抗菌藥物管理（antimicrobial stewardship，AMS）是控制細菌耐藥的重要手段，重癥監護病房（intensive care unit，ICU）的獨特情況對AMS提出了挑戰。該文回顧了近年來國內外有關ICU內AMS的文獻，總結了AMS相關措施。ICU內有效的AMS措施包括組建多學科AMS團隊，使用微生物快速診斷技術縮短診斷時間，對于疑似膿毒癥患者采用非培養方法評估抗菌治療必要性，并在抗菌治療后及早評估使用效果并優化等。這些舉措旨在提高ICU內抗菌藥物的合理使用，降低多重耐藥菌感染風險，改善患者病情。
引用本文： 葛茂軍. 重癥監護病房內的抗菌藥物管理實踐進展. 華西醫學, 2022, 37(3): 330-338. doi: 10.7507/1002-0179.202202053 復制
重癥監護病房（intensive care unit，ICU）是醫院內抗菌藥物使用最多的場所之一，也是耐藥菌產生和存貯的重要場所[1]。有效的抗菌藥物管理（antimicrobial stewardship，AMS）能產生積極的臨床結果，但ICU環境中的AMS面臨挑戰：一方面，ICU內膿毒癥或膿毒癥休克患者需要盡快使用抗菌藥物控制感染[2]；另一方面，超過一半的抗菌藥物使用在適應證、品種選擇或療程上存在問題[3]。ICU內AMS的目標應是優化抗菌藥物使用，即在需要抗菌藥物的患者中促進抗菌藥物及時使用，在不需要抗菌藥物的患者中限制不必要的抗菌藥物使用和潛在毒性暴露[4]。現有的AMS指南、措施主要面向全院環境，ICU內的AMS體系正在逐步建立、完善之中。只有通過不斷優化AMS實踐，才能提高ICU內抗菌藥物使用的合理性，降低多重耐藥菌感染風險。因此，本文結合國內外有關ICU內AMS文獻，總結了相關管理措施，供醫院感染防控專業人員和管理人員借鑒。
1 AMS的概念
McGowan等[5]在1996年首次提出AMS這一概念，指出抗菌藥物的使用對細菌耐藥存在影響，僅靠教育來改善抗菌藥物使用是無效的，需要一種新型管理工作（stewardship）從抗菌藥物選擇、劑量、療程等因素考量對細菌耐藥的遠期影響，并將其作為了每一次抗菌藥物使用決策的內容，“stewardship”的本義是認真負責地管理[6-7]。1997年美國醫療保健流行病學學會和美國感染病學會在編寫的預防醫院細菌耐藥指南中收錄了這個概念[8]。1998年歐洲臨床微生物學和感染病學會AMS學組成立時，進一步推廣了AMS的概念[9]。目前常用的AMS概念由美國感染病學會在2007年提出[10]，并在2012年重新定義了內容，即旨在通過優化最佳抗菌藥物治療方案、劑量、治療持續時間和給藥途徑來改善和衡量抗菌藥物合理使用的協調干預措施[11]。歐洲臨床微生物學和感染病學會AMS學組對AMS理解是用一系列協調一致的行動推進抗菌藥物的合理使用，確保所有有需要的人獲得持續有效的治療，是患者安全質量改進計劃的內容之一[12-13]。美國感染病學會和美國醫療保健流行病學學會發表的AMS指南列出了若干循證措施，包括預授權、抗菌藥物循環使用、口服替代靜脈使用抗菌藥物、縮短抗菌藥物使用療程、連續降鈣素原檢測指導抗菌藥物使用、根據藥物代謝動力學監測調整氨基糖苷類藥物使用、使用臨床決策支持系統輔助進行管理等循證措施[14]。有效的AMS可以產生積極的治療效果，如縮短抗菌治療時間[15-16]、減少住院時間[17-18]、降低住院費用[19-20]、降低艱難梭菌感染發生率[21-22]、減少導管相關血流感染風險[23]等。
