由于人口老齡化和經導管主動脈瓣置換術（?transcatheter aortic valve replacement，TAVR）的廣泛應用，人工生物心臟瓣膜的植入急劇增加。TAVR正越來越多地用于年輕、低風險、預期壽命更長的患者，因此克服結構性瓣膜退化并確保TAVR遠期耐久性非常重要。盡管TAVR瓣膜的中期耐久性結果令人鼓舞，但其遠期耐久性仍需要進一步探索。該文將主要介紹TAVR瓣膜耐久性的影響因素、結構性瓣膜退化的評判標準、TAVR瓣膜耐久性相關臨床研究結果和亟待解決的問題等。
引用本文： 方明程, 郭延松, 陳新敬, 洪景宣. 經導管主動脈瓣置換術瓣膜遠期耐久性的研究現狀. 華西醫學, 2022, 37(4): 592-598. doi: 10.7507/1002-0179.202203066 復制
心血管病死亡占我國城鄉居民死亡原因的首位，心臟瓣膜病也是其中一個重要因素，其發病率的升高可部分歸因于人口老齡化[1]。2002年4月16日，法國醫生Cribier教授為患者成功進行了世界首例經導管主動脈瓣置換術（?transcatheter aortic valve replacement，TAVR）手術，帶來了心臟介入治療的又一次革命，開啟了結構性心臟病領域的新篇章[2]。TAVR在國內經過10余年的發展，目前已經進入嶄新且關鍵的階段[3]。近年來，TAVR指南更新的重點是適應證的拓展和干預方式的轉變，隨著外科危險分層低危患者的TAVR循證證據以及經驗的積累，近年來國內外指南均在手術方式推薦中淡化了外科危險分層這一標準[4-6]。如2020版美國瓣膜性心臟病患者管理指南推薦將預期壽命、解剖特點、人工瓣膜特性等作為選擇TAVR還是外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）的主要考量因素[4]。2021版歐洲心臟瓣膜病管理指南[5]、2021版中國TAVR臨床路徑專家共識[6]也提出了類似觀點。目前TAVR使用的瓣膜通常為生物瓣膜，對其遠期耐久性的顧慮是TAVR適應證向低危、較年輕人群擴展時必須解答的問題，現有臨床研究往往缺少中遠期隨訪結果，而既往文獻一般以結構性瓣膜退化（structural valve degradation，SVD）、患者-瓣膜不匹配、生物瓣膜衰敗（bioprosthetic valve failure，BVF）等概念來評判SAVR的生物瓣[7]，相關概念可以類推至TAVR的生物瓣，但不能完全照搬。因此，為將TAVR與SAVR的不同類型生物瓣進行客觀公正的對比，迫切需要標準化的瓣膜耐久性定義。本文將主要介紹TAVR瓣膜耐久性的影響因素、SVD的評判標準、TAVR瓣膜耐久性的臨床研究結果、亟待解決的問題等方面內容。
1 TAVR瓣膜耐久性的影響因素
在概念層面，BVF更傾向于描述患者預后，如患者死亡、再次手術（SAVR、TAVR瓣中瓣、瓣周漏封堵）、嚴重瓣膜結構損害等情況；而SVD更傾向于描述嚴重程度（主要通過超聲檢查評估）[8]。BVF的原因包括結構性因素（即SVD）和非結構性因素。SVD的特征是瓣膜的纖維鈣化重塑，導致瓣葉撕裂、薄弱、破裂、炎癥增厚等后果，這些表現是由結締組織鈣化介導的、多因素作用的過程[9]。而非結構性因素包括瓣膜血栓形成、心內膜炎、瓣周反流等，分為可逆性因素和不可逆性因素。與TAVR生物瓣相比，關于SAVR生物瓣耐久性的研究更加充分，SVD在術后短期內（小于5年）發生率極低，術后中期（5～10年）發生率升高，術后遠期（大于10年）發生率明顯升高[10]。TAVR生物瓣在術后中短期內的耐久性與SAVR相當，這也符合體外試驗的推論[11]，但目前仍然缺乏術后遠期耐久性的隨訪數據。
1.1 瓣膜自身因素
TAVR所使用的生物瓣膜術前通常使用戊二醛溶液進行固定保存，該溶液有利于交聯，可遮蓋生物瓣抗原性物質（免疫惰性），避免異種移植物的免疫排斥反應。然而，盡管TAVR術中瓣膜裝載前經過多次洗滌，但瓣葉上殘留的游離醛基依然會與體內循環血液中的磷脂、鈣離子等相結合，導致被動鈣化[9, 12]。動物模型研究也表明，盡管經過戊二醛溶液處理，異種移植物仍會出現巨噬細胞、T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞等浸潤，相關體液及細胞免疫反應促進了SVD，而對于免疫功能更加活躍的年輕患者，這一點尤為重要[13]。
1.2 局部解剖因素
