作為細胞的“動力中心”與新陳代謝信號傳遞中心，線粒體在腦缺血前、中、后均扮演著重要角色。缺血性腦卒中后，mitoNEET、視神經萎縮蛋白 1、線粒體分裂抑制因子-1 等分子能夠通過調節線粒體的狀態起到神經保護作用。線粒體不僅是供能細胞器，其生物發生與運動在缺血性腦卒中后的神經元生長、分化和突觸形成及神經環路的形成與重塑過程中也發揮著重要作用。各階段的康復治療可通過調節線粒體功能發揮治療作用。
引用本文： 劉培樂, 張逸仙, 江信宏, 陳鴻賓, 劉楠. 缺血性腦卒中康復治療中的線粒體作用機制研究進展. 華西醫學, 2022, 37(5): 674-679. doi: 10.7507/1002-0179.202204039 復制
缺血性腦卒中是一種高發病率、高致殘率、高致死率的疾病，為個人、家庭和社會帶來了沉重的負擔。溶栓治療雖在急性期療效顯著，但其具有狹窄的治療時間窗，且具有較大的出血風險。綜合康復治療是缺血性腦卒中發生后的主要治療手段，能夠促進神經功能恢復，減少并發癥，提高患者日常生活活動能力。在缺血性腦卒中發生前，適當的運動訓練則能夠提高腦組織對缺血缺氧的耐受性，減輕腦缺血帶來的損傷。線粒體是細胞的“動力中心”，不僅是能量生成的重要場所，還參與細胞凋亡、自噬及壞死等的調控，同時是細胞內信號傳遞的重要節點，在神經元生發、生長與重塑中發揮多重作用。近年來，缺血性腦卒中后線粒體功能保護是研究的熱點，本文關注線粒體在缺血性腦卒中前后康復治療中的作用，并對相關理論進行梳理，為進一步的研究及成果轉化提供參考。
1 線粒體的病理生理特點
線粒體作為新陳代謝信號傳遞中心，不僅能夠感知細胞內能量變化[1]，通過氧化磷酸化產生腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）為細胞供能，還通過三羧酸循環與呼吸鏈等的中間產物（如還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、活性氧等）介導了細胞內多種重要的反應。線粒體還參與調控細胞內鈣離子的穩定，通過緩沖質膜與內質網間的鈣離子流動，重塑鈣離子這一第二信使在細胞內的空間分布，進而影響神經遞質傳遞、神經元新生和神經重塑[2]。
此外，線粒體能夠通過自身移動、分裂、融合、自噬等變化，適應細胞環境變化，調節細胞內穩態。線粒體分裂是線粒體增殖及線粒體自噬的基礎。病理條件下，過度活躍的線粒體分裂使得線粒體碎片化，導致線粒體功能障礙[3]。抑制過度活躍的線粒體分裂可改善細胞與線粒體的功能[4]，是潛在的治療腦卒中的靶點。線粒體相關動力蛋白 1 與線粒體分裂蛋白 1 是介導線粒體分裂的重要信號分子。線粒體自噬指線粒體選擇性地被線粒體來源的囊泡吞噬，并被送到溶酶體或過氧化物酶體降解的過程，能夠調節細胞內線粒體含量和代謝穩態。
2 腦缺血后的線粒體變化
腦缺血發生后，缺血缺氧及再灌注損傷使線粒體 ATP 生成減少，細胞膜離子通道無法維持正常的膜內外電化學梯度，電壓門控通道持續開放，引起鈣離子大量內流，造成興奮性毒性。鈣超載導致磷脂酶和蛋白酶的激活，同時線粒體呼吸鏈功能障礙，產生大量活性氧[5]。線粒體內鈣超載及氧化應激又可通過脂質過氧化、損傷線粒體呼吸鏈等導致線粒體膜通透性轉換孔大量開放，線粒體結構發生改變，進而使線粒體膜電位下降，釋放細胞色素 C 等[6]，最終啟動神經元凋亡程序[7]。此外，腦卒中后，細胞內活性氧大量積聚，導致線粒體發生極化，從而啟動自噬[8]，而線粒體自噬能夠選擇性地清除功能失調的線粒體[9]，從而減少細胞內活性氧，并減少細胞死亡[10]。但一些調節線粒體自噬的信號通路同時調節著細胞凋亡，如 Bcl-2、P53 等，線粒體自噬的激活常伴隨細胞凋亡信號通路的激活，導致腦卒中后干預線粒體自噬成為一把雙刃劍[11-12]。
