近年來，HIV 感染者/AIDS 患者（people living with HIV/AIDS，PLWHA）缺血性卒中發病率呈上升趨勢，受到國內外學者的廣泛關注。除傳統腦卒中危險因素外，PLWHA 繼發缺血性卒中也受到 HIV 感染的影響。該文對 PLWHA 繼發缺血性卒中的發病率及危險因素進行綜述，以期為國內預防和降低 PLWHA 缺血性卒中的發病提供理論依據。
引用本文： 胡琳雪, 楊蓉, 吳曉妍, 鄧志強. HIV 感染者/AIDS 患者缺血性卒中發病率及危險因素研究進展. 華西醫學, 2022, 37(6): 926-931. doi: 10.7507/1002-0179.202204048 復制
過去 20 年，抗逆轉錄病毒治療不斷發展，HIV 感染者/AIDS 患者（people living with HIV/AIDS，PLWHA）的生活質量改善，預期壽命提高，對 PLWHA 的關注焦點從對癥治療和預防機會性感染轉向預防非艾滋病相關性疾病的發生。據估計，被診斷患有≥1 種非艾滋病相關性疾病的 PLWHA 患者比例將從 2015 年的 71% 增至 2035 年的 89%，其治療費用占 PLWHA 治療費總額的比例也將從 11% 增長至 23%[1]。已有研究表明，心腦血管事件發病率在 PLWHA 所有非艾滋病相關性疾病發病率中占比最高[2]，腦卒中作為主要的發生事件之一，其與 PLWHA 的相關性研究日益受到人們的關注。2021 年一項大樣本研究顯示，38% 的 PLWHA 至少發生過一次腦卒中，其中 75% 為缺血性卒中[3]；與未感染 HIV 的缺血性卒中患者相比，PLWHA 發生缺血性卒中后，病情更嚴重，住院時間更長，30 d 病死率更高[4]。受 HIV 感染的影響，PLWHA 發生缺血性卒中的危險因素與傳統腦卒中危險因素存在一定差異。因此，本研究將對 PLWHA 缺血性卒中的發病率、危險因素進行綜述，為今后降低其缺血性卒中發病進行相關干預提供指導。
1 PLWHA 缺血性卒中發病率
1.1 歐美地區
PLWHA 缺血性卒中的發病率雖低，但呈上升趨勢。一項基于全美住院數據的研究結果顯示，PLWHA 缺血性卒中的發病率從 2001 年的 0.9/1000 人年增至 2006 年的 1.29/1000 人年[5]。2018 年，Chow 等[6]對美國波士頓地區 4308 例 PLWHA 的調查發現，缺血性卒中發病率為 1.69/1000 人年。在加拿大，Kendall 等[7]對 14005 例 PLWHA 的研究發現，缺血性卒中的發病率為 1.15/1000 人年。在意大利，對艾滋病發病率最高的省份之一布雷西亞的 3766 例 PLWHA 進行的一項為期 10 年的研究顯示，PLWHA 缺血性卒中的發病率為 2.4/1000 人年[8]。在西班牙，PLWHA 缺血性卒中的發病率為 1.8/1000 人年[9]。在英國，一項全國性的基于人群的隊列研究結果顯示，PLWHA 缺血性卒中的發病率為 1.79/1000 人年[10]。可見，歐美地區 PLWHA 缺血性卒中發病率大致相同，其已開始重視對 PLWHA 缺血性卒中的分析與統計。
1.2 非洲地區
由于非洲地區較高的 HIV 感染率[11]、卒中高發病率及匱乏的醫療資源等各方面因素，該地區 PLWHA 缺血性卒中的發病率令人擔憂。Sarfo 等[12]的研究顯示，在加納，PLWHA 缺血性卒中的發病率高達 12.24/1000 人年。在喀麥隆，一項針對 407 例 PLWHA 為期 3 年的隨訪研究發現，其缺血性卒中的發病率為 3.27/1000 人年[13]。這些結果可能會受到樣本量的限制，實際狀況較目前統計結果更嚴重。
1.3 亞洲地區
亞洲地區 PLWHA 缺血性卒中發病率略低于西方發達國家及地區。TREAT Asia HIV 觀察數據庫統計顯示，12 個亞太國家和地區的 PLWHA 心腦血管事件的發生率為 1.22/1000 人年[14]。中國臺灣學者 Lin 等[15]對 6078 例 PLWHA 進行了為期 10 年的隨訪，結果表明，其缺血性卒中的發病率為 1.22/1000 人年，與 Lai 等[16]的研究結果相似。在泰國，對 2020 例 PLWHA 進行的為期至少 1 年的隨訪研究結果顯示，其缺血性卒中的發病率為 0.7/1000 人年[17]。
