大量的研究證據已顯示腦梗死與惡性腫瘤之間存在相關性，而栓塞性腦梗死為惡性腫瘤相關性腦梗死的主要表現形式。惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死發病機制較為復雜，高凝血癥被認為是主要機制，但對于其最佳診治、預防策略尚不明確。該文對近期發表的惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死的相關概念及發病機制、臨床表現、實驗室以及影像檢查、治療和預防的相關研究進行系統梳理，旨在為更加清晰地認識惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死，進行早期識別、合理診治、改善預后及更加深入的研究提供思路。
引用本文： 劉芮杉, 鐘晨曦, 張世洪. 惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死發病機制及診治的研究進展. 華西醫學, 2022, 37(6): 937-944. doi: 10.7507/1002-0179.202202119 復制
全球范圍內，隨著人口老齡化，腦卒中和惡性腫瘤已成為疾病負擔最嚴重的 2 類疾病。在我國，腦卒中位居死亡病因的第 1 位，惡性腫瘤中的肺癌與肝癌分別位居死亡病因的第 3 位與第 5 位[1]。腦卒中約 85% 為腦梗死[2]。大量研究證據已顯示腦梗死與惡性腫瘤之間存在相關性，除了共同危險因素如吸煙等，惡性腫瘤患者腦梗死發病風險顯著增高，二者在治療上亦相互影響[3-6]。惡性腫瘤患者腦梗死風險增高的機制已有較多研究，其中高凝狀態相關的血栓栓塞目前被認為是最主要的機制[7]。原因不明的栓塞性腦梗死（embolic stroke of undetermined source，ESUS）[8]是近年來研究的一個熱點。近年來隨著診療水平的提高，國內外研究者對惡性腫瘤相關的栓塞性腦梗死的機制、臨床表現、治療有一些新的認識和進展。本文從惡性腫瘤相關的栓塞性腦梗死的相關概念與機制、臨床表現、實驗室以及影像檢查、治療和預防等方面對其研究進展進行綜述，期望有助于在臨床上早期識別此類患者并為其合理選擇抗栓治療方案，從而改善患者預后。
1 惡性腫瘤相關性腦梗死概念以及栓塞性腦梗死發病機制
1.1 惡性腫瘤相關性腦梗死概述
美國早期一項全國腦梗死住院患者研究顯示，1997 年 9.1% 的腦梗死住院患者合并有惡性腫瘤，2006 年該比例輕度升高至 10.6%，升高的原因與腫瘤診治的進步及腫瘤患者生存期的延長有關[9]。另一項納入 3426 例尸檢數據的研究顯示，15% 的惡性腫瘤患者有腦血管疾病病理改變，其中約一半在生前有癥狀表現[10]。惡性腫瘤或癌癥作為腦梗死的獨立危險因素已明確，并在 2021 年更新的美國心臟/卒中協會腦梗死和短暫性腦缺血發作二級預防指南中首次被提及[11]。腦梗死伴惡性腫瘤患者存在多種病因學分型，與不伴惡性腫瘤的梗死患者比較，其傳統卒中危險因素如高血壓較少，病因不明比例較高。Navi 等[12]關于 263 例腦梗死伴惡性腫瘤患者的病因及預后研究顯示，病因明確者占 49%，病因不明者高達 51%，而一般腦梗死病因不明比例約為 25%。Gon 等[4]的卒中登記研究及 Schwarzbach 等[13]的病例對照研究亦顯示，伴惡性腫瘤的腦梗死患者較不伴惡性腫瘤的腦梗死患者原因不明型的比例明顯增高（47% vs. 12%，P<0.001；48% vs. 27%，P<0.001）。惡性腫瘤是否參與腦梗死的發生、發展，并在多大程度上發揮作用被認為同腫瘤的類型、階段、處于靜止期（治療后）或活躍期（未治療以及復發、轉移）有關[12, 14]。
國內外目前的研究常采用腦梗死伴惡性腫瘤（ischemic stroke with malignant tumor）和惡性腫瘤相關性腦梗死（malignant-tumor-related ischemic stroke/ malignant-tumor-associated ischemic stroke）對相關的病例進行描述或稱呼，以區別腦梗死和惡性腫瘤不同關聯強度。惡性腫瘤相關性腦梗死尚無精確的定義，主要由于惡性腫瘤可通過多種機制和途徑參與腦梗死的發生。一般認為惡性腫瘤相關性腦梗死應包括梗死原因不明的惡性腫瘤患者，以及原因明確但發病與惡性腫瘤存在明確相關的腦梗死患者，后者如鼻咽癌放射治療后頸動脈重度狹窄相關的腦梗死患者，以及已明確的惡性腫瘤相關嚴重凝血功能障礙的栓塞性腦梗死。惡性腫瘤相關性腦梗死在任何年齡、性別、種族中均可發生，發病機制可分為非栓塞機制和栓塞機制，前者包括腫瘤直接壓迫、放射性頭頸血管病、血小板功能改變等[15-17]，后者將于后文詳細介紹。
1.2 惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死與 ESUS
惡性腫瘤相關性腦梗死患者中，臨床表現和放射影像符合栓塞性腦梗死的患者比例較高，在上述 Navi 等[12]的研究中，51% 病因不明的患者中有 57% 放射影像呈栓塞特點。惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死通常存在以下支持栓塞的證據：① 頭部 CT/MRI 顯示雙側或前后循環多血管分布區梗死灶，多累及皮質；② 經顱多普勒示雙側頸內動脈和椎動脈系統微栓子信號；③ 經食道超聲心動圖檢查發現無菌性心內膜炎或血栓；④ 存在 D-二聚體增高、深靜脈血栓形成或肺栓塞等高凝血癥證據，部分患者存在卵圓孔未閉或房間隔缺失等反常栓塞的基礎[16]。所有類型的惡性腫瘤都與栓塞性腦梗死風險增加有關，其中又以終末期、彌散性的實體腺癌風險最高，如肺腺癌、胰腺癌、胃癌、結直腸癌等[5-6, 12]。
在腦梗死的 TOAST（the Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment）病因分型研究中，大多數隱源性卒中被認為是栓塞性的[18-20]。2014 年，Hart 等[18]提出了“原因不明的栓塞性卒中（ESUS）”的概念，意為無近端動脈狹窄或心源性栓塞的非腔隙性腦梗死，因其可能存在相同或相似的病因以及發病機制，在二級預防中可能對某些特定的治療如抗凝有相同療效，近年來被給予較多的關注和相關研究。然而，近期 NAVIGATE 和 RE-SPECT 這 2 項旨在比較新型口服抗凝劑與阿司匹林在 ESUS 二級預防中療效的大樣本臨床試驗均未顯示新型口服抗凝劑優于阿司匹林，提示 ESUS 存在多病因亞組[21-22]。ESUS 的可能病因中，除了隱匿性心房顫動（房顫）、主動脈以及頸部大動脈非狹窄性斑塊外，較多研究已證實惡性腫瘤是 ESUS 的潛在栓子來源。Ntaios 等[23]對 800 例 ESUS 患者的分析顯示，潛在病因歸為惡性腫瘤的比例為 9.2%。這一比例在另一亞洲人群研究中高達 20.4%[24]。