瓣葉機械應力增加會對瓣膜耐久性產生不利影響，高血壓控制欠佳、患者-瓣膜不匹配等情況也會加速SVD發展。在接受生物主動脈瓣置換術的患者中，高達15%的患者可能在術后早期發生瓣膜血栓形成，表現為超聲或者CT掃描發現瓣膜表面可移動的團塊或者血栓，從而更容易誘發局部炎癥反應和隨后的瓣葉纖維鈣化重塑[14-15]。
1.3 患者全身因素
高鈣血癥、高磷血癥會加速瓣葉鈣化、增厚直至破壞的進程。因此，若患者合并鈣磷代謝紊亂相關疾病（如慢性腎功能不全、甲狀旁腺功能亢進、副腫瘤綜合征等），瓣膜耐久性將大打折扣。
1.4 其他因素
較之SAVR，TAVR生物瓣耐久性也有一些獨特的影響因素。不利因素包括為匹配輸送器械而TAVR生物瓣瓣葉較薄、體外預裝載過程中對瓣膜組織的損傷、術中瓣架不完全或偏心釋放、術中后擴操作對瓣葉損傷等[16-17]。有利因素包括TAVR瓣膜尺寸與瓣環更為匹配、最終開放瓣口面積較大[10]。
2017年歐洲經皮心血管介入協會、歐洲心臟病學會和歐洲心胸外科協會聯合提出關于人工主動脈生物瓣SVD的標準定義共識（以下簡稱“歐洲統一標準”），其強調基于超聲心動圖作為診斷工具，建議在生物瓣置換術（無論TAVR還是SAVR）后6～12周進行基線評估，3個月、12個月和每年進行超聲心動圖評估[8]。但如果經胸超聲心動圖存在技術限制時，高分辨率的經食管超聲心動圖有獨特優勢[9]。在對術后主動脈瓣關閉不全進行鑒別時，經食管超聲心動圖可以很好區分跨瓣反流和瓣周反流，運用三維探頭經食管超聲心動圖的外科視角有利于確定反流射流的存在、起源、方向等[18]。
2 SVD評判標準
涉及SVD的臨床研究文獻較多，但各項研究中SVD定義的差異阻礙了不同類型生物瓣膜耐久性的比較[19]。SVD患者與主動脈瓣疾病患者都需要再次手術，但二者并不是對等的概念[9-10]。
歐美多國的心臟病學會和超聲心動圖學會在2009年共同推出的有關人工心臟瓣膜術后隨訪評估的專家推薦指出，可能存在的生物瓣狹窄定義為最大跨瓣流速為3～4 m/s，平均跨瓣壓差為20～35 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），有效瓣口面積為0.8～1.2 cm2；顯著的生物瓣狹窄定義為最大跨瓣流速>4 m/s，平均跨瓣壓差>35 mm Hg，有效瓣口面積<0.8 cm2；針對生物瓣反流，該標準提供了諸如瓣膜活動度、左心室尺寸、中心射流寬度、射流減速率、反流量、反流分數等多個指標以供綜合評判，并將結果劃分為輕度、中度、重度等[20]。
2012年國際瓣膜學術研究聯盟（Valve Academic Research Consortium，VARC）-2發布關于TAVR臨床標準終點事件的定義共識，將SVD定義為瓣膜相關功能障礙（如平均跨瓣壓差≥20 mm Hg、有效瓣口面積≤0.9～1.1 cm2、中重度人工瓣膜反流等）或需要再次手術治療[21]。
2017年歐洲統一標準指出，SVD診斷應當從血流動力學參數、形態學參數2個方面共同評判[8]。中度SVD標準（滿足任意一項）：① 平均跨瓣壓差絕對值≥20 mm Hg且<40 mm Hg，或較基線增加≥10 mm Hg且<20 mm Hg；② 新出現的中度主動脈瓣反流>1+/4+，或反流較基線加重>1+/4+。重度SVD標準（滿足任意一項）：① 平均跨瓣壓差絕對值≥40 mm Hg，或較基線增加≥20 mm Hg；② 新出現的重度主動脈瓣反流>2+/4+，或反流較基線加重>2+/4+。形態學SVD標準（滿足任意一項）：① 瓣葉完整性異常，如出現撕裂、連枷運動；② 瓣葉結構異常，如出現病理性增厚、鈣化；③ 瓣葉功能異常，如出現活動性受損；④ 金屬框架異常，如出現斷裂。
2018年Circulation雜志發布生物瓣SVD的診斷標準，將SVD的發生發展劃分為不同嚴重程度階段，其更符合生物瓣退化的漸進過程[22]：① Stage 0，表現為瓣膜植入后無新出現的顯著血流動力學異常，平均跨瓣壓差<20 mm Hg、存在中度以下的瓣中反流、不伴有瓣葉形態異常；② Stage 1，出現瓣葉形態學改變，但尚未出現血流動力學異常，包括出現瓣葉顫動、鈣化、增厚、開閉受限、不對稱等，處于該階段的患者需要更加頻繁的隨訪檢查；③ Stage 2，出現瓣葉形態學改變，伴有血流動力學障礙，并根據出現中度狹窄、反流分別歸入2S、2R期，必要時借助經食管超聲心動圖進行反流位置的評估以排除瓣周漏，若生物瓣同時出現中度狹窄和中度反流，則歸入2RS期，此時患者可能出現相關臨床癥狀，可考慮再次手術干預；④ Stage 3，該階段癥狀最嚴重，人工瓣膜出現重度狹窄和/或反流，需手術干預。筆者將該診斷標準的關注點總結在表1。
