經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是利用恒定的低強度直流電（1～2 mA）調節大腦皮質神經元活動的非侵入性技術。近年來，tDCS 作為探索人類大腦功能和治療各種神經疾病的工具，受到越來越廣泛的關注，但是 tDCS 治療腦卒中后功能障礙這一領域，目前仍缺乏系統且全方位的總結。該文通過對 tDCS 治療腦卒中后功能障礙進行闡述，綜合近年來相關的基礎研究和臨床研究，總結并探討 tDCS 治療腦卒中后功能障礙的理論機制與應用效果，從而為更深層次的研究提供依據。
引用本文： 鄒文晨, 朱璐, 賈一穎, 張志強. 經顱直流電刺激治療腦卒中后功能障礙的研究進展. 華西醫學, 2022, 37(5): 668-673. doi: 10.7507/1002-0179.202203141 復制
腦卒中是一種由腦血管病變導致的臨床綜合征，在臨床上常表現為不同程度功能障礙，其發病迅速，是導致腦血管病患者殘疾甚至死亡的主要原因，嚴重危害人們的身心健康[1]。我國目前是腦卒中發病風險最高的國家之一，每年新發病例超過 200 萬[2]。經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是一種利用恒定的低強度電流調節大腦皮質神經元活動的非侵入性物理治療技術，主要通過對頭部皮膚投影區施加直流電來調節神經元靜息電位閾值，干預其神經元放電，達到改變刺激區域大腦皮質區興奮性的治療作用[3]。因便攜、無創等優點，tDCS 已被國內外研究者廣泛用于治療腦卒中患者的各項功能障礙，應用前景廣闊[4-6]。但目前 tDCS 在腦功能恢復領域的應用仍缺乏系統且全方位的總結，因此需要進一步探明 tDCS 在治療腦卒中后功能障礙的治療效果及作用機制，并開發更高效且有針對性的治療方法，以改善腦卒中患者的功能障礙，提高其生存質量。本文旨在通過對近年來 tDCS 在腦卒中康復治療中的應用研究進行歸納總結，為更深層次的 tDCS 研究提供依據。
1 tDCS 的作用機制
tDCS 是一種對神經網絡活性進行直接調控的治療技術，其裝置由設備電池、調控參數的操控軟件以及置于體表的陰極與陽極 2 個表面電極片組成，刺激方式包括陽極 tDCS、陰極 tDCS、雙側刺激及偽刺激。與其他電刺激不同，tDCS 電極的陰陽極位置決定了電極下電荷的運動方向，通過離子遷移、電解、極化、電泳和電滲等生物學作用，可改變細胞膜通透性，使皮質神經元的靜息膜電位去極化或超極化，最終改變皮質神經元的興奮性，即當陽極 tDCS 被傳導至患者的運動皮質區時，電場使靜息電位發生改變，靜息電位因此發生去極化，運動神經元興奮性顯著增加；反之，當陰極 tDCS 發生作用時，靜息電位發生超極化，運動神經元興奮性減少[7]。有研究者通過對人類尸體感應場的量化，認為在經顱電刺激中，由于頭發、軟組織及顱骨的干擾，只有 25%的電流能被導入腦組織，同時研究者認為對嚙齒動物而言，只有當其電壓梯度高于 1 mV/mm 時，才會影響神經尖峰和膜電位，對人類而言這大概相當于 5～6 mA[8]。但也有研究顯示，tDCS 引發的電場強度遠低于引起尖峰所需的電場強度，但卻仍能提高皮質神經元的興奮性[9]。tDCS 在引起即時效應的基礎上也會誘發后續效應，有研究者將陽極 tDCS 置于右側外展肌的運動皮質表征區域上方，陰極 tDCS 置于對側眼眶上方，以 1 mA 的電流刺激，發現隨著治療持續時間的增加，tDCS 的治療效果持續時間也會相應延長，在 tDCS 刺激結束 90 min 后，運動皮質興奮性仍高于基線[10]。還有研究者削薄大鼠運動皮質區上方的顱骨，讓大鼠佩戴上前囟前、后、左、右側連有電極的顱骨帽，對患側軀體感應皮質進行陽極 tDCS（65 μA），同時增強雙側半球的運動皮質神經元興奮性，結果顯示 tDCS 不僅可刺激電極附近的局部皮質，也能調節其他腦神經網絡的興奮性[11]。
現有基礎研究已闡明部分 tDCS 臨床應用的神經生物學機制與通過陰陽電極改變電場極性不同，tDCS 也能通過調節突觸微環境來改變部分皮質的興奮性或抑制性神經遞質的局部水平[12-13]。研究表明，在大鼠健側對側前額葉、頂葉或運動皮質區上放置陽極 tDCS，前胸放置陰極 tDCS（55 μA/mm2）可以增加患側生長分化因子 5、血小板衍生生長因子等活動依賴性生長因子分泌，誘導皮質興奮，改善運動和認知障礙[12]。一項研究使用直流電在大鼠雙側眶上孔和雙側眶下緣與鼻翼交界處放置 4 個電極進行 tDCS，結果表明 tDCS 可促進神經功能恢復，減少腦梗死體積，促進腦組織康復，并能有效增強缺血腦神經元存活和突觸功能，值得關注的是，該研究的電場并未直接影響中樞神經系統，研究者認為這是通過刺激三叉神經、上頜神經、下頜神經和眼神經的分支叢，將神經興奮傳遞到中樞神經系統，進一步調節運動皮質，將神經興奮傳遞到損傷部位，從而達到治療效果[13]，提示部分基礎 tDCS 研究或許可以發展為臨床治療方式。