不同地區的流行病學研究表明，PLWHA 缺血性卒中的發病率存在差異。非洲地區 PLWHA 缺血性卒中發病率遠高于其他地區。目前我國大陸地區尚無 PLWHA 缺血性卒中的大樣本研究。在我國大陸地區特別是西南地區，復雜的地理位置和人文條件、較高的 HIV 感染率以及較重的缺血性卒中疾病負擔等因素導致其 PLWHA 缺血性卒中情況不容樂觀。因此，應盡早了解我國大陸地區 PLWHA 缺血性卒中的發病現狀，做到早預防、早治療。
2 PLWHA 繼發缺血性卒中的危險因素
2.1 HIV 感染特異性危險因素
2.1.1 HIV 感染導致血管病變
在美國東南部，Vinikoor 等[18]對 2547 例 PLWHA 進行隨訪研究后發現，76% 的缺血性卒中事件是由 HIV 感染相關血管動脈粥樣硬化病變引起的。Benjamin 等[19]的研究也表明，與未感染 HIV 的缺血性卒中患者相比，PLWHA 缺血性卒中患者更有可能患有大動脈疾病（10% vs. 21%，P<0.001）。HIV 可直接激活血管內膜中的 T 細胞和巨噬細胞從而損害患者的血管系統[20]。另外，HIV 還可以通過炎癥介質直接導致血管病變（最常見即為血管的動脈粥樣硬化病變），增加卒中發生風險[21]。Tipping 等[22]的研究也得到了相似結果。
2.1.2 HIV 感染相關機會性感染
一項針對 106875 例患者（21375 例 PLWHA 和 85500 例匹配的對照組）的縱向研究顯示，與不合并隱球菌腦膜炎感染的 PLWHA 相比，合并隱球菌腦膜炎感染的 PLWHA 發生缺血性卒中的風險更高［調整后風險比（hazard ratio，HR）=5.82，95% 置信區間（confidence interval，CI）（1.78，19.02）］[23]。HIV 感染會導致機體出現免疫功能缺陷，從而增加機體對機會性感染的易感性。這些機會性感染被認為會廣泛地引起神經血管炎癥，導致動脈內膜炎和血栓形成前狀態。動脈壁炎癥與血栓形成會增加動脈粥樣硬化的風險，最終誘發缺血性卒中[20]。Tipping 等[22]和 Rasmussen 等[24]的研究結果與此相似。
2.1.3 HIV 感染導致凝血功能障礙
HIV 感染也會導致多種凝血疾病，如血栓性血小板減少性紫癜、蛋白 S 和 C 缺乏以及抗磷脂綜合征等[25-26]。蛋白質 S 和 C 作為鉀依賴的抗凝血劑，其水平的降低或功能受損可能會導致機體靜脈血栓的形成。PLWHA 繼發缺血性卒中患者中 45% 患有蛋白 S 缺乏癥[27]。但目前該觀點尚有爭議，Mochan 等[28]認為，在 PLWHA 中蛋白 S 缺乏與腦卒中的發生之間無顯著關聯，蛋白 S 缺乏可能是 HIV 感染的一種附帶現象。PLWHA 繼發卒中患者的蛋白 C 和蛋白 S 缺乏是繼發性的還是直接由 HIV 感染引起的尚不清楚。未來還需進一步研究驗證 HIV 感染導致的凝血功能障礙與 PLWHA 發生缺血性卒中的相關性。
2.1.4 HIV 病毒載量
HIV 病毒載量指機體每毫升血液里 HIV 的數量。最新的一項針對 15974 例 PLWHA 的研究結果顯示，與 HIV 病毒載量<200 copies/mL 的 PLWHA 相比，HIV 病毒載量在 200～9999 copies/mL 的 PLWHA 患缺血性卒中的風險相似［HR=1.10，95%CI（0.62，1.80）］，HIV 病毒載量>10000 copies/mL 的 PLWHA 患缺血性卒中風險為 1.60 倍［95%CI（0.96，2.50）］[29]。一項針對 76835 例參與者（33% 為 PLWHA）的前瞻性隊列研究顯示，與無 HIV 感染的參與者相比，HIV 病毒載量≥500 copies/mL 的 PLWHA 發生缺血性卒中的風險最高［HR=1.36，95%CI（1.15，1.63）］[30]。HIV 病毒載量升高會加劇 PLWHA 的炎癥反應，并可能增加患者心腦血管的負擔[31]。這與 Polanka 等[32]的研究結論一致。提示可利用 HIV 病毒載量預測心腦血管事件，實現早期預防、早期干預。