3 神經保護與重塑中的線粒體
3.1 線粒體與神經保護
缺血性腦卒中后線粒體的功能障礙是缺血性腦卒中病理生理改變的重要環節，促進線粒體功能恢復、抑制線粒體依賴性凋亡途徑的過度激活及過度的氧化應激，對于促進腦缺血損傷后神經功能的恢復至關重要[13]。線粒體的功能狀態與腦卒中后的神經保護息息相關，以下對幾種與神經保護關系較為緊密的線粒體相關分子進行介紹。
mitoNEET 是一種近期發現的線粒體蛋白，位于線粒體外膜表面，是線粒體內的氧化還原和酸堿度感受器。有證據表明，mitoNEET 能夠降低腦缺血再灌注大鼠的梗死體積和腦水腫程度，而對永久光栓模型大鼠則無上述保護作用[14]。視神經萎縮蛋白 1（optic atrophy 1，OPA1）是一種黏附于線粒體內膜上的動力蛋白樣三磷酸鳥苷酶，主要參與線粒體嵴結構重塑及線粒體內膜融合，在改善線粒體能量代謝及維持線粒體膜電位和線粒體 DNA 穩定性方面也發揮著重要作用。有證據顯示，對體外培養的神經元細胞進行氧糖剝奪/復氧復糖損傷后，OPA1 發生了過度裂解，而過表達長型 OPA1 的神經保護作用強于過表達總 OPA1；在皮質和紋狀體內過表達長型 OPA1 可改善大鼠腦缺血/再灌注損傷 3 d 后的神經功能，同時能夠抑制氧化應激的過度激活、改善能量生成障礙，維持線粒體完整性、促進線粒體結構修復及線粒體生物合成、減少細胞凋亡、降低腦梗死體積[15]。作為首個明確的線粒體相關動力蛋白 1 抑制劑，線粒體分裂抑制因子-1（mitochondrial division inhibitor 1，Mdivi-1）可以減弱線粒體裂變和線粒體外膜通透性，減少線粒體介導的凋亡[16]。腦卒中后，Mdivi-1 治療可減輕神經線粒體呼吸障礙和質量控制失調，從而減少神經線粒體介導的細胞凋亡[17]。然而，Mdivi-1 抑制線粒體分裂的同時抑制了線粒體自噬，使得受損線粒體不能被快速清除。一項動物研究顯示，Mdivi-1 阻斷了線粒體自噬，導致受損線粒體在細胞內堆積，從而加重神經損傷，使腦卒中后的康復治療（如電針刺激）效果大打折扣[18]。此外，有研究發現，腦卒中后 Mdivi-1 的神經保護作用具有一定時間窗，在缺血后、再灌注前使用 Mdivi-1 能取得較好的神經保護效果，而在腦缺血再灌注損傷后給予 Mdivi-1 則并不能起到神經保護作用[19]。短暫性全腦缺血后的低氧后處理通過激活 PINK1/Parkin 依賴的信號通路激活線粒體自噬，從而發揮神經保護作用，而過表達 Mdivi-1 則可消除低氧后處理的神經保護作用[20]。探索線粒體分裂和自噬在康復干預中的具體作用，尋找精準的針對線粒體分裂和自噬的干預方式與時間仍任重道遠。
3.2 線粒體與神經重塑
線粒體與神經重塑息息相關。研究發現，在重塑活躍的神經突起及突觸中存在線粒體聚集的現象，腦卒中后的神經功能恢復伴隨著線粒體生物發生的增強[21]。線粒體不僅是供能細胞器，還參與神經元生長與重塑過程中的信號傳遞。此外，多種調節神經重塑的重要信號通路同時影響著線粒體的分裂、融合與運動[22]，如一氧化氮[23]、腦源性神經營養因子[24]、表皮生長因子受體[25]及堿性成纖維細胞生長因子等。