基于以上研究，惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死，特別是惡性腫瘤相關的 ESUS 已引起眾多學者的高度重視，近年來對其病因機制和不同抗栓藥物或方案的療效進行了廣泛的研究。
1.3 惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死的發病機制
惡性腫瘤造成栓塞性腦梗死的機制較復雜，但血液的高凝狀態導致的動靜脈血栓栓塞被認為是主要機制[7]。抗癌治療、腫瘤栓子栓塞、感染性栓塞、腫瘤所致心源性栓塞等因素也可能增加栓塞性腦梗死風險。
1.3.1 血液高凝狀態相關的血栓栓塞性腦梗死
惡性腫瘤可通過多種因素導致血液高凝狀態。已有研究顯示，惡性腫瘤患者血液中細胞外囊泡增多，可釋放各種促凝因子；癌細胞和炎癥反應產生的炎性細胞因子和黏蛋白增多，可加速凝血級聯反應、激活血小板和內皮細胞[25-26]。此外，中性粒細胞形成的細胞外誘捕網亦可誘導全身高凝狀態，該誘捕網在惡性腫瘤相關血栓形成中常見，其機制及特點復雜，尚在研究中[27]。
惡性腫瘤患者的高凝血液可通過多種途徑引起腦動脈血栓栓塞。Seok 等[28]對 74 例惡性腫瘤相關性腦梗死患者采用經顱多普勒檢測的結果顯示，在約一半的患者中可檢測到雙側大腦中動脈栓子信號，栓子信號與 D-二聚體增高獨立相關。非細菌性血栓性心內膜炎（non-bacterial thrombotic endocarditis，NBTE）被認為是較常見的栓子來源，栓子為心臟瓣膜上血小板-纖維素疣狀贅生物，可能是高凝血液與心臟瓣膜局灶損傷的相互作用結果[29]。支持證據來源于一項較早的腦血管疾病伴惡性腫瘤患者的尸檢結果，其中 32% 的病例發生 NBTE[10]。反常栓塞是另一種栓塞機制，栓子多來源于下肢深靜脈血栓，當存在右向左分流路徑（如卵圓孔未閉）時，深靜脈血栓可通過分流直接進入體循環導致栓塞性腦梗死[30]。嚴重的高凝狀態發生彌散性血管內凝血時還可以通過在腦供血動脈區域形成原位血栓引起廣泛的腦栓塞[16]。
1.3.2 其他栓塞機制誘發栓塞性腦梗死
一些抗癌治療可增加栓塞性腦梗死風險。蒽環霉素化學治療（化療）和免疫療法可導致急慢性心肌病，誘發心源性栓塞；鉑類化療可能使癌細胞釋放微粒，該微粒可增強凝血酶形成而導致凝血異常[31]。頭頸部腫瘤放射治療可引起局部炎性反應，可在數月內加速形成并破壞動脈粥樣硬化斑塊，斑塊脫落可導致栓塞性腦梗死[32]。其他少見機制還包括含癌細胞的癌栓栓塞、感染性栓塞、腫瘤相關心源性栓塞、為減少腫瘤相關出血而未充分使用抗血栓藥物等[26, 33-34]。
2 臨床表現
2.1 腦卒中危險因素
多項研究顯示，與其他病因腦梗死患者相比，伴有惡性腫瘤的腦梗死患者年齡、性別無明顯差異，其自身存在更少的傳統動脈粥樣硬化性卒中危險因素，如高血壓、高脂血癥、高體質量指數；其他危險因素如吸煙史、酗酒史、糖尿病、冠心病、房顫等無明顯差異[13, 24, 35]。
2.2 癥狀和體征
伴惡性腫瘤的腦梗死癥狀和體征與其他病因栓塞性梗死如心源性栓塞相似，包括急驟起病的偏癱、失語、視野改變等局灶性神經功能缺損癥狀。在神經功能缺損嚴重程度上，一項納入 1812 例腦梗死患者的回顧性研究顯示，伴惡性腫瘤的腦梗死患者美國衛生研究院卒中量表評分、改良 Rankin 評分（Modified Rankin Scale，mRS）明顯高于不伴腫瘤的腦梗死患者[36]，但也有研究認為上述指標無明顯差異[37]。在梗死部位分布上，此類患者前循環缺血癥狀較后循環相對常見[38]。部分患者可出現以意識障礙或認知功能障礙為主要表現的器質性腦病，其癥狀與多灶性血栓栓塞導致的廣泛梗死有關[39]。在合并癥方面，惡性腫瘤相關的栓塞性腦梗死伴發深靜脈血栓形成以及肺栓塞的風險顯著增高。Schwarzbach 等[13]的病例對照研究顯示，伴惡性腫瘤的腦梗死患者中深靜脈血栓形成和肺栓塞發生率為 15%，而這一發生率在不伴腫瘤的腦梗死患者中僅為 1%（P<0.01）。
2.3 惡性腫瘤與腦梗死發病時間關系
栓塞性腦梗死可以為惡性腫瘤的首發癥狀、伴隨癥狀或遠期并發癥[37, 40]。7.6%～10% 的隱源性卒中患者在發病后不久就被診斷為惡性腫瘤[41-42]。部分學者認為惡性腫瘤診斷后的前 3 個月內是腦梗死發病高峰期，因此時腫瘤最活躍，其導致的血液高凝狀態最明顯，而隨著惡性腫瘤治療，腫瘤活性降低，梗死風險也相應降低[5]；亦有學者認為，腦梗死發病最常發生在惡性腫瘤診斷后 12 個月內[43]。
3 輔助檢查
3.1 實驗室檢查
在惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死患者中，血清 D-二聚體常升高[41]。D-二聚體是纖維蛋白聚合物的降解產物，在臨床上常提示動靜脈血栓形成和血液高凝狀態。研究顯示，血清高 D-二聚體水平預示早期神經惡化、栓塞再發和低 1 年生存率，是對于協助診治和預測腦梗死預后有較大意義的血清標志物[44-47]。在其他實驗室指標異常方面，一項 96 例腦梗死患者的研究顯示，伴有惡性腫瘤的腦梗死患者的凝血酶原時間、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、纖維蛋白原水平均顯著高于不伴惡性腫瘤的腦梗死患者[35]。此外，伴有惡性腫瘤的腦梗死患者有較高的血清 C 反應蛋白和紅細胞沉降率，被認為可能與腫瘤繼發的炎癥相關[4, 36]。
3.2 頭部影像學檢查
惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死急性期頭部 CT/MRI 掃描符合腦梗死的相關特點：CT 顯示低密度，MRI 顯示長 T1、長 T2，MRI 液體衰減反轉恢復序列高信號，磁共振擴散加權成像（magnetic resonance diffusion-weighted imaging，MR-DWI）彌散受限信號。急性期 MR-DWI 多區域彌散受限信號有助于提示栓塞發病機制。Schwarzbach 等[13]的病例對照研究顯示，與不伴惡性腫瘤患者相比，伴惡性腫瘤患者發生多血管區域梗死（24% vs. 14%，P<0.05）和皮質微梗死（直徑<1 cm）（34% vs. 16%，P<0.001）的比例更高。Nouh 等[48]對 64 例伴惡性腫瘤患者和 167 例房顫相關心源性腦梗死患者的影像分析顯示，雙側前循環和后循環同時出現彌散受限信號（三區征）在惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死中具有低敏感性（23.4%）與高特異性（96.4%），可認為是惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死的影像學標記，其出現比例為房顫心源性栓塞的 6 倍（23.4% vs. 3.5%）。Achiha 等[49]對 43 例伴進展期惡性腫瘤的腦梗死患者的 MR-DWI 彌散受限信號分布地形圖研究顯示，其中 25 例 ESUS 病灶主要分布在大腦皮質和大腦內分水嶺區，以及小腦上動脈與小腦后下動脈的分水嶺區。對于伴惡性腫瘤的腦梗死患者，增強 CT、MRI 掃描有助于排除腫瘤顱內轉移，當病灶出現強化時，除了腰椎穿刺腦脊液病理學等檢查，定期隨訪復查增強 MR-DWI 有助于與腫瘤轉移進行鑒別，梗死病灶通常彌散受限信號逐漸減弱，強化逐漸消失[35]。
惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死與房顫和心臟瓣膜病變等經典的心源性栓塞比較，發生大動脈栓塞導致大面積或重癥腦梗死比例是否更低以及梗死后出血轉化發生率是否更高均尚缺乏相關報道，但有研究顯示，在惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死患者中，女性（P=0.030）和合并深靜脈血栓形成（P=0.028）的患者發生更大梗死面積的風險更高[7]。
3.3 其他特殊檢查
超聲心動圖有助于發現心臟瓣膜贅生物，協助診斷 NBTE，其中經食道超聲心動圖較經胸超聲心動圖敏感性更高（11% vs. 2%）[50]。經顱多普勒可顯示腦血管內微栓子信號，且與高 D-二聚體水平和腺癌組織學有關[28]。其他影像學檢查包括四肢靜脈彩色多普勒超聲、胸部 CT、盆腔磁共振靜脈造影等，有助于檢查靜脈血栓等，可成為血液高凝狀態的佐證[51]。
4 治療
4.1 急性期治療
發病 4.5 h 內阿替普酶靜脈溶栓與發病 6 h 內血管內取栓治療是腦梗死急性期最主要的血管再通措施。除顱內腫瘤外，各靜脈溶栓或取栓指南均未將惡性腫瘤作為溶栓或取栓的禁忌證[52]。在已開展的關于阿替普酶和尿激酶的各靜脈溶栓隨機對照試驗中，未見合并惡性腫瘤患者的亞組分析結果報道。一項包括 32576 例溶栓登記病例的研究發現，惡性腫瘤組與非惡性腫瘤組患者靜脈溶栓或血管內治療后病死率及顱內出血率均無顯著差異[53]，其他小規模試驗也報告了相似的結果，提示溶栓與血管內治療在此類患者中可能是安全的[54-55]。部分研究顯示惡性腫瘤相關性腦梗死患者血管內治療的再通成功率低于大動脈粥樣硬化機制患者（63% vs. 84%，P=0.036）和心源性栓塞患者（63% vs. 84%，P=0.020）[56]。
腦梗死急性期抗栓藥物治療包括抗血小板治療和抗凝治療。對于伴惡性腫瘤的未行溶栓的腦梗死患者的抗血小板和抗凝治療方案是否有異于其他病因腦梗死，目前國內外指南尚無特別說明，可參照以下二級預防的研究證據和選擇。
4.2 二級預防
4.2.1 抗血小板治療
抗血小板聚集藥物是非心源性腦梗死二級預防中抗栓治療的首選。研究顯示，惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死患者血管內栓子富含血小板，推測抗血小板治療可能也對該類患者有效[57]。由于血小板參與惡性腫瘤生長和轉移，抗血小板治療還可能有直接抗癌作用，如阿司匹林已被證實可降低胃腸道癌癥形成的風險[58]。目前尚未見惡性腫瘤栓塞性腦梗死患者阿司匹林等抗血小板藥物與安慰劑療效與安全性比較的隨機對照試驗。
4.2.2 抗凝治療
如前所述，惡性腫瘤伴發栓塞性腦梗死患者，其發病機制主要與血液高凝狀態相關，理論上應予抗凝治療以預防缺血性卒中再發。事實上，抗凝治療已經驗性用于臨床實踐，然而，其療效以及安全性數據尚有限，缺少臨床共識。其存在爭議的主要原因在于，抗凝治療雖然可以降低血栓栓塞復發風險，但總是伴隨出血風險增加。而惡性腫瘤患者因血小板減少、反復大手術、腫瘤出血等原因，可面對高達 10% 的大出血風險，且惡性腫瘤伴大出血具有高病死率[59]。支持抗凝治療惡性腫瘤相關性腦梗死的數據來自一些回顧性研究，如一項 268 例腦梗死患者的研究表明，對腦梗死伴有惡性腫瘤的患者實施抗凝治療后，D-二聚體水平顯著降低，且與生存率低獨立相關（P=0.015），但該研究尚無關于出血不良反應的評估[44]。
普通肝素與低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）通過激活抗凝血酶Ⅲ以達到抗凝的作用。LMWH 已被美國臨床腫瘤學會指南推薦用于惡性腫瘤并發深靜脈血栓形成的一線治療[60]，但很少有文獻提及 LMWH 與普通肝素在惡性腫瘤患者腦梗死二級預防中的作用。一項觀察性研究比較了 79 例使用依諾肝素或華法林治療惡性腫瘤相關性腦梗死患者的卒中復發率與大出血率，結果顯示兩組卒中復發率及大出血率均無明顯差異，但依諾肝素組 D-二聚體水平在治療后明顯降低，而華法林組治療前后 D-二聚體水平無明顯變化（3.88 vs. 17.42 g/mL，P=0.026）[61]。
華法林通過拮抗維生素 K 起抗凝作用，臨床上廣泛用于房顫或瓣膜病性心源性栓塞的二級預防。美國臨床腫瘤學會指南推薦華法林為預防惡性腫瘤相關靜脈血栓栓塞復發時 LMWH 和直接口服抗凝藥的替代用藥[60]。目前未見華法林用于惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死二級預防與安慰劑比較的相關研究及指南推薦。與普通肝素或低分子肝素比較，華法林抗凝機制為抑制凝血因子形成，而不是阻斷凝血級聯反應，對改善高凝狀態的作用可能有限。另外，化療藥物的作用可影響華法林的療效，一項對 378 例接受華法林抗凝患者的研究發現，相比于無惡性腫瘤患者，有惡性腫瘤患者 INR 波動明顯增加（標準差：1.31 vs. 0.71，P<0.001），處于達標范圍內的時間顯著降低（54% vs. 66%，P<0.001）；接受化療是 INR 波動增大最重要的因素，較未接受化療患者波動增加 2 倍（P<0.001）；在血栓栓塞與出血結局方面，惡性腫瘤組有 2 例（2/95）出現出血事件及 5 例（5/95）出現血栓栓塞事件，而對照組未出現出血或血栓栓塞事件；上述結果提示惡性腫瘤患者，尤其是接受化療者，由于 INR 難以維持在治療范圍，栓塞與出血事件風險均增加[62]。