2.1.5 抗逆轉錄病毒治療相關因素
抗逆轉錄病毒治療即通過抑制 HIV 在 PLWHA 體內的復制，從而減少其在體內的數量，減少對機體輔助性 T 淋巴細胞的破壞，重建機體免疫功能[33]，是 PLWHA 主要的治療手段。目前，主要的抗逆轉錄病毒治療藥物類型有蛋白酶抑制劑、非核苷類逆轉錄酶抑制劑和核苷逆轉錄酶抑制劑等。
① 抗逆轉錄病毒藥物的不良反應。一項為期 15 年的針對 1135 例 PLWHA 的隊列研究顯示，長期使用某些抗逆轉錄病毒藥物（阿巴卡韋、地達諾苷、利托那韋、洛匹那韋等）增加了卒中、冠狀動脈疾病、血栓形成事件的發生風險［HR=5.29，95%CI（1.16，24.05）］[34]。研究表明，長期使用蛋白酶抑制劑（如達魯那韋）有誘發腦卒中和心肌梗死的可能性[35]。核苷逆轉錄酶抑制劑阿巴卡韋也被發現與心血管事件和腦卒中發生率的增加有關[36]。幾類抗逆轉錄病毒藥物可能會通過誘導內皮細胞毒性從而導致血管功能障礙來增加腦卒中的發病風險[37-38]。因此，及時進行干預來減少抗逆轉錄病毒藥物不良反應的發生，可能降低 PLWHA 缺血性卒中的發生風險。
② 抗逆轉錄病毒治療依從性。一項針對 4308 例 PLWHA 的回顧性隊列研究顯示，抗逆轉錄病毒治療依從性越好，其缺血性卒中發生風險越低［HR=0.79，95%CI（0.71，0.88）］[39]。Bhagavati 等[40]的研究也顯示，在 6 個月抗逆轉錄病毒治療依從性良好的情況下，PLWHA 的顱內血管狹窄狀況得到改善。提高 PLWHA 抗逆轉錄病毒治療的依從性，有助于減少其缺血性卒中的發生風險。這與 Corral 等[9]的研究結果一致。
2.2 HIV 感染合并其他非特異危險因素
2.2.1 年齡
與沒有感染 HIV 的人群相比，PLWHA 的缺血性卒中發生偏年輕化。Kroon 等[41]的研究發現，與沒有感染 HIV 的缺血性卒中患者相比，PLWHA 缺血性卒中患者平均年輕 20 歲。Lin 等[15]在基于我國臺灣人群的隊列研究（6078 例 PLWHA 和 23844 例無 HIV 感染患者）中發現，PLWHA 中診斷缺血性卒中的平均年齡低于對照組（50.8 vs. 57.3 歲，P<0.0001）。原因可能是，PLWHA 大多在青中年時期感染 HIV，感染造成的血管病變、機會性感染等都會使其卒中風險增加。Heikinheimo 等[42]和 Liu 等[2]的研究結果與此相似。
2.2.2 性別
艾滋病研究中心綜合臨床系統網絡的隊列研究發現，在 PLWHA 中，女性的缺血性卒中發病率高于男性（5.02/1000 人年 vs. 2.88/1000 人年）[43]。Chow 等[6]的研究結果也顯示女性 PLWHA 較男性 PLWHA 缺血性卒中發病率更高（2.88/1000 人年 vs. 1.40/1000 人年）。原因可能是女性由 Toll 樣受體 7 觸發的漿細胞樣樹突細胞產生的干擾素-α 較男性更高，較高的干擾素-α 使女性體內的炎癥反應增強，導致其非艾滋病相關性疾病（包括腦卒中）發生風險增加；另外，女性更年期所致雌激素水平下降可能會影響免疫激活，同樣會導致嚴重的炎癥反應進而改變 HIV 對女性血管風險的影響（如導致血管發生動脈粥樣硬化病變）[44]。
2.2.3 種族
美國一項回顧性隊列研究結果顯示，繼發缺血性卒中的 PLWHA 中 84% 是非洲裔美國人[45]。西班牙學者 Chow 等[46]對 7073 例 PLWHA 的研究數據顯示，非西班牙裔黑種人首次缺血性卒中發病率最高，為 2.51/1000 人年，高于白種人（1.56/1000 人年）和其他種族人群（0.77/1000 人年）。與其他種族相比，黑種人艾滋病、肥胖、高血壓、糖尿病的患病率更高（P<0.001），且黑種人 PLWHA 接受的醫療資源更少，這些差異導致黑種人 PLWHA 缺血性卒中發病風險增加[47]。也有學者認為這種差異是由于黑種人 PLWHA 腦血管內皮功能較差導致[48]，但目前尚無其他統一結論，有待進一步的調查研究。
2.2.4 不良健康行為
