]。出血轉化發生后，小膠質細胞被激活，一方面，通過產生促炎性細胞因子腫瘤壞死因子-α和 IL-1β等物質破壞血腦屏障，引起出血轉化[22]；另一方面，小膠質細胞的激活，以及被激活的小膠質細胞與星形膠質細胞之間的相互作用，均可促進 MMP-9 前體的生成、分泌，進一步引起出血轉化的發生[23]。此外，促炎性細胞因子也可以通過上調血管內皮細胞黏附分子的表達并促進免疫細胞的浸潤，進一步加劇炎性級聯反應以及血腦屏障的破壞[24]。
2.2 血腦屏障破壞
有研究表明，血腦屏障的破壞是出血轉化的關鍵組成部分[12, 25]。血腦屏障能夠保持腦組織內環境的基本穩定，對維持中樞神經系統的正常功能具有重要意義。卒中發生后，氧化應激反應、炎性反應和血管反應的激活釋放一系列炎性因子、氧自由基和細胞因子，共同引起血腦屏障的破壞，導致出血轉化的發生[12]。缺血性腦卒中發生后引起繼發性損傷的級聯反應中，一個重要環節就是血腦屏障的破壞。在屏障被破壞后，外周免疫細胞進入腦組織，不僅會增強神經炎癥反應，還可能加速血管源性水腫的發展，加重腦組織損傷[26]，進一步引起出血轉化的發生。腦組織缺血后，細胞外基質蛋白溶解酶包括 MMP 等被激活，通過降解細胞外基質，破壞內皮細胞之間的粘連，導致血腦屏障被破壞[2, 27]，促進出血轉化發生。同時，在缺血/低氧條件下，腦組織能量代謝異常可能引起腺嘌呤核苷三磷酸耗竭、鈉/鉀三磷酸腺苷酶活性下降、細胞內鉀離子濃度升高以及乳酸酸中毒等腦內微環境的變化，進一步破壞血腦屏障[28]。
2.3 缺血再灌注損傷
閉塞血管再通也是出血轉化的可能機制之一。患者缺血組織中堵塞的血塊被溶解之后，血液回流進入缺血且通透性異常的血管床，可能導致缺血再灌注損傷的發生，加重組織損傷，引起嚴重的繼發性出血[2]。此外，氧化應激也是再灌注損傷的重要機制之一。缺血/低氧條件下，損傷的腦組織釋放趨化因子、細胞因子等物質，促使免疫細胞浸潤到缺血組織中，從而促進活性氧、MMP-9 等物質含量增多，導致血腦屏障損傷加重[12, 29]。
2.4 凝血功能異常
臨床上采用的治療藥物包括溶栓、抗凝、抗血小板等，可能通過引起凝血因子功能異常或者血小板減少而增加患者出血轉化的風險[30]。其中阿替普酶溶栓后引起凝血功能異常的相關機制目前受到較多關注。缺血性卒中發生后，阿替普酶能夠促進纖溶酶原的轉化進程，通過促使缺血組織恢復血流灌注使患者的預后得到改善；但同時也可能因為纖維蛋白原減少引起凝血功能異常，導致凝血酶原時間和活化部分凝血酶原時間延長，最終導致出血轉化的發生[31]。
3 出血轉化的預測因子
目前，神經影像學檢查是診斷出血轉化的主要方法，但這些檢查通常是在有神經學惡化跡象的情況下進行的。一般認為出血轉化發生時，生物標志物水平的變化可能在臨床惡化出現之前，因此尋找具有實用價值的血清標志物對出血轉化的早期發現、早期治療及預后等具有重要意義。
3.1 MMP-9
MMP-9 是 MMP 的主要成員，是已知分解細胞外基質的蛋白酶中最重要的一類，在組織發育、損傷和修復中起重要作用。多項研究表明，MMP-9 介導的血腦屏障損傷是卒中后出血轉化的機制之一[32-34]。當缺血性腦卒中發生后，損傷組織中 MMP-9 表達增加，可通過多種機制造成腦組織損傷，如通過降解緊密連接蛋白和細胞外基質成分等破壞血腦屏障，促進缺血組織中炎性細胞的浸潤和炎性因子的釋放，誘發缺血部位神經細胞的死亡等[34]。炎癥細胞如中性粒細胞、小膠質細胞、內皮細胞和星形膠質細胞等均可誘導 MMP-9 的表達。目前已有研究觀察到卒中后除 MMP-9 之外 MMP 家族中其他 MMP 的改變，如 MMP-2、MMP-3、MMP-4、MMP-10、MMP-13 等[34]，但還需要進一步研究來證實。
3.2 中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）