直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulant drugs，DOAC）包括凝血酶抑制劑（如達比加群）和凝血因子 Xa 抑制劑（如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等），目前已在臨床上廣泛使用于肺栓塞、深靜脈血栓形成的治療和降低復發風險以及非瓣膜性房顫的心源性腦梗死的二級預防[63]。美國臨床腫瘤學會指南支持凝血因子 Xa 抑制劑治療惡性腫瘤相關靜脈血栓栓塞[60]，但并未明確提及該藥物在惡性腫瘤相關性腦梗死二級預防中的作用。DOAC 用于伴惡性腫瘤腦梗死的二級預防在臨床實踐中應用越來越多，尤其是不明原因栓塞患者[64]。一項回顧性研究顯示，同時合并房顫與惡性腫瘤的患者，在腦梗死出院時使用 DOAC 抗凝的比例自 2011 年來增加了 40.2%[65]。一項對 48 例伴有惡性腫瘤的隱源性卒中患者的研究顯示，與注射 LMWH 的患者比較，使用 DOAC 的患者具有更低的 3 個月病死率、出血率及更良好的功能預后（3 個月 mRS≤2 分），但差異均無統計學意義[64]。DOAC 因具有直接口服避免注射等優點，總體表現出對于 LMWH 的非劣效性，可能成為惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死患者的治療首選。在一項 26 例惡性腫瘤相關性腦梗死的病例報道中，DOAC 未顯示可預防活動性惡性腫瘤引起的血栓栓塞事件，但有望有效預防靜止期腫瘤引起的血栓栓塞[66]。與口服華法林比較，DOAC 雖不需監測 INR，但依然存在與抗癌藥物的相互作用，仍可能增加大出血或再發腦梗死的風險[67]。
4.2.3 抗凝與抗血小板藥物療效比較
TEACH 試驗（Trial of Enoxaparin Versus Aspirin in Patients With Cancer and Stroke）是第一個在惡性腫瘤相關性腦梗死患者中比較抗凝和抗血小板治療的隨機臨床試驗，共納入 20 例患者，兩組間出血事件、血栓栓塞事件和生存率等差異無統計學意義，但試驗受到樣本量小的限制[68]。
惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死是 ESUS 的一個重要病因亞型。2 項大樣本隨機試驗（NAVIGATE-ESUS 和 RE-SPECT-ESUS）比較了 ESUS 患者使用 DOAC 與阿司匹林預防卒中再發的療效和安全性[21-22]。在 NAVIGATE-ESUS 試驗中，7213 例患者隨機分組接受利伐沙班和阿司匹林治療，中位隨訪 11 個月，利伐沙班組與阿司匹林組腦梗死年復發率均為 4.7%，年大出血率分別為 1.8%、0.7%（P<0.001）[21]。在 RE-SPECT-ESUS 試驗中，5390 例患者隨機分組接受達比加群與阿司匹林治療，中位隨訪 19 個月，達比加群組與阿司匹林組的年復發率分別為 4.1%、4.8%［相對危險度（relative risk，RR）=0.85，95% 置信區間（confidence interval，CI）（0.69，1.03）］，年大出血率分別為 1.7%、1.4%［RR=1.19，95%CI（0.85，1.66）］[22]。上述 2 項試驗均未顯示 DOAC 較阿司匹林顯著降低 ESUS 患者卒中復發率。有研究者認為，試驗的陰性結果可能與 ESUS 患者包含了不同病因亞組有關[16]。事實上，NAVIGATE-ESUS 試驗亞組分析顯示，在非惡性腫瘤患者中，利伐沙班組與阿司匹林組腦梗死年復發率分別為 4.5%、4.6%，二者相似；而在惡性腫瘤患者中，兩組年復發率差異無統計學意義（7.7% vs. 5.4%），且利伐沙班組的年大出血率沒有明顯高于阿司匹林（2.9% vs. 1.1%）[69]。上述研究結果提示，對于可能為惡性腫瘤病因的 ESUS 患者，抗凝治療潛在有效，其療效和安全性值得進一步研究。目前尚在進行中的臨床試驗有 TEACH2 試驗（Trial of Apixaban Versus Aspirin in Cancer Patients With Cryptogenic Ischemic Stroke），擬比較阿哌沙班與阿司匹林在該類患者中二級預防的有效性和安全性[16]。對比各類口服抗栓藥物的療效與安全性的文獻匯總見表1。
表1
口服抗栓藥物的療效與安全性對比
4.3 原發腫瘤的治療
惡性腫瘤自身特點（性質、是否轉移以及接受治療）與腦梗死的預后具有密切聯系。一項包括 273 例腦梗死患者的病例對照研究顯示，未接受抗腫瘤治療的腦梗死患者有更高的卒中復發風險趨勢［比值比=3.742，95%CI（0.829，16.897），P=0.086］，提示積極抗腫瘤治療在腦梗死二級預防中具有重要意義[37]。
4.4 合理篩查潛在惡性腫瘤
一項研究對 10 例 D-二聚體水平升高、影像學多發性梗死累及多個血管區域但無已知腫瘤的腦梗死患者進行了惡性腫瘤篩查，其結果顯示所有患者均患有惡性腫瘤[24]。因此在臨床上對于不明原因腦梗死患者，特別是 D-二聚體增高、梗死部位為多血管區域的患者，在合理范圍內篩查潛在惡性腫瘤可能有助于腦梗死的進一步病因診斷。對惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死患者的預測因素及模型進行研究有助于早期識別及診治惡性腫瘤相關性腦梗死，但國內外目前尚缺乏相關研究。
5 預后
惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死的患者整體預后較差，包括高復發率、高病死率與不良功能預后[70-71]。一項回顧性隊列研究表明，急性腦梗死合并惡性腫瘤患者 3 個月及 6 個月腦梗死復發率約為腦梗死總體復發率的 3 倍（7% vs. 2.5%；11% vs. 3.6%）[72-73]。有研究表明，并發惡性腫瘤的腦梗死患者 1 個月的病死率為 18.3%，1 年的病死率為 71.6%，中位生存期 109 d；隱源性卒中患者的中位生存期明顯短于已知卒中機制的患者（55 vs.147 d），即使幸存，也有一半患者功能預后較差（mRS 評分為 3～5 分）[12, 44]。
預測此類患者死亡的指標包括 D-二聚體升高、腦梗死癥狀的嚴重程度、癌癥遠處轉移、糖尿病、原因不明型栓塞、C 反應蛋白升高等[12, 70]，因此在院內檢查及院外隨訪過程中動態檢測相關指標，有助于提高此類患者生存率。
6 結語