① 吸煙。國外研究顯示，吸煙是 PLWHA 繼發缺血性卒中的獨立危險因素[49-50]。與一般人群相比，PLWHA 的吸煙率更高（38.7% vs. 59.1%）[51]。Rasmussen 等[52]的研究表明，與一般人群相比，吸煙對 PLWHA 的心血管系統損傷更嚴重，更易導致心肌損傷、血流動力學改變和動脈粥樣硬化。目前，PLWHA 的吸煙問題尚未引起國內廣泛關注。醫務人員應加強對 PLWHA 的健康教育，強調吸煙給 PLWHA 患者帶來的危害，督促其盡早戒煙，以減少缺血性卒中的發生。
② 注射毒品。2017 年一項全球報告顯示，17.8% 的靜脈注射吸毒者感染 HIV[53]。美國的一項針對 26514 例 PLWHA 的多中心隊列研究表明，在發生的 302 起缺血性卒中事件中，15% 是由 PLWHA 濫用可卡因、海洛因和甲基苯丙胺等毒品導致[3]。在丹麥，一項基于全國人群的前瞻性隊列研究顯示，PLWHA 患者靜脈注射毒品所致腦血管事件顯著高于未注射毒品的 PLWHA［發病率比值（incidence rate ratio，IRR）=3.94，95%CI（2.16，7.16）；IRR=1.60，95%CI（1.30，1.95）］[24]。可卡因、大麻等毒品，短期使用可引起血管痙攣、突發高血壓，長期吸食可致血管內皮功能障礙，促使血栓形成，加速動脈粥樣硬化等，導致卒中發生[54-55]。
2.2.5 心理因素
美國退伍軍人老齡化隊列研究對 33528 例 PLWHA 和 72805 例正常人群開展的為期 9 年的隨訪結果提示，合并抑郁癥的 PLWHA 缺血性卒中發生率最高，在調整性別、年齡等人口學特征和腦血管危險因素后，抑郁癥是 PLWHA 缺血性卒中的獨立危險因素［HR=1.18，95%CI（1.03，1.34）］[56]。一項單中心隊列研究探究了述情障礙、D 型人格和抑郁癥狀等心理因素是否會增加 PLWHA 發生腦血管事件的風險，結果顯示，以情緒刺激的認知處理受損為特征的述情障礙可能是 PLWHA 發生腦血管事件的相關預測因子（P=0.013）[57]。研究顯示，述情障礙可增加一般人群、心臟病患者發生心腦血管事件的風險[58]，焦慮、抑郁等心理因素與作為缺血性卒中發病危險因素的不良健康行為如吸煙、飲酒、依從性差等存在關聯[59]。心理因素可通過改變行為和生活方式降低腦卒中的發病風險。與一般人群相比，PLWHA 更容易產生抑郁、焦慮等情緒，因此，醫務人員更應該關注 PLWHA 患者的心理問題，給予一定的心理疏導，避免其產生焦慮抑郁等不良情緒，以在一定程度上減少患缺血性卒中的風險。
2.2.6 合并癥
Silva-Pinto 等[60]對 2146 例 PLWHA 的數據研究表明，糖尿病和高密度脂蛋白膽固醇濃度在 PLWHA 缺血性卒中患者和沒有繼發缺血性卒中的 PLWHA 之間差異有統計學意義，糖尿病在 PLWHA 缺血性卒中患者中更為常見（P=0.009）。D’Ascenzo 等[61]的 meta 分析結果顯示，高血壓、高脂血癥、心房顫動及糖尿病等慢性疾病被確定為 PLWHA 發生缺血性卒中的獨立預測因素。一項對未經過抗逆轉錄病毒治療的 2867 例 PLWHA 患者的回顧性研究發現，糖尿病［OR=3.268，95%CI（1.744，6.125）］、高血壓［OR=2.301，95%CI（1.425，3.717）］是 PLWHA 發生缺血性卒中的危險因素[62]。對于 PLWHA，醫務人員同樣需重點關注并及時管理高血壓、糖尿病、心房顫動、高脂血癥等缺血性卒中傳統危險因素。有效地監測血壓、血糖、血脂，做好 PLWHA 患者高血壓、糖尿病、高脂血癥等慢性病的管理，可在一定程度上降低其缺血性卒中發病風險。
3 結語
國內外的大樣本研究顯示，PLWHA 繼發缺血性卒中的發病率呈上升趨勢，嚴重影響 PLWHA 的生命質量及疾病結局。HIV 感染導致的特異性危險因素、人口學特征、不良健康行為、心理因素等對 PLWHA 缺血性卒中的發生有影響。但由于疾病特征及醫療資源的差異，關于 PLWHA 發生缺血性卒中的危險因素結論尚不一致。目前我國大陸地區在這方面開展的研究尚處于起步階段，對 PLWHA 繼發缺血性卒中的現狀了解不足。因此，應鼓勵開展 PLWHA 缺血性卒中的相關研究，準確判斷 PLWHA 缺血性卒中的流行現狀，找出其危險因素，為早期預防其缺血性卒中的發生和及時提供對應的臨床治療提供參考。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