2 tDCS 在腦卒中康復治療中的應用
近年來，隨著研究的逐漸深入，tDCS 作為探索人類大腦功能和治療各種神經和精神疾病的工具越來越受到關注，大量研究結果表明，tDCS 可改善腦卒中患者的運動、語言、吞咽、認知等方面功能，其在情感功能領域也有較大的研究價值[14-52]。
2.1 tDCS 對腦卒中患者運動功能的影響
腦卒中患者通常會經歷持續性的運動功能障礙，包括平衡反應、隨意運動的協調、手臂或腿的支撐以及步態功能均會受到影響，嚴重影響了患者的生活質量[14-26]。其中上肢運動功能和步態功能的恢復是腦卒中患者較為關注的領域。目前已有多項研究探討了 tDCS 在腦卒中患者運動康復中的潛在臨床應用，無論是單獨使用還是將其與其他治療手段相結合，其均有肯定療效[14-26]。
2.1.1 上肢運動功能
上肢運動功能障礙是腦卒中患者最常見的功能障礙之一[14]。中、重度上肢運動功能障礙患者常在運動上肢時引發肌張力、不隨意運動及隨意運動控制功能的異常。近年來，國內外研究者將 tDCS 的陰陽極置于患者運動皮質表征區域，結果顯示，患者上肢運動功能得到顯著改善[15-21]。
有研究者將腦卒中急性期患者隨機分為 2 組，在常規治療的前提下分別施加陽極 tDCS 及偽刺激，在卒中后 48 h 及第 1、3、6、12 個月進行多項運動功能評定，最終發現陽極 tDCS（0.04 mA/cm2，20 min）可改善腦卒中急性期患者的運動功能，且其功能改善可維持 1 年[15]。一項針對亞急性期缺血性腦卒中患者的研究也顯示 tDCS 有效，在進行患側手部功能訓練時施加 tDCS（0.06 mA/cm2，15 min）可以有效調節患者雙側 M1 區的興奮性，并能減輕雙側半球間的不平衡[16]。但另一研究顯示上肢運動功能的改善僅可維持 6 個月，該結論可能與研究者使用了大腦雙側半球 tDCS 刺激（0.08 mA/cm2，20 min）有關，也可能是由于該研究僅對患者的獨立肌肉和肌群的力量進行評價[17]。
多項將 tDCS 與其他康復技術相結合的研究表明，tDCS 有利于腦卒中亞急性期和慢性期患者的上肢運動功能恢復[18-20]。將 tDCS（0.03 mA/cm2，20 min）與經顱磁刺激相結合的研究表明，腦卒中慢性期患者的 Jebsen 手功能評估及指鼻試驗結果均有所提升，表明患者的隨意運動控制功能有顯著提高[18]。對于腦卒中慢性期患者，有研究者將 tDCS（0.08 mA/cm2，20 min）與鏡像療法相結合后發現，當按順序依次進行 tDCS 與鏡像療法時，其運動速度顯著改善，且與同時進行鏡像療法與 tDCS 有顯著差異[19]。還有研究者為抑制患者健側腦神經，對亞急性期和慢性期缺血性腦卒中患者施以虛擬現實與陰極 tDCS（0.08 mA/cm2，20 min）的聯合治療，發現患者的 Fugl-Meyer 運動功能評定量表、Barthel 指數與上肢動作評估量表評分均有所提升[20]。
然而，另有研究將 tDCS 與功能性電刺激聯合用于腦卒中慢性期且伴有中、重度上肢運動功能障礙（Fugl-Meyer 運動功能評定量表評分為 9～47 分）的患者，在常規上肢運動功能訓練期間進行干預，結果發現 tDCS 并沒有增強功能性電刺激改善運動功能障礙的效果，這可能與該研究納入患者的功能障礙嚴重程度有關[21]。
2.1.2 步態功能
步態功能障礙是腦卒中患者常見的運動功能障礙之一，一項關于腦卒中患者康復需求的調查研究顯示，平衡反應及步態功能障礙是患者最重視的運動功能障礙[22]。有研究分別對患者下肢的運動皮質表征區域施加陽極 tDCS、陰極 tDCS 及偽刺激，結果顯示電流密度高于 0.06 mA/cm2 的陽極 tDCS 才能興奮皮質脊髓束[23]。
目前多項對步態功能的研究將陽極 tDCS 置于患側 M1 區表征區域，陰極 tDCS 置于健側眶上區[24-26]。有研究在腦卒中患者使用高強度跑步機訓練之前分別進行 tDCS、踝關節定向運動、踝關節定向運動伴 tDCS，在訓練后發現 tDCS（0.08 mA/cm2，15 min）可有效提高皮質運動興奮性，增強步態功能[24]。但有研究顯示，在對 M1 區進行 tDCS 后進行下肢運動功能訓練并未顯著增強患者的步態功能，這可能與刺激強度較小（0.06 mA/cm2，15 min）有關[25]。此外一項研究對 3 組患者分別施加陽極 tDCS、陰極 tDCS 及偽刺激（0.06 mA/cm2，15 min）后顯示，陰極 tDCS 甚至會使患者的患側下肢功能惡化，研究者認為其原因是對側 M1 上的陰極 tDCS 可能會減少重度腦卒中患者對側半球的代償性募集，從而對患側腿的步態功能產生不利影響[26]。