2 ICU內細菌耐藥風險
ICU內抗菌藥物使用量巨大，高達70%的ICU患者接受抗菌藥物治療[24]。Vincent等[25]發現有70%的患者在ICU住院期間使用過抗菌藥物，50%的ICU患者有過細菌感染診斷。ICU內平均每千住院日的抗菌藥物消耗達到1 563 DDD（defined daily doses），是普通病房的3倍[26]。大量抗菌藥物使用產生的選擇壓力是細菌耐藥有力的驅動因素[27-28]。
在治療過程中，細菌產生耐藥的時間往往早于預期，使用亞胺培南1 d就足以導致細菌耐藥[29]，多使用1 d頭孢吡肟或哌拉西林/他唑巴坦，產生多重耐藥菌的風險增加8%[30]，而且沒有“天花板效應”，隨時間累加而增加[31]。即使1～3 d的廣譜抗菌藥物使用也會造成腸道菌群破壞[32]，導致腸道微生物的生物多樣性喪失和微生態環境改變，引起腸道內多重耐藥菌過度生長[11, 32-35]。藥物經膽道排泄程度是影響腸道菌群的另一個關鍵因素[34, 36-37]。使用抗厭氧菌藥物后，耐頭孢曲松的革蘭陰性菌在腸道定植的風險增加了4倍[38]。即使在停藥后，組織內的抗菌藥物也可低濃度持續48 h，同樣會產生很高的耐藥風險[39]。感染多重耐藥菌患者的病死率和經濟負擔是敏感菌感染者的2倍，而臨床醫生常缺乏治療這些感染的有效手段[40]。
ICU有50%以上的抗菌藥物使用不合理[3]。感染性診斷的不確定性及對覆蓋致病菌的擔憂，使得ICU醫師更加愿意聯合使用抗菌藥物或使用廣譜抗菌藥物[41]。實際上，ICU內高達50%的發熱是非感染因素造成的[42]；臨床認為感染的患者中，30%～80%的細菌培養是陰性[43-44]；需要ICU治療的肺炎病例中，1/3是病毒感染[45-46]，這些患者往往接受不必要的抗菌藥物治療。另外，細菌定植雖然會增加后續多重耐藥菌感染的風險，定植發生感染的陽性預測值不超過50%[47]。只有10%～25%的產超廣譜β-內酰胺酶腸桿菌科細菌攜帶者在ICU住院期間發生感染[48]。因此，不應把定植菌作為經驗性抗菌藥物治療的目標。
3 ICU內AMS實踐
在ICU實施AMS是一項具有挑戰性的工作，需要綜合措施才能取得成功。多篇文獻從不同管理方面探討了在ICU內進行AMS的措施，其中共性的措施如下。
3.1 建設多學科AMS團隊
理想情況下，建立一個多學科團隊應滿足AMS需要的所有專業知識，如感染性疾病診斷治療、醫院感染防控和管理等，該團隊通常由感染性疾病專家、臨床藥師和臨床微生物專家組成，有些團隊還會有感染防控專業人員[49]。一般而言，感染性疾病專家的臨床經驗使其自然成為醫院AMS的領導者。而在ICU內，ICU醫師經常24 h守在患者床旁，對危重病、器官支持、操作技術有深入的了解，對ICU患者短期和長期預后的認識更加深入。與ICU負責人、ICU醫師的合作對AMS的成功至關重要。因此，抗菌藥物合理應用能力應成為所有ICU醫師的核心能力之一[50]。具有抗菌藥物治療專業知識的ICU醫師統籌ICU內AMS的工作更加理想。