過去 20 年，抗逆轉錄病毒治療不斷發展，HIV 感染者/AIDS 患者（people living with HIV/AIDS，PLWHA）的生活質量改善，預期壽命提高，對 PLWHA 的關注焦點從對癥治療和預防機會性感染轉向預防非艾滋病相關性疾病的發生。據估計，被診斷患有≥1 種非艾滋病相關性疾病的 PLWHA 患者比例將從 2015 年的 71% 增至 2035 年的 89%，其治療費用占 PLWHA 治療費總額的比例也將從 11% 增長至 23%[1]。已有研究表明，心腦血管事件發病率在 PLWHA 所有非艾滋病相關性疾病發病率中占比最高[2]，腦卒中作為主要的發生事件之一，其與 PLWHA 的相關性研究日益受到人們的關注。2021 年一項大樣本研究顯示，38% 的 PLWHA 至少發生過一次腦卒中，其中 75% 為缺血性卒中[3]；與未感染 HIV 的缺血性卒中患者相比，PLWHA 發生缺血性卒中后，病情更嚴重，住院時間更長，30 d 病死率更高[4]。受 HIV 感染的影響，PLWHA 發生缺血性卒中的危險因素與傳統腦卒中危險因素存在一定差異。因此，本研究將對 PLWHA 缺血性卒中的發病率、危險因素進行綜述，為今后降低其缺血性卒中發病進行相關干預提供指導。
1 PLWHA 缺血性卒中發病率
1.1 歐美地區
PLWHA 缺血性卒中的發病率雖低，但呈上升趨勢。一項基于全美住院數據的研究結果顯示，PLWHA 缺血性卒中的發病率從 2001 年的 0.9/1000 人年增至 2006 年的 1.29/1000 人年[5]。2018 年，Chow 等[6]對美國波士頓地區 4308 例 PLWHA 的調查發現，缺血性卒中發病率為 1.69/1000 人年。在加拿大，Kendall 等[7]對 14005 例 PLWHA 的研究發現，缺血性卒中的發病率為 1.15/1000 人年。在意大利，對艾滋病發病率最高的省份之一布雷西亞的 3766 例 PLWHA 進行的一項為期 10 年的研究顯示，PLWHA 缺血性卒中的發病率為 2.4/1000 人年[8]。在西班牙，PLWHA 缺血性卒中的發病率為 1.8/1000 人年[9]。在英國，一項全國性的基于人群的隊列研究結果顯示，PLWHA 缺血性卒中的發病率為 1.79/1000 人年[10]。可見，歐美地區 PLWHA 缺血性卒中發病率大致相同，其已開始重視對 PLWHA 缺血性卒中的分析與統計。
1.2 非洲地區
由于非洲地區較高的 HIV 感染率[11]、卒中高發病率及匱乏的醫療資源等各方面因素，該地區 PLWHA 缺血性卒中的發病率令人擔憂。Sarfo 等[12]的研究顯示，在加納，PLWHA 缺血性卒中的發病率高達 12.24/1000 人年。在喀麥隆，一項針對 407 例 PLWHA 為期 3 年的隨訪研究發現，其缺血性卒中的發病率為 3.27/1000 人年[13]。這些結果可能會受到樣本量的限制，實際狀況較目前統計結果更嚴重。
1.3 亞洲地區
亞洲地區 PLWHA 缺血性卒中發病率略低于西方發達國家及地區。TREAT Asia HIV 觀察數據庫統計顯示，12 個亞太國家和地區的 PLWHA 心腦血管事件的發生率為 1.22/1000 人年[14]。中國臺灣學者 Lin 等[15]對 6078 例 PLWHA 進行了為期 10 年的隨訪，結果表明，其缺血性卒中的發病率為 1.22/1000 人年，與 Lai 等[16]的研究結果相似。在泰國，對 2020 例 PLWHA 進行的為期至少 1 年的隨訪研究結果顯示，其缺血性卒中的發病率為 0.7/1000 人年[17]。