2.2 tDCS 對腦卒中患者言語功能的影響
約 1/3 的成年腦卒中患者存在腦卒中后失語癥[27]，以言語流暢、閱讀、記憶檢索和交流-接收-口頭訊息等功能障礙為主。腦卒中患者的語言功能與腦白質病變有關，有研究者認為 tDCS 可能通過中間灰質的投射將因病變而無法直接連接的兩部分大腦皮質相連，間接刺激病變的左半球腦白質，恢復患者的語言功能[28-29]。目前，研究顯示，將 tDCS 與言語訓練相結合時，患者的聽理解、命名、閱讀功能會有所提升[30-37]。
2.2.1 記憶檢索功能
記憶檢索功能是指回憶存貯在長時記憶中的信息并將其引入意識的特殊精神功能，命名性、分離性和選擇性遺忘癥均與記憶功能的障礙有關。目前，大多數 tDCS 研究都著眼于改善患者的命名性失語，且認同其治療效果[30-35]。
部分研究者將陽極 tDCS 與言語功能測試相結合，以驗證其即時治療效果[30-31]。有研究在腦卒中后失語癥患者命名圖片的同時，在 M1 表征區域施加陽極 tDCS（0.08 mA/cm2，20 min），獨立成分功能網絡分析顯示，語言網絡的活躍度在患者進行命名運動時有選擇性地增加，這也說明 tDCS 可以提升患者的命名能力[30]。有研究將陽極 tDCS（0.08 mA/cm2，20 min）與命名測試相結合，結果顯示該組患者的成績顯著高于未施加干預的對照組[31]。
此外，還有研究者聯合 tDCS 與言語功能訓練進行治療[32-35]。有研究者在言語治療中把 tDCS（0.04 mA/cm2，20 min）作為干預手段，將患者分為陽極 tDCS 組和偽刺激組，在療程結束后，發現陽極 tDCS 組的命名準確率顯著高于偽刺激組，這說明在言語治療過程中采用陽極 tDCS 治療腦卒中后失語是可行的[32]。一項研究顯示將陽極 tDCS（0.2 mA/cm2，20 min）置于 Broca 區表征區域也能用于治療腦卒中后失語癥[33]。同時還有研究顯示，患者的基因型也是 tDCS 對命名障礙治療效果的影響因素[34]。但也有一項研究不支持將陽極 tDCS（0.03 mA/cm2，20 min）用于亞急性卒中后失語的輔助治療，這可能是與研究者選擇不同病程的患者作為研究對象有關[35]。
2.2.2 閱讀功能
閱讀功能是指從事涉及對書寫文字的理解和解釋的活動以達到獲得一般知識或具體信息的目的，當腦卒中患者閱讀功能出現障礙時就會出現失讀癥。
有研究在患者進行單詞閱讀訓練時，將陽極 tDCS 置于左側背外側前額葉皮質（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）表征區域，陰極 tDCS 置于右側眶上區上方進行聯合治療，結果顯示重復進行的陽極 tDCS（0.06 mA/cm2，20 min）訓練不僅能提高患者對專門訓練過的閱讀材料的閱讀質量，還能增強對未訓練過的閱讀材料的遷移效果，能有效提高患者的閱讀功能[36]。
2.2.3 言語流暢功能
言語流暢功能是產生流暢、不中斷言語的功能，當出現障礙時會出現言語不規則中斷、言語急促雜亂的現象。
有研究者將陽極 tDCS 置于左側 DLPFC 表征區域處，陰極 tDCS 位于右側眶上區，在刺激結束后立即對患者的言語功能進行評估，結果發現陽極 tDCS（0.04 mA/cm2，20 min）可以提高失語癥受試者的詞語表達流暢性，改善其在語言流利性任務中的表現[37]，這支持了提高前額葉興奮性可能對失語癥患者的語言功能有益的觀點。
2.3 tDCS 對腦卒中患者吞咽功能的影響
腦卒中后吞咽困難是腦卒中患者常見的功能障礙，常并發誤吸，嚴重時可導致吸入性肺炎[38]。在吞咽功能恢復過程中，任意半球均可支配腦干兩側的吞咽核，因此 tDCS 可作用于任何一側吞咽皮質以調節其興奮性，促進吞咽障礙的恢復[39]。目前研究常以陽極 tDCS 置于健側相對于國際 10-20 腦電圖電極系統 C3 與 T3 間的運動皮質吞咽感覺區的表征區域或大腦患側的相應位置上，陰極 tDCS 置于對側肩部或對側眼眶上方，電流強度設置為 1 mA[40-42]。