線粒體的生物發生與運動在神經元生長、分化和突觸形成及神經環路的形成與重塑過程中發揮重要作用[26]。在分化過程中，神經干細胞會形成多個神經突起，線粒體聚集在其中一個神經突起的基底部，該突起則進而分化成為軸突，其余突起分化成為樹突[27]。研究表明，線粒體在這一過程中不僅能夠提供 ATP，而且在軸突選擇中具有決定性的作用。當線粒體呈現功能異常，神經元由其他能源供應時，軸突不分化[27]，這可能是因為線粒體能夠調節自身周圍細胞質中的鈣離子濃度，進而實現與細胞骨架-微管的互動。在軸突、樹突生長過程中，線粒體在軸突、樹突全長均有分布，而在樹突棘和突觸前膜有聚集現象，突觸前膜神經遞質（如谷氨酸）的釋放能夠促進線粒體向該突觸后膜所在樹突棘的移動，該突觸從而被加強[28]。神經元新生、軸突與樹突生長、突觸形成與重塑以及神經環路重塑是腦卒中后神經功能恢復的基礎。在腦卒中后的神經功能恢復過程中，線粒體不僅是供能細胞器，還是神經重塑的關鍵一環[29]。
4 康復治療對缺血性腦卒中前后線粒體的影響
缺血性腦卒中常導致多種功能障礙，需要進行長期的綜合康復治療；而在正常人群中，適當的干預不僅具有預防腦缺血發生的作用，還可減輕腦缺血帶來的損害。
4.1 缺血性腦卒中前線粒體功能狀態對腦缺血損傷程度的影響
研究發現，運動、適當節食改變了人體的供能結構，提高了腦內神經遞質如腦源性神經營養因子、成纖維細胞生長因子以及開酮等的含量，促進線粒體的生物發生，從而增加神經元中健康線粒體的數量，并提高單個線粒體的抗壓能力，進而提高神經元對缺血等傷害性刺激的耐受性[26]。有臨床研究證據顯示，規律運動能夠降低缺血性卒中發生的風險，減輕缺血性卒中的嚴重程度，并改善其預后[30]。動物實驗提示，運動預處理可能通過調節線粒體 ATP 敏感性鉀通道蛋白的表達，減少腦缺血后的細胞凋亡[31]，還能夠減輕大鼠腦缺血/再灌注后的腦水腫，同時提高腦缺血/再灌注 3 d 后損傷側皮質內的 OPA1 含量[32]。此外，高壓氧預處理[33]對于改善缺血性腦卒中的預后具有潛在價值，研究表明，在大腦中動脈阻塞的動物模型中，高壓氧預處理（腦缺血前進行連續數天的高壓氧干預）能夠減輕氧化應激，調節凋亡相關蛋白的表達，維持腦卒中后線粒體復合酶及鈉鉀泵的活性，從而維持能量代謝的穩定[34]。近年來，缺血預處理對腦和心臟的保護作用被越來越多的研究證實，動物實驗表明，在腦缺血前進行缺血預處理能夠減輕腦缺血造成的傷害[35]。
4.2 缺血性腦卒中后康復治療對線粒體的影響
4.2.1 運動訓練
運動訓練簡單易行、成本低，在腦卒中的預防和治療中均有重要作用。缺血性腦卒中后的運動訓練種類多樣，除了傳統的運動訓練，機器人輔助訓練、腦機接口等技術已越來越多地在臨床上運用。腦卒中后的運動訓練能夠預防并發癥，改善腦組織血液循環，促進神經功能重塑與恢復，運動訓練的起效機制一直是研究熱點之一。早年有研究顯示，在腦缺血大鼠中，運動訓練增加了海馬齒狀回顆粒神經元的突觸數量，并增加了突觸前末梢中線粒體的含量[36]。在帕金森病中，關于運動訓練對線粒體影響的研究更為豐富和深入[37]，而在缺血性腦卒中背景下的相關研究則相對較少，近年來越來越多研究提示在運動訓練促進腦卒中后神經重塑過程中，線粒體發揮了重要作用。