不同地區的流行病學研究表明，PLWHA 缺血性卒中的發病率存在差異。非洲地區 PLWHA 缺血性卒中發病率遠高于其他地區。目前我國大陸地區尚無 PLWHA 缺血性卒中的大樣本研究。在我國大陸地區特別是西南地區，復雜的地理位置和人文條件、較高的 HIV 感染率以及較重的缺血性卒中疾病負擔等因素導致其 PLWHA 缺血性卒中情況不容樂觀。因此，應盡早了解我國大陸地區 PLWHA 缺血性卒中的發病現狀，做到早預防、早治療。
2 PLWHA 繼發缺血性卒中的危險因素
2.1 HIV 感染特異性危險因素
2.1.1 HIV 感染導致血管病變
在美國東南部，Vinikoor 等[18]對 2547 例 PLWHA 進行隨訪研究后發現，76% 的缺血性卒中事件是由 HIV 感染相關血管動脈粥樣硬化病變引起的。Benjamin 等[19]的研究也表明，與未感染 HIV 的缺血性卒中患者相比，PLWHA 缺血性卒中患者更有可能患有大動脈疾病（10% vs. 21%，P<0.001）。HIV 可直接激活血管內膜中的 T 細胞和巨噬細胞從而損害患者的血管系統[20]。另外，HIV 還可以通過炎癥介質直接導致血管病變（最常見即為血管的動脈粥樣硬化病變），增加卒中發生風險[21]。Tipping 等[22]的研究也得到了相似結果。
2.1.2 HIV 感染相關機會性感染
一項針對 106875 例患者（21375 例 PLWHA 和 85500 例匹配的對照組）的縱向研究顯示，與不合并隱球菌腦膜炎感染的 PLWHA 相比，合并隱球菌腦膜炎感染的 PLWHA 發生缺血性卒中的風險更高［調整后風險比（hazard ratio，HR）=5.82，95% 置信區間（confidence interval，CI）（1.78，19.02）］[23]。HIV 感染會導致機體出現免疫功能缺陷，從而增加機體對機會性感染的易感性。這些機會性感染被認為會廣泛地引起神經血管炎癥，導致動脈內膜炎和血栓形成前狀態。動脈壁炎癥與血栓形成會增加動脈粥樣硬化的風險，最終誘發缺血性卒中[20]。Tipping 等[22]和 Rasmussen 等[24]的研究結果與此相似。
2.1.3 HIV 感染導致凝血功能障礙
HIV 感染也會導致多種凝血疾病，如血栓性血小板減少性紫癜、蛋白 S 和 C 缺乏以及抗磷脂綜合征等[25-26]。蛋白質 S 和 C 作為鉀依賴的抗凝血劑，其水平的降低或功能受損可能會導致機體靜脈血栓的形成。PLWHA 繼發缺血性卒中患者中 45% 患有蛋白 S 缺乏癥[27]。但目前該觀點尚有爭議，Mochan 等[28]認為，在 PLWHA 中蛋白 S 缺乏與腦卒中的發生之間無顯著關聯，蛋白 S 缺乏可能是 HIV 感染的一種附帶現象。PLWHA 繼發卒中患者的蛋白 C 和蛋白 S 缺乏是繼發性的還是直接由 HIV 感染引起的尚不清楚。未來還需進一步研究驗證 HIV 感染導致的凝血功能障礙與 PLWHA 發生缺血性卒中的相關性。
2.1.4 HIV 病毒載量
HIV 病毒載量指機體每毫升血液里 HIV 的數量。最新的一項針對 15974 例 PLWHA 的研究結果顯示，與 HIV 病毒載量<200 copies/mL 的 PLWHA 相比，HIV 病毒載量在 200～9999 copies/mL 的 PLWHA 患缺血性卒中的風險相似［HR=1.10，95%CI（0.62，1.80）］，HIV 病毒載量>10000 copies/mL 的 PLWHA 患缺血性卒中風險為 1.60 倍［95%CI（0.96，2.50）］[29]。一項針對 76835 例參與者（33% 為 PLWHA）的前瞻性隊列研究顯示，與無 HIV 感染的參與者相比，HIV 病毒載量≥500 copies/mL 的 PLWHA 發生缺血性卒中的風險最高［HR=1.36，95%CI（1.15，1.63）］[30]。HIV 病毒載量升高會加劇 PLWHA 的炎癥反應，并可能增加患者心腦血管的負擔[31]。這與 Polanka 等[32]的研究結論一致。提示可利用 HIV 病毒載量預測心腦血管事件，實現早期預防、早期干預。
2.1.5 抗逆轉錄病毒治療相關因素
抗逆轉錄病毒治療即通過抑制 HIV 在 PLWHA 體內的復制，從而減少其在體內的數量，減少對機體輔助性 T 淋巴細胞的破壞，重建機體免疫功能[33]，是 PLWHA 主要的治療手段。目前，主要的抗逆轉錄病毒治療藥物類型有蛋白酶抑制劑、非核苷類逆轉錄酶抑制劑和核苷逆轉錄酶抑制劑等。