表1
2018年Circulation雜志生物瓣SVD診斷標準的關注點總結
2021年VARC-3再次更新了關于TAVR臨床標準終點事件的定義共識（以下簡稱“VARC-3標準”）[23]，其將SVD、非SVD、瓣膜血栓形成、心內膜炎等統一歸入生物瓣膜功能障礙范疇，并根據血流動力學指標、形態學指標劃分為Stage1、Stage2及Stage3。
總之，通過確立具有廣泛適用性的SVD評判標準，有利于不同臨床研究之間同質化的比較，從而得出更有說服力的結論[24]。相關概念的界定可以更準確反映生物瓣膜退化的發生發展過程。
3 TAVR瓣膜耐久性的臨床研究結果
由于之前指南對TAVR手術指征的推薦，目前有關TAVR生物瓣耐久性的臨床研究數據多來自老年、外科危險分層高危患者群體，預期壽命相對較短、隨訪時間不長，可供參考的臨床研究結果并不多。有單中心、較少例數、隨訪時間約5年的研究結果顯示，初期的自膨瓣或球擴瓣產品在術后4～5年仍保持穩定的血流動力學，幾乎沒有出現SVD的臨床終點事件[25-27]。但這些研究均以“因瓣膜衰敗需要再次介入或外科換瓣治療”來定義SVD，更接近歐洲統一標準的BVF定義，可能導致研究結果的相對樂觀，同時使用再次手術而非瓣膜性能參數來定義瓣膜耐久性，可能導致低估SVD的實際發生率。
而在歐洲統一標準發布之后，初期接受TAVR生物瓣的存活患者逐漸進入了中遠期（5～8年乃至更長）隨訪階段。按照SAVR生物瓣的研究經驗[10]，此時應該進入SVD發生率的上升階段，因此TAVR的隨訪數據意義重大。2018年，Barbanti等[28]報告了288例TAVR生物瓣中遠期隨訪結果，隨訪期達到8年，SVD定義采用歐洲統一標準。結果顯示，患者8年生存率約29.8%，術后8年的中度SVD累積發生率為5.87%，重度SVD累積發生率為2.39%，而晚期BVF發生率為4.51%。2019年，Panico等[29]報告了278例第3代CoreValve生物瓣的中遠期隨訪結果，最長隨訪時間為6.8年，SVD及BVF定義采用歐洲統一標準。結果顯示，術后6.8年的中重度SVD累積發生率為3.6%，BVF發生率為2.5%。2020年，Testa等[30]報告了TAVR生物瓣的長期性能，SVD定義采用歐洲統一標準。結果顯示，術后8年的中度SVD累積發生率為3.0%，重度SVD累積發生率為1.6%，而晚期BVF發生率為2.5%，其與既往研究結果類似，提示TAVR生物瓣在5～6年內具有良好的耐久性。
此外，還有近年來多個學者的臨床研究結果[16, 28-37]總結在表2中，SVD及BVF定義均采用歐洲統一標準。上述研究中患者平均年齡均為80歲左右，死亡原因并非全部歸因于心血管疾病，也包括腫瘤、腦血管意外、感染、呼吸系統疾病等，總體病死率頗高；但SVD或BVF的累積發生率均較低，TAVR生物瓣膜顯示出良好的耐久性[16, 28-37]。至于自膨瓣與球擴瓣的差異，有學者認為自膨瓣在瓣周漏控制、瓣口面積保持等方面相對較好，但兩者在臨床終點方面差異無統計學意義[16, 31-33]。值得注意的是，上述研究結果雖揭示TAVR生物瓣在術后中短期內耐久性與SAVR相當，但針對生物瓣遠期耐久性的比較和下結論還為時尚早，同時這些研究有一定局限性，如多數采用第1代瓣膜，由相對缺乏經驗的操作人員植入，瓣膜選擇尺寸以及植入位置未必理想，人群主要是老年患者且平均年齡大、合并基礎疾病多、隨訪時間不長[16, 28-37]，這些都可能對研究結果產生影響[9]。此外，也有學者針對近3年的多項研究[16, 28]提出異議，認為術后心臟超聲隨訪周期相差過大，超聲數據沒有經過中心實驗室統一分析，總體病死率頗高卻沒有針對死亡人群進行SVD致死可能的推斷，導致相關耐久性的結論過于樂觀[38]。
表2
TAVR瓣膜耐久性的臨床研究總結
綜上，目前針對SAVR術后SVD危險因素的分析證據較充分，一般分為患者相關因素（年齡）、心血管及合并癥因素（吸煙、體質量指數、糖尿病、高脂血癥、腎功能不全）、瓣膜相關因素（左心室肥厚、瓣膜尺寸、患者-瓣膜不匹配）三類[9]。但針對TAVR術后SVD危險因素的分析并無定論，原因包括：① 研究納入患者數不足，缺乏長期隨訪數據；② 正如上述研究結果，SVD事件發生率不高。VARC-3標準建議使用累積發生率來評估SVD，并排除死亡競爭風險，這也正是歐洲統一標準文獻中所推薦的[23]。