多項研究將 tDCS 與吞咽障礙常規治療相結合[40-42]。有研究對腦卒中急性期吞咽功能障礙患者行常規吞咽訓練聯合對側陽極 tDCS（0.03 mA/cm2，20 min）治療，結果顯示患者對側吞咽區域興奮性顯著提高，吞咽功能有所增強[40]。也有研究顯示對亞急性期吞咽障礙患者用陽極 tDCS（0.06 mA/cm2，20 min）刺激健側后，其吞咽障礙預后和嚴重度評估量表及功能性吞咽困難量表評分均明顯提升[41]。還有研究顯示，當其他條件不變且 tDCS 產生效果時，2 mA 的刺激強度效果并不顯著優于 1 mA[42]。
此外，有研究在治療吞咽功能的同時結合雙側 tDCS 進行共同干預，其結果表明在康復早期使用雙側 tDCS（0.08 mA/cm2，30 min）對嚴重吞咽功能障礙并無顯著療效[43]，這可能與樣本量過小有關，也可能是由于該研究中受試者吞咽障礙過于嚴重（吞咽障礙預后和嚴重度評估量表評分<5 分）。
2.4 tDCS 對腦卒中患者認知功能的影響
腦卒中患者常伴有認知功能障礙，其精神功能及活動與參與功能均會受到影響。研究發現將陽極 tDCS 置于顳頂區、顳上回、M1 區及左右 DLPFC 表征區域等，可改善腦卒中患者認知能力，且 tDCS 對病程較短和缺血性腦卒中的患者更有效[44-45]。
2.4.1 注意功能
注意功能是一種在規定時間段內將注意力集中于外部刺激或內部經歷的特殊精神功能。有研究將 tDCS 陽極電極置于慢性期患者左側 DLPFC 表征區域上，將陰極電極置于國際 10-20 系統腦電圖對應的右側枕葉/小腦對應的 O2 上（0.03 mA/cm2，20 min），試驗組在認知訓練的基礎上聯合 tDCS 治療，對照組則配合偽刺激進行治療，結果顯示兩組患者認知功能均有提升，但無顯著差異，因此無法證明 tDCS 對注意功能的療效[46]。
2.4.2 知覺功能
知覺功能是識別和闡釋感官刺激的特殊精神功能，單側忽略是一種特殊的認知障礙，也被稱為單側空間忽略，其通常表現為對位于受損大腦半球對側的半身或半空間的刺激無法檢測到、作出反應或定向，常因大腦右半球受損而引起。多數研究將 tDCS 陽極電極置于患側后頂葉皮質表征區域，參考電極置于對側同一位置或肩部[47-48]。
目前有研究顯示，將陽極 tDCS（1.5～2 mA，20 min）與視動任務聯合用于治療腦卒中急性期患者的單側忽略時，患者的時鐘繪圖測試結果有所提升，這說明患者的單側忽略得到改善[47]。另一項結合棱鏡適應調節與 tDCS 的研究將患者分為陽極 tDCS 組、陰極 tDCS 組及偽刺激組，最終顯示陽極 tDCS（0.06 mA/cm2，20 min）可以提高受損半球殘留組織的興奮性，強化患者的知覺功能，而陰極 tDCS 則會削弱棱鏡適應的治療效果[48]。
2.5 對腦卒中患者情感功能的影響
腦卒中后抑郁是一種嚴重的神經精神性腦卒中并發癥，可影響腦卒中的康復治療效果，通常在腦卒中后早期被發現，但也可能發病較晚，病程超過 6 個月后才有所表現[49]。關于使用 tDCS 治療腦卒中后抑郁的研究在聯合藥物治療的前提下應納入在研究近期沒有服用情緒穩定劑的患者，因為情緒穩定劑會提前引發患者的抗治療性，弱化 tDCS 引起的興奮性變化，從而影響 tDCS 的神經可塑性效應[50]。
有研究將 tDCS 陽、陰電極分別放置于患者左右 DLPFC，并聯合鹽酸舍曲林治療，結果發現 tDCS（2 mA，20 min）可能通過增強前額葉皮質中的有氧代謝，改善腦卒中后抑郁患者的負性情緒處理，進而改善抑郁癥狀[51]。另一項研究在作業治療的基礎上聯合了 tDCS（2 mA，30 min），其結果肯定了 tDCS 抗抑郁的療效[52]。
3 小結與展望
目前鮮有研究者質疑關于 tDCS 的基礎研究得出的結論，但基礎研究中所使用的刺激強度在臨床上很難實現物理上的等同，這使基礎研究得出的結論在臨床上進行推演時可能產生誤差[8-9]。臨床研究通常肯定 tDCS 的療效，但也有部分研究結論因多種因素存在差異，選擇不同的刺激部位會產生電荷移動方向的差異，有些臨床研究中電荷移動可以作用在功能區，而有些相對比較困難[40-43]。且在臨床綜合治療方案中，因干擾因素難以控制，tDCS 治療在與其他臨床治療聯用時難以設計出標準化的治療順序[19]。
筆者認為在后續研究中，tDCS 應作為綜合康復方案中的一項治療技術與主動訓練、運動再學習等結合，同時不應忽視患者接受各治療技術時間順序差異帶來的影響[19]。tDCS 動物研究中多數將電極直接置于皮質區，由于皮膚、皮下脂肪和顱骨等組織的阻抗不同，動物實驗中的劑量很難在人體上實現，應進一步研究作用于人體的有效劑量[8-9]。此外，tDCS 的電流強度無法通過直接刺激腦組織產生興奮，其興奮機制可能是通過恒定電流中電荷的方向性移動，產生生物學效應，改變微環境，進而完成調控的；而 tDCS 極性作用仍存在爭議，在刺激外周組織時，陰極刺激以興奮為主，陽極刺激以抑制為主，但是本文提及的多數 tDCS 研究支持陽極刺激腦組織產生的調控作用更明顯，盡管有學者發現陽極刺激區周圍的虛陰極區會使組織興奮，但進一步闡釋該差異的機制是值得進行更深入探討與研究的問題[7, 53]。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