有研究將腦缺血后的大鼠分為兩組，訓練組在腦缺血后第 1～7 天進行跑臺訓練，對照組不進行跑臺訓練，腦缺血后第 7 天，訓練組大鼠腦內線粒體 DNA、核呼吸因子-1、線粒體轉錄因子 A、細胞色素 C 氧化酶亞基Ⅳ及熱休克蛋白 60 等線粒體生物發生相關分子的含量顯著高于對照組，同時訓練組大鼠的運動功能顯著優于對照組[38]。類似地，在缺血缺氧性腦病模型大鼠中，游泳訓練在改善運動和認知功能的同時，能夠穩定線粒體脊，抑制線粒體依賴凋亡途徑相關蛋白的表達[39]。進一步的研究將大腦中動脈栓塞模型大鼠分為兩組，轉輪運動組在腦缺血后第 3～31 天進行轉輪運動，對照組不作任何特殊處理，錯步實驗結果顯示，轉輪運動組大鼠的精細運動功能顯著優于對照組；基于正電子發射斷層顯像-CT 掃描的實驗結果提示，在腦缺血后早期，轉輪運動提高了嗅球細胞新陳代謝；與對照組相比，電子顯微鏡下，轉輪運動組大鼠嗅球細胞的線粒體形狀更小更圓，線粒體脊更加清晰，基質密度更大[40]。近期研究提示，運動能夠通過提高血液中鳶尾素的濃度，影響線粒體代謝，從而維持正常的神經元功能，進而減輕腦缺血性卒中后的神經功能缺損[41]。另一研究發現，腦缺血后運動訓練通過刺激微囊蛋白 1 的表達，抑制線粒體依賴的神經元凋亡，并改善線粒體功能，從而縮小梗死體積，改善神經功能，而抑制微囊蛋白 1 后，運動訓練的上述效應顯著減弱[42]。該研究為腦卒中后運動訓練與線粒體之間的關系提供了更為直接的證據。此外，有研究認為，腦卒中后的抗阻和有氧運動或可通過改善線粒體質量控制，來改善線粒體功能，調節免疫系統，降低炎癥反應，從而提高肌肉的適應能力，并促進神經與血管再生[43]。
4.2.2 針刺
作為傳統康復治療手段之一，針刺治療腦卒中歷史悠久、博大精深，是我國傳統醫學的瑰寶。研究顯示，電針刺激“百會穴”和“神庭穴”促進了腦缺血后大鼠運動功能和認知功能的恢復，同時減少了絲切蛋白激活及其向線粒體中的轉移，從而抑制了細胞凋亡[44]；此外“百會穴”和“足三里”的電針刺激還可減輕氧化應激，激活線粒體自噬，促進腦卒中后細胞內受損線粒體的清除[18]。電針治療還可以通過增強琥珀酸脫氫酶、乳酸脫氫酶及鈉鉀泵的活性，改善線粒體的能量代謝[45]。
4.2.3 豐富環境
在康復治療領域，腦卒中后建立豐富的治療環境可以刺激神經可塑性，增強患者的運動、認知、感覺、社會交往等能力。有研究發現，豐富環境刺激在改善腦卒中后的神經功能的同時提高了線粒體生物發生相關分子，如輔助活化受體因子 α、核呼吸因子-1 及線粒體轉錄因子 A 等在大腦皮質中的含量[46]，提示豐富環境能夠刺激線粒體生發。
4.2.4 高壓氧
高壓氧治療指將患者置于含有高于大氣壓力的純氧環境，即高壓氧艙中，通過提供高壓富氧環境，增加血漿中溶解的氧氣量，提高動脈氧分壓，從而改善缺氧組織的氧氣供應。盡管較早期的研究未能為急性期高壓氧治療改善缺血性腦卒中預后提供明確的證據[47]，近期研究發現，高壓氧治療能夠改善腦卒中恢復期患者的認知及運動功能[48-50]。
在一項基于大鼠大腦中動脈缺血模型的研究中，自缺血后 3 h 開始對高壓氧組大鼠進行為期 9 h 的高壓氧治療，結果顯示高壓氧治療改善了大鼠神經功能，抑制了凋亡誘導因子由線粒體向細胞核轉移，并降低了胱天蛋白酶（Caspase）-3 水平，提示高壓氧治療可能通過抑制線粒體非 Caspase 依賴途徑及 Caspase 途徑減少細胞凋亡，從而起到神經保護作用[51-52]。
5 展望