此外，有學者認為，通過CT或超聲評估發現TAVR術后患者出現亞臨床瓣葉血栓形成，是導致SVD的獨特因素，較SAVR術后更為常見[39]。不同于臨床瓣葉血栓形成，亞臨床瓣葉血栓形成表現為生物瓣主動脈側的低密度或低回聲區域，對瓣葉運動及跨瓣壓差沒有明顯影響。但該論點尚存爭議，另有學者認為亞臨床瓣葉血栓形成僅為術后短期出現的并發癥，未必存在臨床后果[40]。2021年，Sathananthan等[34]學者發布了包含235例TAVR患者的10年隨訪結果，也是TAVR生物瓣耐久性領域迄今為止最長隨訪時限的研究。結果顯示，經過Kaplan-Meier曲線分析以及R軟件的死亡競爭風險評估，SVD和BVF的累積發生率分別為6.5%、2.5%，出院時基線水平的跨瓣壓差與10年隨訪時無明顯差異，但在隨訪5年后，總體病死率、SVD和BVF發生率陡升，患者中未出現瓣膜血栓形成、非SVD及心內膜炎等。
4 亟待解決的問題
4.1 針對TAVR術后SVD，選外科手術還是再次TAVR瓣中瓣？
若選用外科手術，則存在實際操作難點，如TAVR瓣架在體內已經發生內皮化，剝脫移除后往往需要復雜的主動脈根部重建手術，手術風險及并發癥發生率較高[10]。因此，TAVR瓣中瓣可能是較為可行的選擇。瓣中瓣手術后短期（2年）的隨訪結果顯示，跨瓣壓差在術后再次得以下降，相關血流動力學保持穩定，并發癥主要表現為瓣葉血栓形成以及冠狀動脈風險，整體存活率約85.1%[41]。一項meta分析納入16207例患者，比較了首次TAVR術后出現SVD患者接受TAVR瓣中瓣手術或者SAVR手術，結果顯示瓣中瓣手術的術后并發癥發生率較低[42]。但對于首次TAVR術后發生SVD并接受TAVR瓣中瓣二次手術后瓣膜的耐久性，仍然需要更多的循證證據[43]。
值得注意的是，隨著TAVR生物瓣產品環上瓣的應用，TAVR瓣中瓣手術的冠狀動脈風險將增加，特別是首次TAVR手術瓣膜位置靠近竇管結合部的患者[10]。在TAVR-in-SAVR手術中應用的BASILICA（bioprosthetic or native aortic scallop intentional laceration to prevent iatrogenic coronary artery obstruction，瓣葉主動切割）技術未必適合于TAVR瓣中瓣病例[44]，冠狀動脈保護、冠狀動脈介入的方式方法仍需要進一步探索。
4.2 為了改善SVD，未來TAVR生物瓣膜是否需要革新？
主動脈瓣置換治療的首要目標是為主動脈瓣疾病患者提供有效、持久的解決方案。理想狀態下，瓣膜的持久性應當超過患者的預期壽命。若TAVR適應證進一步往年輕群體擴展（<65歲），許多患者將需要一次以上的主動脈瓣介入治療，材料學革新意義重大。
為了防止生物瓣膜鈣化，國外學者已經作了諸多嘗試。如前文所述，戊二醛是瓣膜鈣化并導致SVD的重要因素之一。已有學者在體外研究及動物研究中嘗試過非戊二醛的替代固定劑，如光固定、碳二亞氨基固定等，但尚未得到臨床應用；亦有學者嘗試改造瓣膜的生物材料，除去細胞成分、膠原蛋白、彈力蛋白并添加糖胺聚糖等鈣化抑制劑等方法，但仍需要進一步研究深入探討[9, 45]。新一代的較小尺寸輸送器、可回收的TAVR生物瓣膜有其優勢性，如更精準定位、更少發生患者-瓣膜不匹配、更優瓣口面積、對操作人員友好；但同時瓣葉材料更薄、瓣葉在裝載過程中卷曲更多，其可能促進SVD發生發展，抵消一部分優勢。因此，未來TAVR生物瓣膜的革新十分必要。
4.3 對于瓣膜遠期耐久性的研究，有何新方向？
4.3.1 危險因素
正如前文所述，目前針對TAVR術后SVD危險因素的分析并無定論。但隨著國內越來越多中心開展TAVR術式，手術量日益增長，研究能夠納入足夠多的患者數，長期隨訪數據也將日趨完善。未來定將出現針對危險因素分析的高質量研究。
4.3.2 全面精準
VARC-3標準建議使用累積發生率來評估SVD，并排除死亡競爭風險，這也是歐洲統一標準所推薦的，因此統計學方法需要精準化[8]。此外，若生物瓣膜功能障礙概念中的非SVD、瓣膜血栓形成、心內膜炎甚至亞臨床瓣葉血栓形成等都加入TAVR瓣膜耐久性的考量，評估也將更全面。
5 小結