① 抗逆轉錄病毒藥物的不良反應。一項為期 15 年的針對 1135 例 PLWHA 的隊列研究顯示，長期使用某些抗逆轉錄病毒藥物（阿巴卡韋、地達諾苷、利托那韋、洛匹那韋等）增加了卒中、冠狀動脈疾病、血栓形成事件的發生風險［HR=5.29，95%CI（1.16，24.05）］[34]。研究表明，長期使用蛋白酶抑制劑（如達魯那韋）有誘發腦卒中和心肌梗死的可能性[35]。核苷逆轉錄酶抑制劑阿巴卡韋也被發現與心血管事件和腦卒中發生率的增加有關[36]。幾類抗逆轉錄病毒藥物可能會通過誘導內皮細胞毒性從而導致血管功能障礙來增加腦卒中的發病風險[37-38]。因此，及時進行干預來減少抗逆轉錄病毒藥物不良反應的發生，可能降低 PLWHA 缺血性卒中的發生風險。
② 抗逆轉錄病毒治療依從性。一項針對 4308 例 PLWHA 的回顧性隊列研究顯示，抗逆轉錄病毒治療依從性越好，其缺血性卒中發生風險越低［HR=0.79，95%CI（0.71，0.88）］[39]。Bhagavati 等[40]的研究也顯示，在 6 個月抗逆轉錄病毒治療依從性良好的情況下，PLWHA 的顱內血管狹窄狀況得到改善。提高 PLWHA 抗逆轉錄病毒治療的依從性，有助于減少其缺血性卒中的發生風險。這與 Corral 等[9]的研究結果一致。
2.2 HIV 感染合并其他非特異危險因素
2.2.1 年齡
與沒有感染 HIV 的人群相比，PLWHA 的缺血性卒中發生偏年輕化。Kroon 等[41]的研究發現，與沒有感染 HIV 的缺血性卒中患者相比，PLWHA 缺血性卒中患者平均年輕 20 歲。Lin 等[15]在基于我國臺灣人群的隊列研究（6078 例 PLWHA 和 23844 例無 HIV 感染患者）中發現，PLWHA 中診斷缺血性卒中的平均年齡低于對照組（50.8 vs. 57.3 歲，P<0.0001）。原因可能是，PLWHA 大多在青中年時期感染 HIV，感染造成的血管病變、機會性感染等都會使其卒中風險增加。Heikinheimo 等[42]和 Liu 等[2]的研究結果與此相似。
2.2.2 性別
艾滋病研究中心綜合臨床系統網絡的隊列研究發現，在 PLWHA 中，女性的缺血性卒中發病率高于男性（5.02/1000 人年 vs. 2.88/1000 人年）[43]。Chow 等[6]的研究結果也顯示女性 PLWHA 較男性 PLWHA 缺血性卒中發病率更高（2.88/1000 人年 vs. 1.40/1000 人年）。原因可能是女性由 Toll 樣受體 7 觸發的漿細胞樣樹突細胞產生的干擾素-α 較男性更高，較高的干擾素-α 使女性體內的炎癥反應增強，導致其非艾滋病相關性疾病（包括腦卒中）發生風險增加；另外，女性更年期所致雌激素水平下降可能會影響免疫激活，同樣會導致嚴重的炎癥反應進而改變 HIV 對女性血管風險的影響（如導致血管發生動脈粥樣硬化病變）[44]。
2.2.3 種族
美國一項回顧性隊列研究結果顯示，繼發缺血性卒中的 PLWHA 中 84% 是非洲裔美國人[45]。西班牙學者 Chow 等[46]對 7073 例 PLWHA 的研究數據顯示，非西班牙裔黑種人首次缺血性卒中發病率最高，為 2.51/1000 人年，高于白種人（1.56/1000 人年）和其他種族人群（0.77/1000 人年）。與其他種族相比，黑種人艾滋病、肥胖、高血壓、糖尿病的患病率更高（P<0.001），且黑種人 PLWHA 接受的醫療資源更少，這些差異導致黑種人 PLWHA 缺血性卒中發病風險增加[47]。也有學者認為這種差異是由于黑種人 PLWHA 腦血管內皮功能較差導致[48]，但目前尚無其他統一結論，有待進一步的調查研究。
2.2.4 不良健康行為
① 吸煙。國外研究顯示，吸煙是 PLWHA 繼發缺血性卒中的獨立危險因素[49-50]。與一般人群相比，PLWHA 的吸煙率更高（38.7% vs. 59.1%）[51]。Rasmussen 等[52]的研究表明，與一般人群相比，吸煙對 PLWHA 的心血管系統損傷更嚴重，更易導致心肌損傷、血流動力學改變和動脈粥樣硬化。目前，PLWHA 的吸煙問題尚未引起國內廣泛關注。醫務人員應加強對 PLWHA 的健康教育，強調吸煙給 PLWHA 患者帶來的危害，督促其盡早戒煙，以減少缺血性卒中的發生。