現有研究已證實惡性腫瘤是腦梗死獨立的危險因素，惡性腫瘤相關性腦梗死更多表現為栓塞機制。惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死發病機制復雜，主要與惡性腫瘤所致的血液高凝狀態相關，實驗室檢查以血清 D-二聚體及炎性指標升高、影像學上以多血管支配部位或邊界區梗死灶為特點。在臨床上對有上述表現的不明原因栓塞性腦梗死的患者，應高度警惕并合理篩查隱源性惡性腫瘤。惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死的預防包括積極抗栓治療和針對腫瘤本身的處理，但由于腫瘤患者自身高出血風險，目前在抗栓治療方面是選擇抗血小板藥物還是抗凝劑仍有爭議，需要進一步臨床試驗提供證據。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
全球范圍內，隨著人口老齡化，腦卒中和惡性腫瘤已成為疾病負擔最嚴重的 2 類疾病。在我國，腦卒中位居死亡病因的第 1 位，惡性腫瘤中的肺癌與肝癌分別位居死亡病因的第 3 位與第 5 位[1]。腦卒中約 85% 為腦梗死[2]。大量研究證據已顯示腦梗死與惡性腫瘤之間存在相關性，除了共同危險因素如吸煙等，惡性腫瘤患者腦梗死發病風險顯著增高，二者在治療上亦相互影響[3-6]。惡性腫瘤患者腦梗死風險增高的機制已有較多研究，其中高凝狀態相關的血栓栓塞目前被認為是最主要的機制[7]。原因不明的栓塞性腦梗死（embolic stroke of undetermined source，ESUS）[8]是近年來研究的一個熱點。近年來隨著診療水平的提高，國內外研究者對惡性腫瘤相關的栓塞性腦梗死的機制、臨床表現、治療有一些新的認識和進展。本文從惡性腫瘤相關的栓塞性腦梗死的相關概念與機制、臨床表現、實驗室以及影像檢查、治療和預防等方面對其研究進展進行綜述，期望有助于在臨床上早期識別此類患者并為其合理選擇抗栓治療方案，從而改善患者預后。
1 惡性腫瘤相關性腦梗死概念以及栓塞性腦梗死發病機制
1.1 惡性腫瘤相關性腦梗死概述
美國早期一項全國腦梗死住院患者研究顯示，1997 年 9.1% 的腦梗死住院患者合并有惡性腫瘤，2006 年該比例輕度升高至 10.6%，升高的原因與腫瘤診治的進步及腫瘤患者生存期的延長有關[9]。另一項納入 3426 例尸檢數據的研究顯示，15% 的惡性腫瘤患者有腦血管疾病病理改變，其中約一半在生前有癥狀表現[10]。惡性腫瘤或癌癥作為腦梗死的獨立危險因素已明確，并在 2021 年更新的美國心臟/卒中協會腦梗死和短暫性腦缺血發作二級預防指南中首次被提及[11]。腦梗死伴惡性腫瘤患者存在多種病因學分型，與不伴惡性腫瘤的梗死患者比較，其傳統卒中危險因素如高血壓較少，病因不明比例較高。Navi 等[12]關于 263 例腦梗死伴惡性腫瘤患者的病因及預后研究顯示，病因明確者占 49%，病因不明者高達 51%，而一般腦梗死病因不明比例約為 25%。Gon 等[4]的卒中登記研究及 Schwarzbach 等[13]的病例對照研究亦顯示，伴惡性腫瘤的腦梗死患者較不伴惡性腫瘤的腦梗死患者原因不明型的比例明顯增高（47% vs. 12%，P<0.001；48% vs. 27%，P<0.001）。惡性腫瘤是否參與腦梗死的發生、發展，并在多大程度上發揮作用被認為同腫瘤的類型、階段、處于靜止期（治療后）或活躍期（未治療以及復發、轉移）有關[12, 14]。
國內外目前的研究常采用腦梗死伴惡性腫瘤（ischemic stroke with malignant tumor）和惡性腫瘤相關性腦梗死（malignant-tumor-related ischemic stroke/ malignant-tumor-associated ischemic stroke）對相關的病例進行描述或稱呼，以區別腦梗死和惡性腫瘤不同關聯強度。惡性腫瘤相關性腦梗死尚無精確的定義，主要由于惡性腫瘤可通過多種機制和途徑參與腦梗死的發生。一般認為惡性腫瘤相關性腦梗死應包括梗死原因不明的惡性腫瘤患者，以及原因明確但發病與惡性腫瘤存在明確相關的腦梗死患者，后者如鼻咽癌放射治療后頸動脈重度狹窄相關的腦梗死患者，以及已明確的惡性腫瘤相關嚴重凝血功能障礙的栓塞性腦梗死。惡性腫瘤相關性腦梗死在任何年齡、性別、種族中均可發生，發病機制可分為非栓塞機制和栓塞機制，前者包括腫瘤直接壓迫、放射性頭頸血管病、血小板功能改變等[15-17]，后者將于后文詳細介紹。
1.2 惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死與 ESUS
惡性腫瘤相關性腦梗死患者中，臨床表現和放射影像符合栓塞性腦梗死的患者比例較高，在上述 Navi 等[12]的研究中，51% 病因不明的患者中有 57% 放射影像呈栓塞特點。惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死通常存在以下支持栓塞的證據：① 頭部 CT/MRI 顯示雙側或前后循環多血管分布區梗死灶，多累及皮質；② 經顱多普勒示雙側頸內動脈和椎動脈系統微栓子信號；③ 經食道超聲心動圖檢查發現無菌性心內膜炎或血栓；④ 存在 D-二聚體增高、深靜脈血栓形成或肺栓塞等高凝血癥證據，部分患者存在卵圓孔未閉或房間隔缺失等反常栓塞的基礎[16]。所有類型的惡性腫瘤都與栓塞性腦梗死風險增加有關，其中又以終末期、彌散性的實體腺癌風險最高，如肺腺癌、胰腺癌、胃癌、結直腸癌等[5-6, 12]。
在腦梗死的 TOAST（the Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment）病因分型研究中，大多數隱源性卒中被認為是栓塞性的[18-20]。2014 年，Hart 等[18]提出了“原因不明的栓塞性卒中（ESUS）”的概念，意為無近端動脈狹窄或心源性栓塞的非腔隙性腦梗死，因其可能存在相同或相似的病因以及發病機制，在二級預防中可能對某些特定的治療如抗凝有相同療效，近年來被給予較多的關注和相關研究。然而，近期 NAVIGATE 和 RE-SPECT 這 2 項旨在比較新型口服抗凝劑與阿司匹林在 ESUS 二級預防中療效的大樣本臨床試驗均未顯示新型口服抗凝劑優于阿司匹林，提示 ESUS 存在多病因亞組[21-22]。ESUS 的可能病因中，除了隱匿性心房顫動（房顫）、主動脈以及頸部大動脈非狹窄性斑塊外，較多研究已證實惡性腫瘤是 ESUS 的潛在栓子來源。Ntaios 等[23]對 800 例 ESUS 患者的分析顯示，潛在病因歸為惡性腫瘤的比例為 9.2%。這一比例在另一亞洲人群研究中高達 20.4%[24]。
基于以上研究，惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死，特別是惡性腫瘤相關的 ESUS 已引起眾多學者的高度重視，近年來對其病因機制和不同抗栓藥物或方案的療效進行了廣泛的研究。