隨著國內外指南推薦的TAVR適應證逐步向低危、較年輕人群擴展，需要進行全生命周期的瓣膜手術策略規劃，瓣膜遠期耐久性的重要意義逐漸突顯。歐洲統一標準、VARC-3標準等的最新更新都讓不同臨床研究之間可以實現同質化比較。未來新一代可完全回收、預裝載干瓣的廣泛應用，以及術前評估軟件的精進，也會改變瓣膜耐久性的研究現狀。近年來國內TAVR手術量快速增長，將導致未來10年內SVD患者群體的增多，其中不乏較為年輕的患者，臨床面臨的新挑戰將進一步促進針對TAVR術后瓣膜耐久性的研究。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
心血管病死亡占我國城鄉居民死亡原因的首位，心臟瓣膜病也是其中一個重要因素，其發病率的升高可部分歸因于人口老齡化[1]。2002年4月16日，法國醫生Cribier教授為患者成功進行了世界首例經導管主動脈瓣置換術（?transcatheter aortic valve replacement，TAVR）手術，帶來了心臟介入治療的又一次革命，開啟了結構性心臟病領域的新篇章[2]。TAVR在國內經過10余年的發展，目前已經進入嶄新且關鍵的階段[3]。近年來，TAVR指南更新的重點是適應證的拓展和干預方式的轉變，隨著外科危險分層低危患者的TAVR循證證據以及經驗的積累，近年來國內外指南均在手術方式推薦中淡化了外科危險分層這一標準[4-6]。如2020版美國瓣膜性心臟病患者管理指南推薦將預期壽命、解剖特點、人工瓣膜特性等作為選擇TAVR還是外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）的主要考量因素[4]。2021版歐洲心臟瓣膜病管理指南[5]、2021版中國TAVR臨床路徑專家共識[6]也提出了類似觀點。目前TAVR使用的瓣膜通常為生物瓣膜，對其遠期耐久性的顧慮是TAVR適應證向低危、較年輕人群擴展時必須解答的問題，現有臨床研究往往缺少中遠期隨訪結果，而既往文獻一般以結構性瓣膜退化（structural valve degradation，SVD）、患者-瓣膜不匹配、生物瓣膜衰敗（bioprosthetic valve failure，BVF）等概念來評判SAVR的生物瓣[7]，相關概念可以類推至TAVR的生物瓣，但不能完全照搬。因此，為將TAVR與SAVR的不同類型生物瓣進行客觀公正的對比，迫切需要標準化的瓣膜耐久性定義。本文將主要介紹TAVR瓣膜耐久性的影響因素、SVD的評判標準、TAVR瓣膜耐久性的臨床研究結果、亟待解決的問題等方面內容。
1 TAVR瓣膜耐久性的影響因素
在概念層面，BVF更傾向于描述患者預后，如患者死亡、再次手術（SAVR、TAVR瓣中瓣、瓣周漏封堵）、嚴重瓣膜結構損害等情況；而SVD更傾向于描述嚴重程度（主要通過超聲檢查評估）[8]。BVF的原因包括結構性因素（即SVD）和非結構性因素。SVD的特征是瓣膜的纖維鈣化重塑，導致瓣葉撕裂、薄弱、破裂、炎癥增厚等后果，這些表現是由結締組織鈣化介導的、多因素作用的過程[9]。而非結構性因素包括瓣膜血栓形成、心內膜炎、瓣周反流等，分為可逆性因素和不可逆性因素。與TAVR生物瓣相比，關于SAVR生物瓣耐久性的研究更加充分，SVD在術后短期內（小于5年）發生率極低，術后中期（5～10年）發生率升高，術后遠期（大于10年）發生率明顯升高[10]。TAVR生物瓣在術后中短期內的耐久性與SAVR相當，這也符合體外試驗的推論[11]，但目前仍然缺乏術后遠期耐久性的隨訪數據。
1.1 瓣膜自身因素
TAVR所使用的生物瓣膜術前通常使用戊二醛溶液進行固定保存，該溶液有利于交聯，可遮蓋生物瓣抗原性物質（免疫惰性），避免異種移植物的免疫排斥反應。然而，盡管TAVR術中瓣膜裝載前經過多次洗滌，但瓣葉上殘留的游離醛基依然會與體內循環血液中的磷脂、鈣離子等相結合，導致被動鈣化[9, 12]。動物模型研究也表明，盡管經過戊二醛溶液處理，異種移植物仍會出現巨噬細胞、T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞等浸潤，相關體液及細胞免疫反應促進了SVD，而對于免疫功能更加活躍的年輕患者，這一點尤為重要[13]。
1.2 局部解剖因素
瓣葉機械應力增加會對瓣膜耐久性產生不利影響，高血壓控制欠佳、患者-瓣膜不匹配等情況也會加速SVD發展。在接受生物主動脈瓣置換術的患者中，高達15%的患者可能在術后早期發生瓣膜血栓形成，表現為超聲或者CT掃描發現瓣膜表面可移動的團塊或者血栓，從而更容易誘發局部炎癥反應和隨后的瓣葉纖維鈣化重塑[14-15]。
1.3 患者全身因素