腦卒中是一種由腦血管病變導致的臨床綜合征，在臨床上常表現為不同程度功能障礙，其發病迅速，是導致腦血管病患者殘疾甚至死亡的主要原因，嚴重危害人們的身心健康[1]。我國目前是腦卒中發病風險最高的國家之一，每年新發病例超過 200 萬[2]。經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是一種利用恒定的低強度電流調節大腦皮質神經元活動的非侵入性物理治療技術，主要通過對頭部皮膚投影區施加直流電來調節神經元靜息電位閾值，干預其神經元放電，達到改變刺激區域大腦皮質區興奮性的治療作用[3]。因便攜、無創等優點，tDCS 已被國內外研究者廣泛用于治療腦卒中患者的各項功能障礙，應用前景廣闊[4-6]。但目前 tDCS 在腦功能恢復領域的應用仍缺乏系統且全方位的總結，因此需要進一步探明 tDCS 在治療腦卒中后功能障礙的治療效果及作用機制，并開發更高效且有針對性的治療方法，以改善腦卒中患者的功能障礙，提高其生存質量。本文旨在通過對近年來 tDCS 在腦卒中康復治療中的應用研究進行歸納總結，為更深層次的 tDCS 研究提供依據。
1 tDCS 的作用機制
tDCS 是一種對神經網絡活性進行直接調控的治療技術，其裝置由設備電池、調控參數的操控軟件以及置于體表的陰極與陽極 2 個表面電極片組成，刺激方式包括陽極 tDCS、陰極 tDCS、雙側刺激及偽刺激。與其他電刺激不同，tDCS 電極的陰陽極位置決定了電極下電荷的運動方向，通過離子遷移、電解、極化、電泳和電滲等生物學作用，可改變細胞膜通透性，使皮質神經元的靜息膜電位去極化或超極化，最終改變皮質神經元的興奮性，即當陽極 tDCS 被傳導至患者的運動皮質區時，電場使靜息電位發生改變，靜息電位因此發生去極化，運動神經元興奮性顯著增加；反之，當陰極 tDCS 發生作用時，靜息電位發生超極化，運動神經元興奮性減少[7]。有研究者通過對人類尸體感應場的量化，認為在經顱電刺激中，由于頭發、軟組織及顱骨的干擾，只有 25%的電流能被導入腦組織，同時研究者認為對嚙齒動物而言，只有當其電壓梯度高于 1 mV/mm 時，才會影響神經尖峰和膜電位，對人類而言這大概相當于 5～6 mA[8]。但也有研究顯示，tDCS 引發的電場強度遠低于引起尖峰所需的電場強度，但卻仍能提高皮質神經元的興奮性[9]。tDCS 在引起即時效應的基礎上也會誘發后續效應，有研究者將陽極 tDCS 置于右側外展肌的運動皮質表征區域上方，陰極 tDCS 置于對側眼眶上方，以 1 mA 的電流刺激，發現隨著治療持續時間的增加，tDCS 的治療效果持續時間也會相應延長，在 tDCS 刺激結束 90 min 后，運動皮質興奮性仍高于基線[10]。還有研究者削薄大鼠運動皮質區上方的顱骨，讓大鼠佩戴上前囟前、后、左、右側連有電極的顱骨帽，對患側軀體感應皮質進行陽極 tDCS（65 μA），同時增強雙側半球的運動皮質神經元興奮性，結果顯示 tDCS 不僅可刺激電極附近的局部皮質，也能調節其他腦神經網絡的興奮性[11]。
現有基礎研究已闡明部分 tDCS 臨床應用的神經生物學機制與通過陰陽電極改變電場極性不同，tDCS 也能通過調節突觸微環境來改變部分皮質的興奮性或抑制性神經遞質的局部水平[12-13]。研究表明，在大鼠健側對側前額葉、頂葉或運動皮質區上放置陽極 tDCS，前胸放置陰極 tDCS（55 μA/mm2）可以增加患側生長分化因子 5、血小板衍生生長因子等活動依賴性生長因子分泌，誘導皮質興奮，改善運動和認知障礙[12]。一項研究使用直流電在大鼠雙側眶上孔和雙側眶下緣與鼻翼交界處放置 4 個電極進行 tDCS，結果表明 tDCS 可促進神經功能恢復，減少腦梗死體積，促進腦組織康復，并能有效增強缺血腦神經元存活和突觸功能，值得關注的是，該研究的電場并未直接影響中樞神經系統，研究者認為這是通過刺激三叉神經、上頜神經、下頜神經和眼神經的分支叢，將神經興奮傳遞到中樞神經系統，進一步調節運動皮質，將神經興奮傳遞到損傷部位，從而達到治療效果[13]，提示部分基礎 tDCS 研究或許可以發展為臨床治療方式。
2 tDCS 在腦卒中康復治療中的應用