② 注射毒品。2017 年一項全球報告顯示，17.8% 的靜脈注射吸毒者感染 HIV[53]。美國的一項針對 26514 例 PLWHA 的多中心隊列研究表明，在發生的 302 起缺血性卒中事件中，15% 是由 PLWHA 濫用可卡因、海洛因和甲基苯丙胺等毒品導致[3]。在丹麥，一項基于全國人群的前瞻性隊列研究顯示，PLWHA 患者靜脈注射毒品所致腦血管事件顯著高于未注射毒品的 PLWHA［發病率比值（incidence rate ratio，IRR）=3.94，95%CI（2.16，7.16）；IRR=1.60，95%CI（1.30，1.95）］[24]。可卡因、大麻等毒品，短期使用可引起血管痙攣、突發高血壓，長期吸食可致血管內皮功能障礙，促使血栓形成，加速動脈粥樣硬化等，導致卒中發生[54-55]。
2.2.5 心理因素
美國退伍軍人老齡化隊列研究對 33528 例 PLWHA 和 72805 例正常人群開展的為期 9 年的隨訪結果提示，合并抑郁癥的 PLWHA 缺血性卒中發生率最高，在調整性別、年齡等人口學特征和腦血管危險因素后，抑郁癥是 PLWHA 缺血性卒中的獨立危險因素［HR=1.18，95%CI（1.03，1.34）］[56]。一項單中心隊列研究探究了述情障礙、D 型人格和抑郁癥狀等心理因素是否會增加 PLWHA 發生腦血管事件的風險，結果顯示，以情緒刺激的認知處理受損為特征的述情障礙可能是 PLWHA 發生腦血管事件的相關預測因子（P=0.013）[57]。研究顯示，述情障礙可增加一般人群、心臟病患者發生心腦血管事件的風險[58]，焦慮、抑郁等心理因素與作為缺血性卒中發病危險因素的不良健康行為如吸煙、飲酒、依從性差等存在關聯[59]。心理因素可通過改變行為和生活方式降低腦卒中的發病風險。與一般人群相比，PLWHA 更容易產生抑郁、焦慮等情緒，因此，醫務人員更應該關注 PLWHA 患者的心理問題，給予一定的心理疏導，避免其產生焦慮抑郁等不良情緒，以在一定程度上減少患缺血性卒中的風險。
2.2.6 合并癥
Silva-Pinto 等[60]對 2146 例 PLWHA 的數據研究表明，糖尿病和高密度脂蛋白膽固醇濃度在 PLWHA 缺血性卒中患者和沒有繼發缺血性卒中的 PLWHA 之間差異有統計學意義，糖尿病在 PLWHA 缺血性卒中患者中更為常見（P=0.009）。D’Ascenzo 等[61]的 meta 分析結果顯示，高血壓、高脂血癥、心房顫動及糖尿病等慢性疾病被確定為 PLWHA 發生缺血性卒中的獨立預測因素。一項對未經過抗逆轉錄病毒治療的 2867 例 PLWHA 患者的回顧性研究發現，糖尿病［OR=3.268，95%CI（1.744，6.125）］、高血壓［OR=2.301，95%CI（1.425，3.717）］是 PLWHA 發生缺血性卒中的危險因素[62]。對于 PLWHA，醫務人員同樣需重點關注并及時管理高血壓、糖尿病、心房顫動、高脂血癥等缺血性卒中傳統危險因素。有效地監測血壓、血糖、血脂，做好 PLWHA 患者高血壓、糖尿病、高脂血癥等慢性病的管理，可在一定程度上降低其缺血性卒中發病風險。
3 結語
國內外的大樣本研究顯示，PLWHA 繼發缺血性卒中的發病率呈上升趨勢，嚴重影響 PLWHA 的生命質量及疾病結局。HIV 感染導致的特異性危險因素、人口學特征、不良健康行為、心理因素等對 PLWHA 缺血性卒中的發生有影響。但由于疾病特征及醫療資源的差異，關于 PLWHA 發生缺血性卒中的危險因素結論尚不一致。目前我國大陸地區在這方面開展的研究尚處于起步階段，對 PLWHA 繼發缺血性卒中的現狀了解不足。因此，應鼓勵開展 PLWHA 缺血性卒中的相關研究，準確判斷 PLWHA 缺血性卒中的流行現狀，找出其危險因素，為早期預防其缺血性卒中的發生和及時提供對應的臨床治療提供參考。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。