高鈣血癥、高磷血癥會加速瓣葉鈣化、增厚直至破壞的進程。因此，若患者合并鈣磷代謝紊亂相關疾病（如慢性腎功能不全、甲狀旁腺功能亢進、副腫瘤綜合征等），瓣膜耐久性將大打折扣。
1.4 其他因素
較之SAVR，TAVR生物瓣耐久性也有一些獨特的影響因素。不利因素包括為匹配輸送器械而TAVR生物瓣瓣葉較薄、體外預裝載過程中對瓣膜組織的損傷、術中瓣架不完全或偏心釋放、術中后擴操作對瓣葉損傷等[16-17]。有利因素包括TAVR瓣膜尺寸與瓣環更為匹配、最終開放瓣口面積較大[10]。
2017年歐洲經皮心血管介入協會、歐洲心臟病學會和歐洲心胸外科協會聯合提出關于人工主動脈生物瓣SVD的標準定義共識（以下簡稱“歐洲統一標準”），其強調基于超聲心動圖作為診斷工具，建議在生物瓣置換術（無論TAVR還是SAVR）后6～12周進行基線評估，3個月、12個月和每年進行超聲心動圖評估[8]。但如果經胸超聲心動圖存在技術限制時，高分辨率的經食管超聲心動圖有獨特優勢[9]。在對術后主動脈瓣關閉不全進行鑒別時，經食管超聲心動圖可以很好區分跨瓣反流和瓣周反流，運用三維探頭經食管超聲心動圖的外科視角有利于確定反流射流的存在、起源、方向等[18]。
2 SVD評判標準
涉及SVD的臨床研究文獻較多，但各項研究中SVD定義的差異阻礙了不同類型生物瓣膜耐久性的比較[19]。SVD患者與主動脈瓣疾病患者都需要再次手術，但二者并不是對等的概念[9-10]。
歐美多國的心臟病學會和超聲心動圖學會在2009年共同推出的有關人工心臟瓣膜術后隨訪評估的專家推薦指出，可能存在的生物瓣狹窄定義為最大跨瓣流速為3～4 m/s，平均跨瓣壓差為20～35 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），有效瓣口面積為0.8～1.2 cm2；顯著的生物瓣狹窄定義為最大跨瓣流速>4 m/s，平均跨瓣壓差>35 mm Hg，有效瓣口面積<0.8 cm2；針對生物瓣反流，該標準提供了諸如瓣膜活動度、左心室尺寸、中心射流寬度、射流減速率、反流量、反流分數等多個指標以供綜合評判，并將結果劃分為輕度、中度、重度等[20]。
2012年國際瓣膜學術研究聯盟（Valve Academic Research Consortium，VARC）-2發布關于TAVR臨床標準終點事件的定義共識，將SVD定義為瓣膜相關功能障礙（如平均跨瓣壓差≥20 mm Hg、有效瓣口面積≤0.9～1.1 cm2、中重度人工瓣膜反流等）或需要再次手術治療[21]。
2017年歐洲統一標準指出，SVD診斷應當從血流動力學參數、形態學參數2個方面共同評判[8]。中度SVD標準（滿足任意一項）：① 平均跨瓣壓差絕對值≥20 mm Hg且<40 mm Hg，或較基線增加≥10 mm Hg且<20 mm Hg；② 新出現的中度主動脈瓣反流>1+/4+，或反流較基線加重>1+/4+。重度SVD標準（滿足任意一項）：① 平均跨瓣壓差絕對值≥40 mm Hg，或較基線增加≥20 mm Hg；② 新出現的重度主動脈瓣反流>2+/4+，或反流較基線加重>2+/4+。形態學SVD標準（滿足任意一項）：① 瓣葉完整性異常，如出現撕裂、連枷運動；② 瓣葉結構異常，如出現病理性增厚、鈣化；③ 瓣葉功能異常，如出現活動性受損；④ 金屬框架異常，如出現斷裂。
2018年Circulation雜志發布生物瓣SVD的診斷標準，將SVD的發生發展劃分為不同嚴重程度階段，其更符合生物瓣退化的漸進過程[22]：① Stage 0，表現為瓣膜植入后無新出現的顯著血流動力學異常，平均跨瓣壓差<20 mm Hg、存在中度以下的瓣中反流、不伴有瓣葉形態異常；② Stage 1，出現瓣葉形態學改變，但尚未出現血流動力學異常，包括出現瓣葉顫動、鈣化、增厚、開閉受限、不對稱等，處于該階段的患者需要更加頻繁的隨訪檢查；③ Stage 2，出現瓣葉形態學改變，伴有血流動力學障礙，并根據出現中度狹窄、反流分別歸入2S、2R期，必要時借助經食管超聲心動圖進行反流位置的評估以排除瓣周漏，若生物瓣同時出現中度狹窄和中度反流，則歸入2RS期，此時患者可能出現相關臨床癥狀，可考慮再次手術干預；④ Stage 3，該階段癥狀最嚴重，人工瓣膜出現重度狹窄和/或反流，需手術干預。筆者將該診斷標準的關注點總結在表1。
表1
2018年Circulation雜志生物瓣SVD診斷標準的關注點總結
2021年VARC-3再次更新了關于TAVR臨床標準終點事件的定義共識（以下簡稱“VARC-3標準”）[23]，其將SVD、非SVD、瓣膜血栓形成、心內膜炎等統一歸入生物瓣膜功能障礙范疇，并根據血流動力學指標、形態學指標劃分為Stage1、Stage2及Stage3。