近年來，隨著研究的逐漸深入，tDCS 作為探索人類大腦功能和治療各種神經和精神疾病的工具越來越受到關注，大量研究結果表明，tDCS 可改善腦卒中患者的運動、語言、吞咽、認知等方面功能，其在情感功能領域也有較大的研究價值[14-52]。
2.1 tDCS 對腦卒中患者運動功能的影響
腦卒中患者通常會經歷持續性的運動功能障礙，包括平衡反應、隨意運動的協調、手臂或腿的支撐以及步態功能均會受到影響，嚴重影響了患者的生活質量[14-26]。其中上肢運動功能和步態功能的恢復是腦卒中患者較為關注的領域。目前已有多項研究探討了 tDCS 在腦卒中患者運動康復中的潛在臨床應用，無論是單獨使用還是將其與其他治療手段相結合，其均有肯定療效[14-26]。
2.1.1 上肢運動功能
上肢運動功能障礙是腦卒中患者最常見的功能障礙之一[14]。中、重度上肢運動功能障礙患者常在運動上肢時引發肌張力、不隨意運動及隨意運動控制功能的異常。近年來，國內外研究者將 tDCS 的陰陽極置于患者運動皮質表征區域，結果顯示，患者上肢運動功能得到顯著改善[15-21]。
有研究者將腦卒中急性期患者隨機分為 2 組，在常規治療的前提下分別施加陽極 tDCS 及偽刺激，在卒中后 48 h 及第 1、3、6、12 個月進行多項運動功能評定，最終發現陽極 tDCS（0.04 mA/cm2，20 min）可改善腦卒中急性期患者的運動功能，且其功能改善可維持 1 年[15]。一項針對亞急性期缺血性腦卒中患者的研究也顯示 tDCS 有效，在進行患側手部功能訓練時施加 tDCS（0.06 mA/cm2，15 min）可以有效調節患者雙側 M1 區的興奮性，并能減輕雙側半球間的不平衡[16]。但另一研究顯示上肢運動功能的改善僅可維持 6 個月，該結論可能與研究者使用了大腦雙側半球 tDCS 刺激（0.08 mA/cm2，20 min）有關，也可能是由于該研究僅對患者的獨立肌肉和肌群的力量進行評價[17]。
多項將 tDCS 與其他康復技術相結合的研究表明，tDCS 有利于腦卒中亞急性期和慢性期患者的上肢運動功能恢復[18-20]。將 tDCS（0.03 mA/cm2，20 min）與經顱磁刺激相結合的研究表明，腦卒中慢性期患者的 Jebsen 手功能評估及指鼻試驗結果均有所提升，表明患者的隨意運動控制功能有顯著提高[18]。對于腦卒中慢性期患者，有研究者將 tDCS（0.08 mA/cm2，20 min）與鏡像療法相結合后發現，當按順序依次進行 tDCS 與鏡像療法時，其運動速度顯著改善，且與同時進行鏡像療法與 tDCS 有顯著差異[19]。還有研究者為抑制患者健側腦神經，對亞急性期和慢性期缺血性腦卒中患者施以虛擬現實與陰極 tDCS（0.08 mA/cm2，20 min）的聯合治療，發現患者的 Fugl-Meyer 運動功能評定量表、Barthel 指數與上肢動作評估量表評分均有所提升[20]。
然而，另有研究將 tDCS 與功能性電刺激聯合用于腦卒中慢性期且伴有中、重度上肢運動功能障礙（Fugl-Meyer 運動功能評定量表評分為 9～47 分）的患者，在常規上肢運動功能訓練期間進行干預，結果發現 tDCS 并沒有增強功能性電刺激改善運動功能障礙的效果，這可能與該研究納入患者的功能障礙嚴重程度有關[21]。
2.1.2 步態功能
步態功能障礙是腦卒中患者常見的運動功能障礙之一，一項關于腦卒中患者康復需求的調查研究顯示，平衡反應及步態功能障礙是患者最重視的運動功能障礙[22]。有研究分別對患者下肢的運動皮質表征區域施加陽極 tDCS、陰極 tDCS 及偽刺激，結果顯示電流密度高于 0.06 mA/cm2 的陽極 tDCS 才能興奮皮質脊髓束[23]。
目前多項對步態功能的研究將陽極 tDCS 置于患側 M1 區表征區域，陰極 tDCS 置于健側眶上區[24-26]。有研究在腦卒中患者使用高強度跑步機訓練之前分別進行 tDCS、踝關節定向運動、踝關節定向運動伴 tDCS，在訓練后發現 tDCS（0.08 mA/cm2，15 min）可有效提高皮質運動興奮性，增強步態功能[24]。但有研究顯示，在對 M1 區進行 tDCS 后進行下肢運動功能訓練并未顯著增強患者的步態功能，這可能與刺激強度較小（0.06 mA/cm2，15 min）有關[25]。此外一項研究對 3 組患者分別施加陽極 tDCS、陰極 tDCS 及偽刺激（0.06 mA/cm2，15 min）后顯示，陰極 tDCS 甚至會使患者的患側下肢功能惡化，研究者認為其原因是對側 M1 上的陰極 tDCS 可能會減少重度腦卒中患者對側半球的代償性募集，從而對患側腿的步態功能產生不利影響[26]。
2.2 tDCS 對腦卒中患者言語功能的影響