線粒體在腦缺血前、中、后均具有不可忽視的作用。腦缺血發生前，運動、適當節食、高壓氧預處理及缺血預處理等措施能夠影響線粒體數量、結構與功能；線粒體功能障礙是腦卒中過程中腦細胞壞死與凋亡級聯反應中的早期階段，探索多維度的線粒體保護策略是腦卒中急性期治療藥物研發最有前景的方向之一[7]；同時，由于線粒體在神經修復與重塑中的重要作用，在腦卒中恢復期線粒體同樣是重要的干預靶點。各階段的康復治療通過怎樣的信號途徑“指揮”線粒體發生各種各樣的變化，各種康復治療起效有著怎樣的“線粒體機制”，值得更加深入的探究。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
缺血性腦卒中是一種高發病率、高致殘率、高致死率的疾病，為個人、家庭和社會帶來了沉重的負擔。溶栓治療雖在急性期療效顯著，但其具有狹窄的治療時間窗，且具有較大的出血風險。綜合康復治療是缺血性腦卒中發生后的主要治療手段，能夠促進神經功能恢復，減少并發癥，提高患者日常生活活動能力。在缺血性腦卒中發生前，適當的運動訓練則能夠提高腦組織對缺血缺氧的耐受性，減輕腦缺血帶來的損傷。線粒體是細胞的“動力中心”，不僅是能量生成的重要場所，還參與細胞凋亡、自噬及壞死等的調控，同時是細胞內信號傳遞的重要節點，在神經元生發、生長與重塑中發揮多重作用。近年來，缺血性腦卒中后線粒體功能保護是研究的熱點，本文關注線粒體在缺血性腦卒中前后康復治療中的作用，并對相關理論進行梳理，為進一步的研究及成果轉化提供參考。
1 線粒體的病理生理特點
線粒體作為新陳代謝信號傳遞中心，不僅能夠感知細胞內能量變化[1]，通過氧化磷酸化產生腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）為細胞供能，還通過三羧酸循環與呼吸鏈等的中間產物（如還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、活性氧等）介導了細胞內多種重要的反應。線粒體還參與調控細胞內鈣離子的穩定，通過緩沖質膜與內質網間的鈣離子流動，重塑鈣離子這一第二信使在細胞內的空間分布，進而影響神經遞質傳遞、神經元新生和神經重塑[2]。
此外，線粒體能夠通過自身移動、分裂、融合、自噬等變化，適應細胞環境變化，調節細胞內穩態。線粒體分裂是線粒體增殖及線粒體自噬的基礎。病理條件下，過度活躍的線粒體分裂使得線粒體碎片化，導致線粒體功能障礙[3]。抑制過度活躍的線粒體分裂可改善細胞與線粒體的功能[4]，是潛在的治療腦卒中的靶點。線粒體相關動力蛋白 1 與線粒體分裂蛋白 1 是介導線粒體分裂的重要信號分子。線粒體自噬指線粒體選擇性地被線粒體來源的囊泡吞噬，并被送到溶酶體或過氧化物酶體降解的過程，能夠調節細胞內線粒體含量和代謝穩態。
2 腦缺血后的線粒體變化
腦缺血發生后，缺血缺氧及再灌注損傷使線粒體 ATP 生成減少，細胞膜離子通道無法維持正常的膜內外電化學梯度，電壓門控通道持續開放，引起鈣離子大量內流，造成興奮性毒性。鈣超載導致磷脂酶和蛋白酶的激活，同時線粒體呼吸鏈功能障礙，產生大量活性氧[5]。線粒體內鈣超載及氧化應激又可通過脂質過氧化、損傷線粒體呼吸鏈等導致線粒體膜通透性轉換孔大量開放，線粒體結構發生改變，進而使線粒體膜電位下降，釋放細胞色素 C 等[6]，最終啟動神經元凋亡程序[7]。此外，腦卒中后，細胞內活性氧大量積聚，導致線粒體發生極化，從而啟動自噬[8]，而線粒體自噬能夠選擇性地清除功能失調的線粒體[9]，從而減少細胞內活性氧，并減少細胞死亡[10]。但一些調節線粒體自噬的信號通路同時調節著細胞凋亡，如 Bcl-2、P53 等，線粒體自噬的激活常伴隨細胞凋亡信號通路的激活，導致腦卒中后干預線粒體自噬成為一把雙刃劍[11-12]。
3 神經保護與重塑中的線粒體
3.1 線粒體與神經保護