總之，通過確立具有廣泛適用性的SVD評判標準，有利于不同臨床研究之間同質化的比較，從而得出更有說服力的結論[24]。相關概念的界定可以更準確反映生物瓣膜退化的發生發展過程。
3 TAVR瓣膜耐久性的臨床研究結果
由于之前指南對TAVR手術指征的推薦，目前有關TAVR生物瓣耐久性的臨床研究數據多來自老年、外科危險分層高危患者群體，預期壽命相對較短、隨訪時間不長，可供參考的臨床研究結果并不多。有單中心、較少例數、隨訪時間約5年的研究結果顯示，初期的自膨瓣或球擴瓣產品在術后4～5年仍保持穩定的血流動力學，幾乎沒有出現SVD的臨床終點事件[25-27]。但這些研究均以“因瓣膜衰敗需要再次介入或外科換瓣治療”來定義SVD，更接近歐洲統一標準的BVF定義，可能導致研究結果的相對樂觀，同時使用再次手術而非瓣膜性能參數來定義瓣膜耐久性，可能導致低估SVD的實際發生率。
而在歐洲統一標準發布之后，初期接受TAVR生物瓣的存活患者逐漸進入了中遠期（5～8年乃至更長）隨訪階段。按照SAVR生物瓣的研究經驗[10]，此時應該進入SVD發生率的上升階段，因此TAVR的隨訪數據意義重大。2018年，Barbanti等[28]報告了288例TAVR生物瓣中遠期隨訪結果，隨訪期達到8年，SVD定義采用歐洲統一標準。結果顯示，患者8年生存率約29.8%，術后8年的中度SVD累積發生率為5.87%，重度SVD累積發生率為2.39%，而晚期BVF發生率為4.51%。2019年，Panico等[29]報告了278例第3代CoreValve生物瓣的中遠期隨訪結果，最長隨訪時間為6.8年，SVD及BVF定義采用歐洲統一標準。結果顯示，術后6.8年的中重度SVD累積發生率為3.6%，BVF發生率為2.5%。2020年，Testa等[30]報告了TAVR生物瓣的長期性能，SVD定義采用歐洲統一標準。結果顯示，術后8年的中度SVD累積發生率為3.0%，重度SVD累積發生率為1.6%，而晚期BVF發生率為2.5%，其與既往研究結果類似，提示TAVR生物瓣在5～6年內具有良好的耐久性。
此外，還有近年來多個學者的臨床研究結果[16, 28-37]總結在表2中，SVD及BVF定義均采用歐洲統一標準。上述研究中患者平均年齡均為80歲左右，死亡原因并非全部歸因于心血管疾病，也包括腫瘤、腦血管意外、感染、呼吸系統疾病等，總體病死率頗高；但SVD或BVF的累積發生率均較低，TAVR生物瓣膜顯示出良好的耐久性[16, 28-37]。至于自膨瓣與球擴瓣的差異，有學者認為自膨瓣在瓣周漏控制、瓣口面積保持等方面相對較好，但兩者在臨床終點方面差異無統計學意義[16, 31-33]。值得注意的是，上述研究結果雖揭示TAVR生物瓣在術后中短期內耐久性與SAVR相當，但針對生物瓣遠期耐久性的比較和下結論還為時尚早，同時這些研究有一定局限性，如多數采用第1代瓣膜，由相對缺乏經驗的操作人員植入，瓣膜選擇尺寸以及植入位置未必理想，人群主要是老年患者且平均年齡大、合并基礎疾病多、隨訪時間不長[16, 28-37]，這些都可能對研究結果產生影響[9]。此外，也有學者針對近3年的多項研究[16, 28]提出異議，認為術后心臟超聲隨訪周期相差過大，超聲數據沒有經過中心實驗室統一分析，總體病死率頗高卻沒有針對死亡人群進行SVD致死可能的推斷，導致相關耐久性的結論過于樂觀[38]。
表2
TAVR瓣膜耐久性的臨床研究總結
綜上，目前針對SAVR術后SVD危險因素的分析證據較充分，一般分為患者相關因素（年齡）、心血管及合并癥因素（吸煙、體質量指數、糖尿病、高脂血癥、腎功能不全）、瓣膜相關因素（左心室肥厚、瓣膜尺寸、患者-瓣膜不匹配）三類[9]。但針對TAVR術后SVD危險因素的分析并無定論，原因包括：① 研究納入患者數不足，缺乏長期隨訪數據；② 正如上述研究結果，SVD事件發生率不高。VARC-3標準建議使用累積發生率來評估SVD，并排除死亡競爭風險，這也正是歐洲統一標準文獻中所推薦的[23]。