約 1/3 的成年腦卒中患者存在腦卒中后失語癥[27]，以言語流暢、閱讀、記憶檢索和交流-接收-口頭訊息等功能障礙為主。腦卒中患者的語言功能與腦白質病變有關，有研究者認為 tDCS 可能通過中間灰質的投射將因病變而無法直接連接的兩部分大腦皮質相連，間接刺激病變的左半球腦白質，恢復患者的語言功能[28-29]。目前，研究顯示，將 tDCS 與言語訓練相結合時，患者的聽理解、命名、閱讀功能會有所提升[30-37]。
2.2.1 記憶檢索功能
記憶檢索功能是指回憶存貯在長時記憶中的信息并將其引入意識的特殊精神功能，命名性、分離性和選擇性遺忘癥均與記憶功能的障礙有關。目前，大多數 tDCS 研究都著眼于改善患者的命名性失語，且認同其治療效果[30-35]。
部分研究者將陽極 tDCS 與言語功能測試相結合，以驗證其即時治療效果[30-31]。有研究在腦卒中后失語癥患者命名圖片的同時，在 M1 表征區域施加陽極 tDCS（0.08 mA/cm2，20 min），獨立成分功能網絡分析顯示，語言網絡的活躍度在患者進行命名運動時有選擇性地增加，這也說明 tDCS 可以提升患者的命名能力[30]。有研究將陽極 tDCS（0.08 mA/cm2，20 min）與命名測試相結合，結果顯示該組患者的成績顯著高于未施加干預的對照組[31]。
此外，還有研究者聯合 tDCS 與言語功能訓練進行治療[32-35]。有研究者在言語治療中把 tDCS（0.04 mA/cm2，20 min）作為干預手段，將患者分為陽極 tDCS 組和偽刺激組，在療程結束后，發現陽極 tDCS 組的命名準確率顯著高于偽刺激組，這說明在言語治療過程中采用陽極 tDCS 治療腦卒中后失語是可行的[32]。一項研究顯示將陽極 tDCS（0.2 mA/cm2，20 min）置于 Broca 區表征區域也能用于治療腦卒中后失語癥[33]。同時還有研究顯示，患者的基因型也是 tDCS 對命名障礙治療效果的影響因素[34]。但也有一項研究不支持將陽極 tDCS（0.03 mA/cm2，20 min）用于亞急性卒中后失語的輔助治療，這可能是與研究者選擇不同病程的患者作為研究對象有關[35]。
2.2.2 閱讀功能
閱讀功能是指從事涉及對書寫文字的理解和解釋的活動以達到獲得一般知識或具體信息的目的，當腦卒中患者閱讀功能出現障礙時就會出現失讀癥。
有研究在患者進行單詞閱讀訓練時，將陽極 tDCS 置于左側背外側前額葉皮質（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）表征區域，陰極 tDCS 置于右側眶上區上方進行聯合治療，結果顯示重復進行的陽極 tDCS（0.06 mA/cm2，20 min）訓練不僅能提高患者對專門訓練過的閱讀材料的閱讀質量，還能增強對未訓練過的閱讀材料的遷移效果，能有效提高患者的閱讀功能[36]。
2.2.3 言語流暢功能
言語流暢功能是產生流暢、不中斷言語的功能，當出現障礙時會出現言語不規則中斷、言語急促雜亂的現象。
有研究者將陽極 tDCS 置于左側 DLPFC 表征區域處，陰極 tDCS 位于右側眶上區，在刺激結束后立即對患者的言語功能進行評估，結果發現陽極 tDCS（0.04 mA/cm2，20 min）可以提高失語癥受試者的詞語表達流暢性，改善其在語言流利性任務中的表現[37]，這支持了提高前額葉興奮性可能對失語癥患者的語言功能有益的觀點。
2.3 tDCS 對腦卒中患者吞咽功能的影響
腦卒中后吞咽困難是腦卒中患者常見的功能障礙，常并發誤吸，嚴重時可導致吸入性肺炎[38]。在吞咽功能恢復過程中，任意半球均可支配腦干兩側的吞咽核，因此 tDCS 可作用于任何一側吞咽皮質以調節其興奮性，促進吞咽障礙的恢復[39]。目前研究常以陽極 tDCS 置于健側相對于國際 10-20 腦電圖電極系統 C3 與 T3 間的運動皮質吞咽感覺區的表征區域或大腦患側的相應位置上，陰極 tDCS 置于對側肩部或對側眼眶上方，電流強度設置為 1 mA[40-42]。
多項研究將 tDCS 與吞咽障礙常規治療相結合[40-42]。有研究對腦卒中急性期吞咽功能障礙患者行常規吞咽訓練聯合對側陽極 tDCS（0.03 mA/cm2，20 min）治療，結果顯示患者對側吞咽區域興奮性顯著提高，吞咽功能有所增強[40]。也有研究顯示對亞急性期吞咽障礙患者用陽極 tDCS（0.06 mA/cm2，20 min）刺激健側后，其吞咽障礙預后和嚴重度評估量表及功能性吞咽困難量表評分均明顯提升[41]。還有研究顯示，當其他條件不變且 tDCS 產生效果時，2 mA 的刺激強度效果并不顯著優于 1 mA[42]。