臨床藥師是AMS中重要的組成部分。臨床藥師具備藥物代謝動力學和藥物效應動力學方面的專業知識，對調整危重患者抗菌藥物使用劑量非常有益，包含臨床藥師在內的AMS團隊能縮短抗菌治療時間，減少感染并發癥的發生[51-52]。臨床藥師的缺位會造成限制性抗菌藥物使用增加和抗菌藥物治療時間延長[53]。在沒有臨床藥師參與的ICU管理中，社區獲得性感染、醫院獲得性感染和敗血癥患者的病死率增加[52, 54]。
臨床微生物專家能及時提供微生物檢驗結果并進行解讀，雖然他們不一定直接參與患者日常醫療，但對微生物診斷檢測的應用、結果解釋有更清晰的理解，能更加快速診斷或排除感染診斷[55]。
ICU護士在AMS中的作用往往被低估。ICU護士在不同治療方向醫生、藥房、實驗室和行政管理人員間具有良好的溝通作用，特別是在感染防控方面[56]。由護士主導的導尿管相關感染和導尿管相關血流感染防控管理的研究顯示能降低抗菌藥物成本，更早拔除導尿管和減少感染并發癥[57-59]。
3.2 使用微生物快速診斷技術
診斷性檢驗的管理能更好為抗菌藥物治療決策提供信息。基于微生物培養的傳統診斷方法非常耗時，從樣本采集到確定致病微生物和抗菌藥物敏感結果至少48 h，而在這期間，臨床醫生往往使用經驗性廣譜抗菌藥物并同時等待培養結果[11]。新型分子診斷技術，包括聚合酶鏈反應、微陣列技術、熒光原位雜交或基質輔助激光解吸飛行時間質譜檢查，能夠在血培養陽性后數小時內通過鑒定已知耐藥遺傳因子實現微生物鑒定，甚至進行抗菌藥物敏感性測試[4]。研究顯示實行微生物快速診斷后，患者住院時間、病死率及抗菌藥物使用量都有所下降[60-61]。Perez等[62]使用基質輔助激光解吸飛行時間質譜技術和24 h/7 d全天候管理干預，顯著縮短了耐藥革蘭陰性菌血癥患者抗菌藥物治療時間、ICU住院時間，降低了病死率。Timbrook等[63]的meta分析顯示只有當快速分子診斷技術與AMS一起使用，才能對患者病死率產生益處，但管理干預的最佳類型和強度尚不清楚。然而，這些新技術的成本效益和長期使用效果缺乏證據，也無法區分定植和感染，量化致病菌感染性的作用有限[2]。因此，快速診斷結果需要結合當地具體的致病菌譜和臨床醫生、臨床微生物專家的經驗進行判讀。
3.3 臨床決策
3.3.1 初始治療的選擇
在嚴重感染的病例中，無論器官功能障礙的數量如何，及早應用抗菌藥物可降低病死率，基于這一益處，拯救膿毒癥運動（surviving sepsis campaign）指南強烈建議在膿毒癥患者中盡早開始抗菌藥物治療[2, 64-66]。但多家醫院報告稱，在對膿毒癥患者實施積極篩查和治療后，廣譜抗菌藥物的使用量和艱難梭菌感染發病率均有所增加[67-68]，在危重患者中積極使用抗菌藥物會增加這類人群的病死率[69-71]。只有確診感染后使用抗菌藥物才能降低危重患者病死率[69]，抗菌藥物過度治療造成病死率增加20%[72-73]。及時使用抗菌藥物與無休克的膿毒癥患者病死率之間很少有關聯，但與休克的膿毒癥有很強的關聯[65-66]。Peltan等[74]研究發現在無休克的患者中，只有在發病間隔≥5 h后，住院死亡風險才顯著增加。其他研究也發現在無休克的膿毒癥患者中，抗菌藥物使用延遲≥5 h，感染性休克進展風險增加[75]。