缺血性腦卒中后線粒體的功能障礙是缺血性腦卒中病理生理改變的重要環節，促進線粒體功能恢復、抑制線粒體依賴性凋亡途徑的過度激活及過度的氧化應激，對于促進腦缺血損傷后神經功能的恢復至關重要[13]。線粒體的功能狀態與腦卒中后的神經保護息息相關，以下對幾種與神經保護關系較為緊密的線粒體相關分子進行介紹。
mitoNEET 是一種近期發現的線粒體蛋白，位于線粒體外膜表面，是線粒體內的氧化還原和酸堿度感受器。有證據表明，mitoNEET 能夠降低腦缺血再灌注大鼠的梗死體積和腦水腫程度，而對永久光栓模型大鼠則無上述保護作用[14]。視神經萎縮蛋白 1（optic atrophy 1，OPA1）是一種黏附于線粒體內膜上的動力蛋白樣三磷酸鳥苷酶，主要參與線粒體嵴結構重塑及線粒體內膜融合，在改善線粒體能量代謝及維持線粒體膜電位和線粒體 DNA 穩定性方面也發揮著重要作用。有證據顯示，對體外培養的神經元細胞進行氧糖剝奪/復氧復糖損傷后，OPA1 發生了過度裂解，而過表達長型 OPA1 的神經保護作用強于過表達總 OPA1；在皮質和紋狀體內過表達長型 OPA1 可改善大鼠腦缺血/再灌注損傷 3 d 后的神經功能，同時能夠抑制氧化應激的過度激活、改善能量生成障礙，維持線粒體完整性、促進線粒體結構修復及線粒體生物合成、減少細胞凋亡、降低腦梗死體積[15]。作為首個明確的線粒體相關動力蛋白 1 抑制劑，線粒體分裂抑制因子-1（mitochondrial division inhibitor 1，Mdivi-1）可以減弱線粒體裂變和線粒體外膜通透性，減少線粒體介導的凋亡[16]。腦卒中后，Mdivi-1 治療可減輕神經線粒體呼吸障礙和質量控制失調，從而減少神經線粒體介導的細胞凋亡[17]。然而，Mdivi-1 抑制線粒體分裂的同時抑制了線粒體自噬，使得受損線粒體不能被快速清除。一項動物研究顯示，Mdivi-1 阻斷了線粒體自噬，導致受損線粒體在細胞內堆積，從而加重神經損傷，使腦卒中后的康復治療（如電針刺激）效果大打折扣[18]。此外，有研究發現，腦卒中后 Mdivi-1 的神經保護作用具有一定時間窗，在缺血后、再灌注前使用 Mdivi-1 能取得較好的神經保護效果，而在腦缺血再灌注損傷后給予 Mdivi-1 則并不能起到神經保護作用[19]。短暫性全腦缺血后的低氧后處理通過激活 PINK1/Parkin 依賴的信號通路激活線粒體自噬，從而發揮神經保護作用，而過表達 Mdivi-1 則可消除低氧后處理的神經保護作用[20]。探索線粒體分裂和自噬在康復干預中的具體作用，尋找精準的針對線粒體分裂和自噬的干預方式與時間仍任重道遠。
3.2 線粒體與神經重塑
線粒體與神經重塑息息相關。研究發現，在重塑活躍的神經突起及突觸中存在線粒體聚集的現象，腦卒中后的神經功能恢復伴隨著線粒體生物發生的增強[21]。線粒體不僅是供能細胞器，還參與神經元生長與重塑過程中的信號傳遞。此外，多種調節神經重塑的重要信號通路同時影響著線粒體的分裂、融合與運動[22]，如一氧化氮[23]、腦源性神經營養因子[24]、表皮生長因子受體[25]及堿性成纖維細胞生長因子等。