此外，有研究在治療吞咽功能的同時結合雙側 tDCS 進行共同干預，其結果表明在康復早期使用雙側 tDCS（0.08 mA/cm2，30 min）對嚴重吞咽功能障礙并無顯著療效[43]，這可能與樣本量過小有關，也可能是由于該研究中受試者吞咽障礙過于嚴重（吞咽障礙預后和嚴重度評估量表評分<5 分）。
2.4 tDCS 對腦卒中患者認知功能的影響
腦卒中患者常伴有認知功能障礙，其精神功能及活動與參與功能均會受到影響。研究發現將陽極 tDCS 置于顳頂區、顳上回、M1 區及左右 DLPFC 表征區域等，可改善腦卒中患者認知能力，且 tDCS 對病程較短和缺血性腦卒中的患者更有效[44-45]。
2.4.1 注意功能
注意功能是一種在規定時間段內將注意力集中于外部刺激或內部經歷的特殊精神功能。有研究將 tDCS 陽極電極置于慢性期患者左側 DLPFC 表征區域上，將陰極電極置于國際 10-20 系統腦電圖對應的右側枕葉/小腦對應的 O2 上（0.03 mA/cm2，20 min），試驗組在認知訓練的基礎上聯合 tDCS 治療，對照組則配合偽刺激進行治療，結果顯示兩組患者認知功能均有提升，但無顯著差異，因此無法證明 tDCS 對注意功能的療效[46]。
2.4.2 知覺功能
知覺功能是識別和闡釋感官刺激的特殊精神功能，單側忽略是一種特殊的認知障礙，也被稱為單側空間忽略，其通常表現為對位于受損大腦半球對側的半身或半空間的刺激無法檢測到、作出反應或定向，常因大腦右半球受損而引起。多數研究將 tDCS 陽極電極置于患側后頂葉皮質表征區域，參考電極置于對側同一位置或肩部[47-48]。
目前有研究顯示，將陽極 tDCS（1.5～2 mA，20 min）與視動任務聯合用于治療腦卒中急性期患者的單側忽略時，患者的時鐘繪圖測試結果有所提升，這說明患者的單側忽略得到改善[47]。另一項結合棱鏡適應調節與 tDCS 的研究將患者分為陽極 tDCS 組、陰極 tDCS 組及偽刺激組，最終顯示陽極 tDCS（0.06 mA/cm2，20 min）可以提高受損半球殘留組織的興奮性，強化患者的知覺功能，而陰極 tDCS 則會削弱棱鏡適應的治療效果[48]。
2.5 對腦卒中患者情感功能的影響
腦卒中后抑郁是一種嚴重的神經精神性腦卒中并發癥，可影響腦卒中的康復治療效果，通常在腦卒中后早期被發現，但也可能發病較晚，病程超過 6 個月后才有所表現[49]。關于使用 tDCS 治療腦卒中后抑郁的研究在聯合藥物治療的前提下應納入在研究近期沒有服用情緒穩定劑的患者，因為情緒穩定劑會提前引發患者的抗治療性，弱化 tDCS 引起的興奮性變化，從而影響 tDCS 的神經可塑性效應[50]。
有研究將 tDCS 陽、陰電極分別放置于患者左右 DLPFC，并聯合鹽酸舍曲林治療，結果發現 tDCS（2 mA，20 min）可能通過增強前額葉皮質中的有氧代謝，改善腦卒中后抑郁患者的負性情緒處理，進而改善抑郁癥狀[51]。另一項研究在作業治療的基礎上聯合了 tDCS（2 mA，30 min），其結果肯定了 tDCS 抗抑郁的療效[52]。
3 小結與展望
目前鮮有研究者質疑關于 tDCS 的基礎研究得出的結論，但基礎研究中所使用的刺激強度在臨床上很難實現物理上的等同，這使基礎研究得出的結論在臨床上進行推演時可能產生誤差[8-9]。臨床研究通常肯定 tDCS 的療效，但也有部分研究結論因多種因素存在差異，選擇不同的刺激部位會產生電荷移動方向的差異，有些臨床研究中電荷移動可以作用在功能區，而有些相對比較困難[40-43]。且在臨床綜合治療方案中，因干擾因素難以控制，tDCS 治療在與其他臨床治療聯用時難以設計出標準化的治療順序[19]。
筆者認為在后續研究中，tDCS 應作為綜合康復方案中的一項治療技術與主動訓練、運動再學習等結合，同時不應忽視患者接受各治療技術時間順序差異帶來的影響[19]。tDCS 動物研究中多數將電極直接置于皮質區，由于皮膚、皮下脂肪和顱骨等組織的阻抗不同，動物實驗中的劑量很難在人體上實現，應進一步研究作用于人體的有效劑量[8-9]。此外，tDCS 的電流強度無法通過直接刺激腦組織產生興奮，其興奮機制可能是通過恒定電流中電荷的方向性移動，產生生物學效應，改變微環境，進而完成調控的；而 tDCS 極性作用仍存在爭議，在刺激外周組織時，陰極刺激以興奮為主，陽極刺激以抑制為主，但是本文提及的多數 tDCS 研究支持陽極刺激腦組織產生的調控作用更明顯，盡管有學者發現陽極刺激區周圍的虛陰極區會使組織興奮，但進一步闡釋該差異的機制是值得進行更深入探討與研究的問題[7, 53]。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。