由于ICU內經驗性使用抗菌藥物的門檻較低，Timist等[12]和Denny等[33]提出在疑似膿毒癥的危重患者中“推遲”抗菌藥物治療。筆者建議對這些人群采用適合的膿毒癥診斷方法和評分，如快速膿毒癥相關性器官功能衰竭評價[76]，減少疑似感染患者中的抗菌藥物使用。在沒有休克的患者中，如果感染證據不明確，臨床醫生可以安全地花更多的時間來獲得實驗室檢驗和影像檢查結果，并評估非抗菌藥物療法的影響；雖然只有幾個小時，也能幫助確定是否需要使用抗菌藥物[77-78]。最近美國感染病學會建議修訂嚴重膿毒癥和膿毒癥休克早期集束化管理措施的核心措施，指出抗菌藥物及時使用應限定在膿毒癥休克上[72]。
傳統的微生物培養鑒定方法需要超過48 h，使得膿毒癥患者盡早開始抗菌藥物治療時，所使用的抗菌藥物是否能充分覆蓋致病菌存在很大的不確定性[11]。因此，ICU的抗菌藥物使用多以經驗性、廣譜為主[79]，而廣譜抗菌藥物適合于敏感菌感染的社區獲得性患者[72]，事先準備的廣譜抗菌藥物策略可能對危重患者產生危險[2]。因此，需要詳細了解每個ICU環境的主要致病微生物，了解當地細菌流行病學，增加初始治療抗菌藥物選擇適宜性[80-81]。此外，平時對ICU內多重耐藥菌定植及流行情況進行主動監測，不僅可以確定經驗性抗菌藥物的選擇和制定指南，還可為感染控制實踐提供信息[82-83]。
3.3.2 抗菌藥物治療的再評估
在危重疾病和診斷不明確的情況下盡早開始廣譜抗菌藥物治療，但在臨床情況更加明確、獲得更多診斷信息后，要完善抗菌藥物治療決策[4]。盡早重新評估是AMS的關鍵步驟，并作為優化抗菌藥物治療的有效措施被廣泛推廣[11-12, 84-85]。美國感染病學會鼓勵每天“暫停”使用抗菌藥物，評估目前使用抗菌藥物的適宜性，以及是否可以減少或停止使用抗菌藥物[86]。Fierens等[50]建議整個抗菌藥物治療過程需要2次“暫停”評估：第1次評估感染的可能性，評估24 h經驗性治療后抗菌藥物覆蓋率，這一短時間窗口使得可以更好地區分患者病情惡化的傳染性和非傳染性原因，如重癥胰腺炎患者的治療；第2次是在經驗性抗菌藥物治療48～72 h后，患者臨床癥狀完整且診斷信息明確時，評估治療的適當性，包括抗菌藥物是否降級使用[87]。
3.3.3 降級治療
抗菌藥物降級是指停止聯合經驗性聯合用藥，從廣譜抗菌藥物轉向窄譜抗菌藥物。理想情況下，在微生物培養和藥物敏感試驗結果出來后的24 h內開始降級治療[85]。目的是在不損害患者預后的情況下，減少廣譜抗菌藥物的使用，從而減少抗菌藥物耐藥性的出現[88]。拯救膿毒癥運動指南也提到抗菌藥物降級治療的重要性[2]。現有證據顯示降級治療對預后沒有不利影響，也是90 d病死率的保護因素[89-90]。實際上，僅有40%～50%的細菌感染住院患者采用降級治療[91]，De Bus等[92]研究發現少數患者在經驗性抗菌藥物治療的第3天才開始降級治療。這反映了醫生在治療培養陰性膿毒癥和/或攜帶多重耐藥菌的重癥患者時不愿縮小覆蓋范圍[89]。歐洲危重病醫學會和歐洲臨床微生物學和感染病學會總結了抗菌藥物降級治療的證據，認為抗菌藥物降級治療對危重患者是安全的[85]。增加醫生的信心和對降級治療的依從已經成為AMS的基石[11]。De Waele等[84]認為隨著經驗性治療的優化，降級治療的需求會不斷減少，將不再成為ICU質量改進的內容。
3.3.4 優化劑量及療程