多項研究表明，高 NLR 與 AIS 患者的出血轉化獨立相關[35-37]。NLR 代表了中性粒細胞與淋巴細胞之間的平衡，高 NLR 說明損傷組織中炎性水平較高，中性粒細胞和淋巴細胞以及二者分泌的炎性因子會在損傷組織中產生相互作用[38]，因此相對于單獨觀察中性粒細胞計數或者淋巴細胞計數，NLR 可能更加可靠。有研究表明，NLR≥10.59 是癥狀性顱內出血的高危因素[39]。一項 meta 分析顯示，NLR 范圍在 7.5～11 之間是 AIS 患者出血轉化和 3 個月時死亡的預測因子[35]。也有研究報道，NLR 和衍生粒淋比［衍生粒淋比=中性粒細胞計數/（白細胞計數?中性粒細胞計數）］不僅是 AIS 患者出血轉化的獨立影響因素，而且衍生粒淋比對 AIS 患者出血轉化的預測價值更高[36]。NLR 和衍生粒淋比均可反映機體免疫功能和炎性狀態，但目前關于衍生粒淋比的研究較少，還需要更多研究來探討衍生粒淋比與出血轉化的關系。
3.3 鐵蛋白
高鐵蛋白水平也是預測出血轉化的重要指標[40]。有研究表明，入院后 24 h 血清鐵蛋白水平大于 164.1 ng/mL 是 AIS 患者發生出血轉化的一個相當重要的預測指標[41]。鐵是一種重要的營養元素，負責能量的產生和正常蛋白質以及線粒體酶功能的維持，但游離鐵在細胞內及周圍高濃度存在時是有毒的，鐵蛋白可以將機體內多余的游離鐵儲存在細胞內。腦缺血會破壞鐵穩態，導致缺血組織中的鐵釋放[42]。多余的鐵離子能夠產生大量活性氧，這是通過 Fenton 反應和 Haber-Weiss 反應進行的，是機體活性氧的主要來源，而活性氧通過脂質過氧化和膜損傷加重腦卒中缺血性損傷。有動物實驗研究了鐵超載與出血轉化之間的關系，表明鐵超載會通過加快 MMP-9 的產生來增加出血轉化發生的風險[42]，但這一結果需要在臨床試驗中進一步證實。
3.4 細胞纖維連接蛋白
細胞纖維連接蛋白水平升高的腦卒中患者發生出血轉化的風險相對較高，并且可能導致預后不良[40, 43]。細胞纖維連接蛋白是一種黏蛋白，能夠促進細胞與細胞之間、細胞與基質之間的連接，是血腦屏障的重要組分之一。細胞纖維連接蛋白幾乎完全位于內皮細胞內，在血管損傷時迅速增加；缺血性腦卒中發生后，血管內皮中的細胞纖維連接蛋白會因腦組織局部缺血而丟失，從而影響血小板的聚集，增加出血轉化的發生率[43]。
3.5 S100 鈣結合蛋白 B
S100 鈣結合蛋白 B 也可用于缺血性腦卒中患者病情嚴重程度的動態監測和溶栓后出血風險的評估[40]。S100 鈣結合蛋白 B 主要由神經膠質細胞分泌，廣泛分布于中樞神經系統中，大分子量的 S100 鈣結合蛋白 B 在正常生理狀態下無法通過血腦屏障，但是當腦組織受損時，血腦屏障被破壞，S100 鈣結合蛋白 B 會透過屏障進入血液循環，因此被認為是血腦屏障功能障礙的標志，而且當患者出血轉化程度越嚴重時，血清 S100 鈣結合蛋白 B 的水平就會越高[44]。
4 小結與展望
出血轉化是 AIS 的嚴重并發癥之一，可能造成機體嚴重的功能損害，導致預后不良，出血轉化的發病機制、危險因素以及預測因子已受到廣泛關注。目前研究報道的卒中后出血轉化預測相關的標志物還有很多。研究表明，蛋白尿、2 型糖尿病、溶栓前美國國立衛生研究院卒中量表評分>22 分為引發急性腦梗死患者靜脈溶栓后出血轉化的高危因素[45]；部分炎性細胞因子也被認為是出血轉化的潛在預測因子，包括腫瘤壞死因子-α、IL-1、IL-6、IL-10 和 IL-33 等[1, 46]；高尿酸水平與卒中后低出血轉化獨立相關[47]。然而，出血轉化的發病機制復雜，目前對其的預測尚無統一標準。考慮到單個生物標記物的特異度和預測能力有限，多個生物標志物聯合使用或許能更準確地預測出血轉化的發生，但這還需要在臨床上進一步驗證。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。