線粒體的生物發生與運動在神經元生長、分化和突觸形成及神經環路的形成與重塑過程中發揮重要作用[26]。在分化過程中，神經干細胞會形成多個神經突起，線粒體聚集在其中一個神經突起的基底部，該突起則進而分化成為軸突，其余突起分化成為樹突[27]。研究表明，線粒體在這一過程中不僅能夠提供 ATP，而且在軸突選擇中具有決定性的作用。當線粒體呈現功能異常，神經元由其他能源供應時，軸突不分化[27]，這可能是因為線粒體能夠調節自身周圍細胞質中的鈣離子濃度，進而實現與細胞骨架-微管的互動。在軸突、樹突生長過程中，線粒體在軸突、樹突全長均有分布，而在樹突棘和突觸前膜有聚集現象，突觸前膜神經遞質（如谷氨酸）的釋放能夠促進線粒體向該突觸后膜所在樹突棘的移動，該突觸從而被加強[28]。神經元新生、軸突與樹突生長、突觸形成與重塑以及神經環路重塑是腦卒中后神經功能恢復的基礎。在腦卒中后的神經功能恢復過程中，線粒體不僅是供能細胞器，還是神經重塑的關鍵一環[29]。
4 康復治療對缺血性腦卒中前后線粒體的影響
缺血性腦卒中常導致多種功能障礙，需要進行長期的綜合康復治療；而在正常人群中，適當的干預不僅具有預防腦缺血發生的作用，還可減輕腦缺血帶來的損害。
4.1 缺血性腦卒中前線粒體功能狀態對腦缺血損傷程度的影響
研究發現，運動、適當節食改變了人體的供能結構，提高了腦內神經遞質如腦源性神經營養因子、成纖維細胞生長因子以及開酮等的含量，促進線粒體的生物發生，從而增加神經元中健康線粒體的數量，并提高單個線粒體的抗壓能力，進而提高神經元對缺血等傷害性刺激的耐受性[26]。有臨床研究證據顯示，規律運動能夠降低缺血性卒中發生的風險，減輕缺血性卒中的嚴重程度，并改善其預后[30]。動物實驗提示，運動預處理可能通過調節線粒體 ATP 敏感性鉀通道蛋白的表達，減少腦缺血后的細胞凋亡[31]，還能夠減輕大鼠腦缺血/再灌注后的腦水腫，同時提高腦缺血/再灌注 3 d 后損傷側皮質內的 OPA1 含量[32]。此外，高壓氧預處理[33]對于改善缺血性腦卒中的預后具有潛在價值，研究表明，在大腦中動脈阻塞的動物模型中，高壓氧預處理（腦缺血前進行連續數天的高壓氧干預）能夠減輕氧化應激，調節凋亡相關蛋白的表達，維持腦卒中后線粒體復合酶及鈉鉀泵的活性，從而維持能量代謝的穩定[34]。近年來，缺血預處理對腦和心臟的保護作用被越來越多的研究證實，動物實驗表明，在腦缺血前進行缺血預處理能夠減輕腦缺血造成的傷害[35]。
4.2 缺血性腦卒中后康復治療對線粒體的影響
4.2.1 運動訓練
運動訓練簡單易行、成本低，在腦卒中的預防和治療中均有重要作用。缺血性腦卒中后的運動訓練種類多樣，除了傳統的運動訓練，機器人輔助訓練、腦機接口等技術已越來越多地在臨床上運用。腦卒中后的運動訓練能夠預防并發癥，改善腦組織血液循環，促進神經功能重塑與恢復，運動訓練的起效機制一直是研究熱點之一。早年有研究顯示，在腦缺血大鼠中，運動訓練增加了海馬齒狀回顆粒神經元的突觸數量，并增加了突觸前末梢中線粒體的含量[36]。在帕金森病中，關于運動訓練對線粒體影響的研究更為豐富和深入[37]，而在缺血性腦卒中背景下的相關研究則相對較少，近年來越來越多研究提示在運動訓練促進腦卒中后神經重塑過程中，線粒體發揮了重要作用。
有研究將腦缺血后的大鼠分為兩組，訓練組在腦缺血后第 1～7 天進行跑臺訓練，對照組不進行跑臺訓練，腦缺血后第 7 天，訓練組大鼠腦內線粒體 DNA、核呼吸因子-1、線粒體轉錄因子 A、細胞色素 C 氧化酶亞基Ⅳ及熱休克蛋白 60 等線粒體生物發生相關分子的含量顯著高于對照組，同時訓練組大鼠的運動功能顯著優于對照組[38]。類似地，在缺血缺氧性腦病模型大鼠中，游泳訓練在改善運動和認知功能的同時，能夠穩定線粒體脊，抑制線粒體依賴凋亡途徑相關蛋白的表達[39]。