1.3 惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死的發病機制
惡性腫瘤造成栓塞性腦梗死的機制較復雜，但血液的高凝狀態導致的動靜脈血栓栓塞被認為是主要機制[7]。抗癌治療、腫瘤栓子栓塞、感染性栓塞、腫瘤所致心源性栓塞等因素也可能增加栓塞性腦梗死風險。
1.3.1 血液高凝狀態相關的血栓栓塞性腦梗死
惡性腫瘤可通過多種因素導致血液高凝狀態。已有研究顯示，惡性腫瘤患者血液中細胞外囊泡增多，可釋放各種促凝因子；癌細胞和炎癥反應產生的炎性細胞因子和黏蛋白增多，可加速凝血級聯反應、激活血小板和內皮細胞[25-26]。此外，中性粒細胞形成的細胞外誘捕網亦可誘導全身高凝狀態，該誘捕網在惡性腫瘤相關血栓形成中常見，其機制及特點復雜，尚在研究中[27]。
惡性腫瘤患者的高凝血液可通過多種途徑引起腦動脈血栓栓塞。Seok 等[28]對 74 例惡性腫瘤相關性腦梗死患者采用經顱多普勒檢測的結果顯示，在約一半的患者中可檢測到雙側大腦中動脈栓子信號，栓子信號與 D-二聚體增高獨立相關。非細菌性血栓性心內膜炎（non-bacterial thrombotic endocarditis，NBTE）被認為是較常見的栓子來源，栓子為心臟瓣膜上血小板-纖維素疣狀贅生物，可能是高凝血液與心臟瓣膜局灶損傷的相互作用結果[29]。支持證據來源于一項較早的腦血管疾病伴惡性腫瘤患者的尸檢結果，其中 32% 的病例發生 NBTE[10]。反常栓塞是另一種栓塞機制，栓子多來源于下肢深靜脈血栓，當存在右向左分流路徑（如卵圓孔未閉）時，深靜脈血栓可通過分流直接進入體循環導致栓塞性腦梗死[30]。嚴重的高凝狀態發生彌散性血管內凝血時還可以通過在腦供血動脈區域形成原位血栓引起廣泛的腦栓塞[16]。
1.3.2 其他栓塞機制誘發栓塞性腦梗死
一些抗癌治療可增加栓塞性腦梗死風險。蒽環霉素化學治療（化療）和免疫療法可導致急慢性心肌病，誘發心源性栓塞；鉑類化療可能使癌細胞釋放微粒，該微粒可增強凝血酶形成而導致凝血異常[31]。頭頸部腫瘤放射治療可引起局部炎性反應，可在數月內加速形成并破壞動脈粥樣硬化斑塊，斑塊脫落可導致栓塞性腦梗死[32]。其他少見機制還包括含癌細胞的癌栓栓塞、感染性栓塞、腫瘤相關心源性栓塞、為減少腫瘤相關出血而未充分使用抗血栓藥物等[26, 33-34]。
2 臨床表現
2.1 腦卒中危險因素
多項研究顯示，與其他病因腦梗死患者相比，伴有惡性腫瘤的腦梗死患者年齡、性別無明顯差異，其自身存在更少的傳統動脈粥樣硬化性卒中危險因素，如高血壓、高脂血癥、高體質量指數；其他危險因素如吸煙史、酗酒史、糖尿病、冠心病、房顫等無明顯差異[13, 24, 35]。
2.2 癥狀和體征
伴惡性腫瘤的腦梗死癥狀和體征與其他病因栓塞性梗死如心源性栓塞相似，包括急驟起病的偏癱、失語、視野改變等局灶性神經功能缺損癥狀。在神經功能缺損嚴重程度上，一項納入 1812 例腦梗死患者的回顧性研究顯示，伴惡性腫瘤的腦梗死患者美國衛生研究院卒中量表評分、改良 Rankin 評分（Modified Rankin Scale，mRS）明顯高于不伴腫瘤的腦梗死患者[36]，但也有研究認為上述指標無明顯差異[37]。在梗死部位分布上，此類患者前循環缺血癥狀較后循環相對常見[38]。部分患者可出現以意識障礙或認知功能障礙為主要表現的器質性腦病，其癥狀與多灶性血栓栓塞導致的廣泛梗死有關[39]。在合并癥方面，惡性腫瘤相關的栓塞性腦梗死伴發深靜脈血栓形成以及肺栓塞的風險顯著增高。Schwarzbach 等[13]的病例對照研究顯示，伴惡性腫瘤的腦梗死患者中深靜脈血栓形成和肺栓塞發生率為 15%，而這一發生率在不伴腫瘤的腦梗死患者中僅為 1%（P<0.01）。
2.3 惡性腫瘤與腦梗死發病時間關系
栓塞性腦梗死可以為惡性腫瘤的首發癥狀、伴隨癥狀或遠期并發癥[37, 40]。7.6%～10% 的隱源性卒中患者在發病后不久就被診斷為惡性腫瘤[41-42]。部分學者認為惡性腫瘤診斷后的前 3 個月內是腦梗死發病高峰期，因此時腫瘤最活躍，其導致的血液高凝狀態最明顯，而隨著惡性腫瘤治療，腫瘤活性降低，梗死風險也相應降低[5]；亦有學者認為，腦梗死發病最常發生在惡性腫瘤診斷后 12 個月內[43]。
3 輔助檢查
3.1 實驗室檢查
在惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死患者中，血清 D-二聚體常升高[41]。D-二聚體是纖維蛋白聚合物的降解產物，在臨床上常提示動靜脈血栓形成和血液高凝狀態。研究顯示，血清高 D-二聚體水平預示早期神經惡化、栓塞再發和低 1 年生存率，是對于協助診治和預測腦梗死預后有較大意義的血清標志物[44-47]。在其他實驗室指標異常方面，一項 96 例腦梗死患者的研究顯示，伴有惡性腫瘤的腦梗死患者的凝血酶原時間、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、纖維蛋白原水平均顯著高于不伴惡性腫瘤的腦梗死患者[35]。此外，伴有惡性腫瘤的腦梗死患者有較高的血清 C 反應蛋白和紅細胞沉降率，被認為可能與腫瘤繼發的炎癥相關[4, 36]。
3.2 頭部影像學檢查
惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死急性期頭部 CT/MRI 掃描符合腦梗死的相關特點：CT 顯示低密度，MRI 顯示長 T1、長 T2，MRI 液體衰減反轉恢復序列高信號，磁共振擴散加權成像（magnetic resonance diffusion-weighted imaging，MR-DWI）彌散受限信號。急性期 MR-DWI 多區域彌散受限信號有助于提示栓塞發病機制。Schwarzbach 等[13]的病例對照研究顯示，與不伴惡性腫瘤患者相比，伴惡性腫瘤患者發生多血管區域梗死（24% vs. 14%，P<0.05）和皮質微梗死（直徑<1 cm）（34% vs. 16%，P<0.001）的比例更高。Nouh 等[48]對 64 例伴惡性腫瘤患者和 167 例房顫相關心源性腦梗死患者的影像分析顯示，雙側前循環和后循環同時出現彌散受限信號（三區征）在惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死中具有低敏感性（23.4%）與高特異性（96.4%），可認為是惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死的影像學標記，其出現比例為房顫心源性栓塞的 6 倍（23.4% vs. 3.5%）。Achiha 等[49]對 43 例伴進展期惡性腫瘤的腦梗死患者的 MR-DWI 彌散受限信號分布地形圖研究顯示，其中 25 例 ESUS 病灶主要分布在大腦皮質和大腦內分水嶺區，以及小腦上動脈與小腦后下動脈的分水嶺區。對于伴惡性腫瘤的腦梗死患者，增強 CT、MRI 掃描有助于排除腫瘤顱內轉移，當病灶出現強化時，除了腰椎穿刺腦脊液病理學等檢查，定期隨訪復查增強 MR-DWI 有助于與腫瘤轉移進行鑒別，梗死病灶通常彌散受限信號逐漸減弱，強化逐漸消失[35]。
惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死與房顫和心臟瓣膜病變等經典的心源性栓塞比較，發生大動脈栓塞導致大面積或重癥腦梗死比例是否更低以及梗死后出血轉化發生率是否更高均尚缺乏相關報道，但有研究顯示，在惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死患者中，女性（P=0.030）和合并深靜脈血栓形成（P=0.028）的患者發生更大梗死面積的風險更高[7]。
3.3 其他特殊檢查
超聲心動圖有助于發現心臟瓣膜贅生物，協助診斷 NBTE，其中經食道超聲心動圖較經胸超聲心動圖敏感性更高（11% vs. 2%）[50]。經顱多普勒可顯示腦血管內微栓子信號，且與高 D-二聚體水平和腺癌組織學有關[28]。其他影像學檢查包括四肢靜脈彩色多普勒超聲、胸部 CT、盆腔磁共振靜脈造影等，有助于檢查靜脈血栓等，可成為血液高凝狀態的佐證[51]。
4 治療
4.1 急性期治療
發病 4.5 h 內阿替普酶靜脈溶栓與發病 6 h 內血管內取栓治療是腦梗死急性期最主要的血管再通措施。除顱內腫瘤外，各靜脈溶栓或取栓指南均未將惡性腫瘤作為溶栓或取栓的禁忌證[52]。在已開展的關于阿替普酶和尿激酶的各靜脈溶栓隨機對照試驗中，未見合并惡性腫瘤患者的亞組分析結果報道。一項包括 32576 例溶栓登記病例的研究發現，惡性腫瘤組與非惡性腫瘤組患者靜脈溶栓或血管內治療后病死率及顱內出血率均無顯著差異[53]，其他小規模試驗也報告了相似的結果，提示溶栓與血管內治療在此類患者中可能是安全的[54-55]。部分研究顯示惡性腫瘤相關性腦梗死患者血管內治療的再通成功率低于大動脈粥樣硬化機制患者（63% vs. 84%，P=0.036）和心源性栓塞患者（63% vs. 84%，P=0.020）[56]。
腦梗死急性期抗栓藥物治療包括抗血小板治療和抗凝治療。對于伴惡性腫瘤的未行溶栓的腦梗死患者的抗血小板和抗凝治療方案是否有異于其他病因腦梗死，目前國內外指南尚無特別說明，可參照以下二級預防的研究證據和選擇。
4.2 二級預防
4.2.1 抗血小板治療
抗血小板聚集藥物是非心源性腦梗死二級預防中抗栓治療的首選。研究顯示，惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死患者血管內栓子富含血小板，推測抗血小板治療可能也對該類患者有效[57]。由于血小板參與惡性腫瘤生長和轉移，抗血小板治療還可能有直接抗癌作用，如阿司匹林已被證實可降低胃腸道癌癥形成的風險[58]。目前尚未見惡性腫瘤栓塞性腦梗死患者阿司匹林等抗血小板藥物與安慰劑療效與安全性比較的隨機對照試驗。
4.2.2 抗凝治療
如前所述，惡性腫瘤伴發栓塞性腦梗死患者，其發病機制主要與血液高凝狀態相關，理論上應予抗凝治療以預防缺血性卒中再發。事實上，抗凝治療已經驗性用于臨床實踐，然而，其療效以及安全性數據尚有限，缺少臨床共識。其存在爭議的主要原因在于，抗凝治療雖然可以降低血栓栓塞復發風險，但總是伴隨出血風險增加。而惡性腫瘤患者因血小板減少、反復大手術、腫瘤出血等原因，可面對高達 10% 的大出血風險，且惡性腫瘤伴大出血具有高病死率[59]。支持抗凝治療惡性腫瘤相關性腦梗死的數據來自一些回顧性研究，如一項 268 例腦梗死患者的研究表明，對腦梗死伴有惡性腫瘤的患者實施抗凝治療后，D-二聚體水平顯著降低，且與生存率低獨立相關（P=0.015），但該研究尚無關于出血不良反應的評估[44]。
普通肝素與低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）通過激活抗凝血酶Ⅲ以達到抗凝的作用。LMWH 已被美國臨床腫瘤學會指南推薦用于惡性腫瘤并發深靜脈血栓形成的一線治療[60]，但很少有文獻提及 LMWH 與普通肝素在惡性腫瘤患者腦梗死二級預防中的作用。一項觀察性研究比較了 79 例使用依諾肝素或華法林治療惡性腫瘤相關性腦梗死患者的卒中復發率與大出血率，結果顯示兩組卒中復發率及大出血率均無明顯差異，但依諾肝素組 D-二聚體水平在治療后明顯降低，而華法林組治療前后 D-二聚體水平無明顯變化（3.88 vs. 17.42 g/mL，P=0.026）[61]。
華法林通過拮抗維生素 K 起抗凝作用，臨床上廣泛用于房顫或瓣膜病性心源性栓塞的二級預防。美國臨床腫瘤學會指南推薦華法林為預防惡性腫瘤相關靜脈血栓栓塞復發時 LMWH 和直接口服抗凝藥的替代用藥[60]。目前未見華法林用于惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死二級預防與安慰劑比較的相關研究及指南推薦。與普通肝素或低分子肝素比較，華法林抗凝機制為抑制凝血因子形成，而不是阻斷凝血級聯反應，對改善高凝狀態的作用可能有限。另外，化療藥物的作用可影響華法林的療效，一項對 378 例接受華法林抗凝患者的研究發現，相比于無惡性腫瘤患者，有惡性腫瘤患者 INR 波動明顯增加（標準差：1.31 vs. 0.71，P<0.001），處于達標范圍內的時間顯著降低（54% vs. 66%，P<0.001）；接受化療是 INR 波動增大最重要的因素，較未接受化療患者波動增加 2 倍（P<0.001）；在血栓栓塞與出血結局方面，惡性腫瘤組有 2 例（2/95）出現出血事件及 5 例（5/95）出現血栓栓塞事件，而對照組未出現出血或血栓栓塞事件；上述結果提示惡性腫瘤患者，尤其是接受化療者，由于 INR 難以維持在治療范圍，栓塞與出血事件風險均增加[62]。