此外，有學者認為，通過CT或超聲評估發現TAVR術后患者出現亞臨床瓣葉血栓形成，是導致SVD的獨特因素，較SAVR術后更為常見[39]。不同于臨床瓣葉血栓形成，亞臨床瓣葉血栓形成表現為生物瓣主動脈側的低密度或低回聲區域，對瓣葉運動及跨瓣壓差沒有明顯影響。但該論點尚存爭議，另有學者認為亞臨床瓣葉血栓形成僅為術后短期出現的并發癥，未必存在臨床后果[40]。2021年，Sathananthan等[34]學者發布了包含235例TAVR患者的10年隨訪結果，也是TAVR生物瓣耐久性領域迄今為止最長隨訪時限的研究。結果顯示，經過Kaplan-Meier曲線分析以及R軟件的死亡競爭風險評估，SVD和BVF的累積發生率分別為6.5%、2.5%，出院時基線水平的跨瓣壓差與10年隨訪時無明顯差異，但在隨訪5年后，總體病死率、SVD和BVF發生率陡升，患者中未出現瓣膜血栓形成、非SVD及心內膜炎等。
4 亟待解決的問題
4.1 針對TAVR術后SVD，選外科手術還是再次TAVR瓣中瓣？
若選用外科手術，則存在實際操作難點，如TAVR瓣架在體內已經發生內皮化，剝脫移除后往往需要復雜的主動脈根部重建手術，手術風險及并發癥發生率較高[10]。因此，TAVR瓣中瓣可能是較為可行的選擇。瓣中瓣手術后短期（2年）的隨訪結果顯示，跨瓣壓差在術后再次得以下降，相關血流動力學保持穩定，并發癥主要表現為瓣葉血栓形成以及冠狀動脈風險，整體存活率約85.1%[41]。一項meta分析納入16207例患者，比較了首次TAVR術后出現SVD患者接受TAVR瓣中瓣手術或者SAVR手術，結果顯示瓣中瓣手術的術后并發癥發生率較低[42]。但對于首次TAVR術后發生SVD并接受TAVR瓣中瓣二次手術后瓣膜的耐久性，仍然需要更多的循證證據[43]。
值得注意的是，隨著TAVR生物瓣產品環上瓣的應用，TAVR瓣中瓣手術的冠狀動脈風險將增加，特別是首次TAVR手術瓣膜位置靠近竇管結合部的患者[10]。在TAVR-in-SAVR手術中應用的BASILICA（bioprosthetic or native aortic scallop intentional laceration to prevent iatrogenic coronary artery obstruction，瓣葉主動切割）技術未必適合于TAVR瓣中瓣病例[44]，冠狀動脈保護、冠狀動脈介入的方式方法仍需要進一步探索。
4.2 為了改善SVD，未來TAVR生物瓣膜是否需要革新？
主動脈瓣置換治療的首要目標是為主動脈瓣疾病患者提供有效、持久的解決方案。理想狀態下，瓣膜的持久性應當超過患者的預期壽命。若TAVR適應證進一步往年輕群體擴展（<65歲），許多患者將需要一次以上的主動脈瓣介入治療，材料學革新意義重大。
為了防止生物瓣膜鈣化，國外學者已經作了諸多嘗試。如前文所述，戊二醛是瓣膜鈣化并導致SVD的重要因素之一。已有學者在體外研究及動物研究中嘗試過非戊二醛的替代固定劑，如光固定、碳二亞氨基固定等，但尚未得到臨床應用；亦有學者嘗試改造瓣膜的生物材料，除去細胞成分、膠原蛋白、彈力蛋白并添加糖胺聚糖等鈣化抑制劑等方法，但仍需要進一步研究深入探討[9, 45]。新一代的較小尺寸輸送器、可回收的TAVR生物瓣膜有其優勢性，如更精準定位、更少發生患者-瓣膜不匹配、更優瓣口面積、對操作人員友好；但同時瓣葉材料更薄、瓣葉在裝載過程中卷曲更多，其可能促進SVD發生發展，抵消一部分優勢。因此，未來TAVR生物瓣膜的革新十分必要。
4.3 對于瓣膜遠期耐久性的研究，有何新方向？
4.3.1 危險因素
正如前文所述，目前針對TAVR術后SVD危險因素的分析并無定論。但隨著國內越來越多中心開展TAVR術式，手術量日益增長，研究能夠納入足夠多的患者數，長期隨訪數據也將日趨完善。未來定將出現針對危險因素分析的高質量研究。
4.3.2 全面精準
VARC-3標準建議使用累積發生率來評估SVD，并排除死亡競爭風險，這也是歐洲統一標準所推薦的，因此統計學方法需要精準化[8]。此外，若生物瓣膜功能障礙概念中的非SVD、瓣膜血栓形成、心內膜炎甚至亞臨床瓣葉血栓形成等都加入TAVR瓣膜耐久性的考量，評估也將更全面。
5 小結
隨著國內外指南推薦的TAVR適應證逐步向低危、較年輕人群擴展，需要進行全生命周期的瓣膜手術策略規劃，瓣膜遠期耐久性的重要意義逐漸突顯。歐洲統一標準、VARC-3標準等的最新更新都讓不同臨床研究之間可以實現同質化比較。未來新一代可完全回收、預裝載干瓣的廣泛應用，以及術前評估軟件的精進，也會改變瓣膜耐久性的研究現狀。近年來國內TAVR手術量快速增長，將導致未來10年內SVD患者群體的增多，其中不乏較為年輕的患者，臨床面臨的新挑戰將進一步促進針對TAVR術后瓣膜耐久性的研究。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