進一步的研究將大腦中動脈栓塞模型大鼠分為兩組，轉輪運動組在腦缺血后第 3～31 天進行轉輪運動，對照組不作任何特殊處理，錯步實驗結果顯示，轉輪運動組大鼠的精細運動功能顯著優于對照組；基于正電子發射斷層顯像-CT 掃描的實驗結果提示，在腦缺血后早期，轉輪運動提高了嗅球細胞新陳代謝；與對照組相比，電子顯微鏡下，轉輪運動組大鼠嗅球細胞的線粒體形狀更小更圓，線粒體脊更加清晰，基質密度更大[40]。近期研究提示，運動能夠通過提高血液中鳶尾素的濃度，影響線粒體代謝，從而維持正常的神經元功能，進而減輕腦缺血性卒中后的神經功能缺損[41]。另一研究發現，腦缺血后運動訓練通過刺激微囊蛋白 1 的表達，抑制線粒體依賴的神經元凋亡，并改善線粒體功能，從而縮小梗死體積，改善神經功能，而抑制微囊蛋白 1 后，運動訓練的上述效應顯著減弱[42]。該研究為腦卒中后運動訓練與線粒體之間的關系提供了更為直接的證據。此外，有研究認為，腦卒中后的抗阻和有氧運動或可通過改善線粒體質量控制，來改善線粒體功能，調節免疫系統，降低炎癥反應，從而提高肌肉的適應能力，并促進神經與血管再生[43]。
4.2.2 針刺
作為傳統康復治療手段之一，針刺治療腦卒中歷史悠久、博大精深，是我國傳統醫學的瑰寶。研究顯示，電針刺激“百會穴”和“神庭穴”促進了腦缺血后大鼠運動功能和認知功能的恢復，同時減少了絲切蛋白激活及其向線粒體中的轉移，從而抑制了細胞凋亡[44]；此外“百會穴”和“足三里”的電針刺激還可減輕氧化應激，激活線粒體自噬，促進腦卒中后細胞內受損線粒體的清除[18]。電針治療還可以通過增強琥珀酸脫氫酶、乳酸脫氫酶及鈉鉀泵的活性，改善線粒體的能量代謝[45]。
4.2.3 豐富環境
在康復治療領域，腦卒中后建立豐富的治療環境可以刺激神經可塑性，增強患者的運動、認知、感覺、社會交往等能力。有研究發現，豐富環境刺激在改善腦卒中后的神經功能的同時提高了線粒體生物發生相關分子，如輔助活化受體因子 α、核呼吸因子-1 及線粒體轉錄因子 A 等在大腦皮質中的含量[46]，提示豐富環境能夠刺激線粒體生發。
4.2.4 高壓氧
高壓氧治療指將患者置于含有高于大氣壓力的純氧環境，即高壓氧艙中，通過提供高壓富氧環境，增加血漿中溶解的氧氣量，提高動脈氧分壓，從而改善缺氧組織的氧氣供應。盡管較早期的研究未能為急性期高壓氧治療改善缺血性腦卒中預后提供明確的證據[47]，近期研究發現，高壓氧治療能夠改善腦卒中恢復期患者的認知及運動功能[48-50]。
在一項基于大鼠大腦中動脈缺血模型的研究中，自缺血后 3 h 開始對高壓氧組大鼠進行為期 9 h 的高壓氧治療，結果顯示高壓氧治療改善了大鼠神經功能，抑制了凋亡誘導因子由線粒體向細胞核轉移，并降低了胱天蛋白酶（Caspase）-3 水平，提示高壓氧治療可能通過抑制線粒體非 Caspase 依賴途徑及 Caspase 途徑減少細胞凋亡，從而起到神經保護作用[51-52]。
5 展望
線粒體在腦缺血前、中、后均具有不可忽視的作用。腦缺血發生前，運動、適當節食、高壓氧預處理及缺血預處理等措施能夠影響線粒體數量、結構與功能；線粒體功能障礙是腦卒中過程中腦細胞壞死與凋亡級聯反應中的早期階段，探索多維度的線粒體保護策略是腦卒中急性期治療藥物研發最有前景的方向之一[7]；同時，由于線粒體在神經修復與重塑中的重要作用，在腦卒中恢復期線粒體同樣是重要的干預靶點。各階段的康復治療通過怎樣的信號途徑“指揮”線粒體發生各種各樣的變化，各種康復治療起效有著怎樣的“線粒體機制”，值得更加深入的探究。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。