直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulant drugs，DOAC）包括凝血酶抑制劑（如達比加群）和凝血因子 Xa 抑制劑（如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等），目前已在臨床上廣泛使用于肺栓塞、深靜脈血栓形成的治療和降低復發風險以及非瓣膜性房顫的心源性腦梗死的二級預防[63]。美國臨床腫瘤學會指南支持凝血因子 Xa 抑制劑治療惡性腫瘤相關靜脈血栓栓塞[60]，但并未明確提及該藥物在惡性腫瘤相關性腦梗死二級預防中的作用。DOAC 用于伴惡性腫瘤腦梗死的二級預防在臨床實踐中應用越來越多，尤其是不明原因栓塞患者[64]。一項回顧性研究顯示，同時合并房顫與惡性腫瘤的患者，在腦梗死出院時使用 DOAC 抗凝的比例自 2011 年來增加了 40.2%[65]。一項對 48 例伴有惡性腫瘤的隱源性卒中患者的研究顯示，與注射 LMWH 的患者比較，使用 DOAC 的患者具有更低的 3 個月病死率、出血率及更良好的功能預后（3 個月 mRS≤2 分），但差異均無統計學意義[64]。DOAC 因具有直接口服避免注射等優點，總體表現出對于 LMWH 的非劣效性，可能成為惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死患者的治療首選。在一項 26 例惡性腫瘤相關性腦梗死的病例報道中，DOAC 未顯示可預防活動性惡性腫瘤引起的血栓栓塞事件，但有望有效預防靜止期腫瘤引起的血栓栓塞[66]。與口服華法林比較，DOAC 雖不需監測 INR，但依然存在與抗癌藥物的相互作用，仍可能增加大出血或再發腦梗死的風險[67]。
4.2.3 抗凝與抗血小板藥物療效比較
TEACH 試驗（Trial of Enoxaparin Versus Aspirin in Patients With Cancer and Stroke）是第一個在惡性腫瘤相關性腦梗死患者中比較抗凝和抗血小板治療的隨機臨床試驗，共納入 20 例患者，兩組間出血事件、血栓栓塞事件和生存率等差異無統計學意義，但試驗受到樣本量小的限制[68]。
惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死是 ESUS 的一個重要病因亞型。2 項大樣本隨機試驗（NAVIGATE-ESUS 和 RE-SPECT-ESUS）比較了 ESUS 患者使用 DOAC 與阿司匹林預防卒中再發的療效和安全性[21-22]。在 NAVIGATE-ESUS 試驗中，7213 例患者隨機分組接受利伐沙班和阿司匹林治療，中位隨訪 11 個月，利伐沙班組與阿司匹林組腦梗死年復發率均為 4.7%，年大出血率分別為 1.8%、0.7%（P<0.001）[21]。在 RE-SPECT-ESUS 試驗中，5390 例患者隨機分組接受達比加群與阿司匹林治療，中位隨訪 19 個月，達比加群組與阿司匹林組的年復發率分別為 4.1%、4.8%［相對危險度（relative risk，RR）=0.85，95% 置信區間（confidence interval，CI）（0.69，1.03）］，年大出血率分別為 1.7%、1.4%［RR=1.19，95%CI（0.85，1.66）］[22]。上述 2 項試驗均未顯示 DOAC 較阿司匹林顯著降低 ESUS 患者卒中復發率。有研究者認為，試驗的陰性結果可能與 ESUS 患者包含了不同病因亞組有關[16]。事實上，NAVIGATE-ESUS 試驗亞組分析顯示，在非惡性腫瘤患者中，利伐沙班組與阿司匹林組腦梗死年復發率分別為 4.5%、4.6%，二者相似；而在惡性腫瘤患者中，兩組年復發率差異無統計學意義（7.7% vs. 5.4%），且利伐沙班組的年大出血率沒有明顯高于阿司匹林（2.9% vs. 1.1%）[69]。上述研究結果提示，對于可能為惡性腫瘤病因的 ESUS 患者，抗凝治療潛在有效，其療效和安全性值得進一步研究。目前尚在進行中的臨床試驗有 TEACH2 試驗（Trial of Apixaban Versus Aspirin in Cancer Patients With Cryptogenic Ischemic Stroke），擬比較阿哌沙班與阿司匹林在該類患者中二級預防的有效性和安全性[16]。對比各類口服抗栓藥物的療效與安全性的文獻匯總見表1。
表1
口服抗栓藥物的療效與安全性對比
4.3 原發腫瘤的治療
惡性腫瘤自身特點（性質、是否轉移以及接受治療）與腦梗死的預后具有密切聯系。一項包括 273 例腦梗死患者的病例對照研究顯示，未接受抗腫瘤治療的腦梗死患者有更高的卒中復發風險趨勢［比值比=3.742，95%CI（0.829，16.897），P=0.086］，提示積極抗腫瘤治療在腦梗死二級預防中具有重要意義[37]。
4.4 合理篩查潛在惡性腫瘤
一項研究對 10 例 D-二聚體水平升高、影像學多發性梗死累及多個血管區域但無已知腫瘤的腦梗死患者進行了惡性腫瘤篩查，其結果顯示所有患者均患有惡性腫瘤[24]。因此在臨床上對于不明原因腦梗死患者，特別是 D-二聚體增高、梗死部位為多血管區域的患者，在合理范圍內篩查潛在惡性腫瘤可能有助于腦梗死的進一步病因診斷。對惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死患者的預測因素及模型進行研究有助于早期識別及診治惡性腫瘤相關性腦梗死，但國內外目前尚缺乏相關研究。
5 預后
惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死的患者整體預后較差，包括高復發率、高病死率與不良功能預后[70-71]。一項回顧性隊列研究表明，急性腦梗死合并惡性腫瘤患者 3 個月及 6 個月腦梗死復發率約為腦梗死總體復發率的 3 倍（7% vs. 2.5%；11% vs. 3.6%）[72-73]。有研究表明，并發惡性腫瘤的腦梗死患者 1 個月的病死率為 18.3%，1 年的病死率為 71.6%，中位生存期 109 d；隱源性卒中患者的中位生存期明顯短于已知卒中機制的患者（55 vs.147 d），即使幸存，也有一半患者功能預后較差（mRS 評分為 3～5 分）[12, 44]。
預測此類患者死亡的指標包括 D-二聚體升高、腦梗死癥狀的嚴重程度、癌癥遠處轉移、糖尿病、原因不明型栓塞、C 反應蛋白升高等[12, 70]，因此在院內檢查及院外隨訪過程中動態檢測相關指標，有助于提高此類患者生存率。
6 結語
現有研究已證實惡性腫瘤是腦梗死獨立的危險因素，惡性腫瘤相關性腦梗死更多表現為栓塞機制。惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死發病機制復雜，主要與惡性腫瘤所致的血液高凝狀態相關，實驗室檢查以血清 D-二聚體及炎性指標升高、影像學上以多血管支配部位或邊界區梗死灶為特點。在臨床上對有上述表現的不明原因栓塞性腦梗死的患者，應高度警惕并合理篩查隱源性惡性腫瘤。惡性腫瘤相關栓塞性腦梗死的預防包括積極抗栓治療和針對腫瘤本身的處理，但由于腫瘤患者自身高出血風險，目前在抗栓治療方面是選擇抗血小板藥物還是抗凝劑仍有爭議，需要進一步臨床試驗提供證據。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