評價抗菌藥物是否達到最佳劑量的關鍵特征是致病原和感染部位的最低抑菌濃度。藥物的分子量、蛋白質結合特性、脂溶性等均會影響藥物在體內的分布，也會影響藥物對感染部位的滲透性，抗菌藥物治療劑量需要個體化。Roberts等[93]研究發現危重病患者的抗菌藥物劑量通常不足，40%接受β-內酰胺治療患者的劑量沒有達到最低濃度目標（在50%以上的給藥間隔內，游離抗菌藥物濃度高于最低抑菌濃度），更多患者劑量沒有達到與最大細菌殺滅相關的目標（在100%的給藥間隔內達到4倍以上最低抑菌濃度）。容量分布也是影響抗菌藥物有效濃度的重要因素，液體復蘇患者可能需要更高的負荷劑量來保證有效組織濃度，特別是親水性抗菌藥物[94]。廣譜和窄譜抗菌藥物的藥物代謝動力學存在差異，導致感染部位濃度不足，達不到藥物代謝動力學/藥物效應動力學靶點，窄譜抗菌素更加明顯[95]。此外，對于急性腎損傷患者，還需注意患者腎功能迅速恢復時初始治療劑量相對不足的問題[96-98]。
ICU內的AMS需要建立特定的藥物代謝動力學目標，即既發揮抗菌藥物的效果，又要延遲細菌耐藥的產生。合理的抗菌藥物劑量調整需要從多方面考慮，如藥物的物理化學性質、患者特點、給藥途徑和器官功能狀況等[99]。Timsit等[12]對危重患者使用各類抗菌藥物的順序優化進行了表格化處理，包括對肥胖和親脂性藥物的調整、對初始劑量、腎功能（正常或不正常）和持續腎臟替代治療的必要調整。
對治療藥物的監測是一種有益的策略，通過測量患者體內藥物濃度來評估藥物效應動力學目標的實現情況，可以更準確地指導危重患者的抗菌藥物使用。Economou等[100]對所有在ICU接受β-內酰胺類藥物治療的血液透析患者進行了治療藥物的監測，發現25%的患者需要減少劑量，11%的患者需要增加劑量或使用頻率。
抗菌藥物療程延長與抗菌藥物耐藥性的出現有關[101]。研究顯示在許多感染中，采用短期抗菌藥物治療是安全有效的[102-105]。除特殊病例外，如特殊病原體（如金黃色葡萄球菌）、患者情況（免疫抑制）或感染灶不明確、植入物感染等情況，對于大多數ICU內的感染，抗菌藥物治療時間可以縮短到5～7 d[106]。盡管不少指南鼓勵醫生縮短抗菌藥物治療時間，但近期的研究表明，仍存在抗菌藥物使用時間過長的情況[107]。
3.4 降鈣素原指導抗菌藥物調整
理想的生物標志物應該具有快速動力學、高靈敏度和高特異度，同時使用成本要低[108]。在抗感染臨床管理中，生物標志物能提高感染診斷效率（即區分細菌感染、病毒感染、真菌感染和非傳染性感染），幫助早期風險分層，提供預后信息，優化治療決策[109-110]。降鈣素原是一種相對特異的生物標志物，在區分細菌和病毒感染時具有較高的特異度。Wacker等[111]對3 244例患者的meta分析發現降鈣素原能有效區分膿毒癥和非感染性來源的全身炎癥反應綜合征。
不同干預研究顯示上述措施能顯著減少抗菌藥物使用，且病死率或不良事件發生率沒有增加[112]。即使對膿毒癥患者，依據降鈣素原結果縮短抗菌藥物療程也是安全的[43-44]。如果危重患者的降鈣素原<0.5 ng/mL或從峰值水平下降80%～90%，表示感染已經緩解，建議停止抗菌藥物治療[113]。研究顯示，降鈣素原指導下患者抗菌藥物使用量減少23%，且28 d病死率差異沒有統計學意義[114]。Meier等[115]對血液培養陽性的膿毒癥患者使用降鈣素原的meta分析發現，降鈣素原指導下患者抗菌藥物治療時間縮短2.86 d，且病死率有降低趨勢，但無統計學意義。鑒于抗菌藥物處方和管理實踐差異，美國感染病學會/美國醫療保健流行病學學會指南將使用降鈣素原指導抗菌藥物調整列為中等質量證據[14]。
3.5 信息技術支持
Pestotnik等[116]最早報道將信息技術用于AMS，他們使用計算機算法在1年內主動識別1 632例住院患者的420種微生物與抗菌藥物不匹配的情況，利用信息技術，調整了1/3病例的抗菌藥物使用。實踐中，小型醫院可以手動跟蹤抗菌藥物的使用，但在大型醫院中，每天數百名患者的管理幾乎不可能靠手工操作實現。
ICU是一個數據驅動的場所，不斷更新的信息對于改進ICU決策過程至關重要[117-118]。臨床決策支持系統可以通過計算機算法，利用臨床參數和檢查、微生物學和影像學結果以及藥物處方等大量信息，為每位患者提供個性化的抗菌藥物決策，落實抗菌藥物是否超過使用期限，限定使用權限，跟蹤具體抗菌藥物使用，設置管理流程提醒或報警等。Evans等[119]報告使用臨床決策支持系統進行AMS后，醫生有46%的機會遵循建議方案，93%的機會遵循計算機建議的劑量，患者接受的抗菌藥物和過量抗菌藥物顯著減少，成本相應降低，而對病死率沒有負面影響。使用臨床決策支持系統進行AMS還能降低18%的病死率，減少抗菌藥物使用總量，縮短住院時間和治療時間，降低費用[120]。Buising等[121]的研究也重復了這些結果，但建議當計算機方案不適合患者時，臨床醫生應該有權拒絕計算機推薦方案。
4 小結
ICU內抗菌藥物治療產生的負面結果提示ICU醫師需要主動參與、實施、推廣AMS，在改善患者預后的同時，努力減少抗菌藥物消耗、細菌耐藥產生和藥物不良反應，降低醫療成本。實際應用也顯示有效的AMS能實現上述目標[122-124]。AMS的核心是通過對制度、流程乃至個人處方習慣的改變來實現質量改進，但哪些是ICU內AMS的最佳干預措施及對其影響的評估結果仍存在爭議[125]。一方面擔心在ICU內研究限制性干預措施可能會導致不能承受的治療延誤后果，另一方面AMS措施研究的依從性偏低，限制了研究結果的證據質量。后續需要設計更加合理的研究來驗證AMS的管理效果和管理措施。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
重癥監護病房（intensive care unit，ICU）是醫院內抗菌藥物使用最多的場所之一，也是耐藥菌產生和存貯的重要場所[1]。有效的抗菌藥物管理（antimicrobial stewardship，AMS）能產生積極的臨床結果，但ICU環境中的AMS面臨挑戰：一方面，ICU內膿毒癥或膿毒癥休克患者需要盡快使用抗菌藥物控制感染[2]；另一方面，超過一半的抗菌藥物使用在適應證、品種選擇或療程上存在問題[3]。ICU內AMS的目標應是優化抗菌藥物使用，即在需要抗菌藥物的患者中促進抗菌藥物及時使用，在不需要抗菌藥物的患者中限制不必要的抗菌藥物使用和潛在毒性暴露[4]。現有的AMS指南、措施主要面向全院環境，ICU內的AMS體系正在逐步建立、完善之中。只有通過不斷優化AMS實踐，才能提高ICU內抗菌藥物使用的合理性，降低多重耐藥菌感染風險。因此，本文結合國內外有關ICU內AMS文獻，總結了相關管理措施，供醫院感染防控專業人員和管理人員借鑒。
1 AMS的概念
McGowan等[5]在1996年首次提出AMS這一概念，指出抗菌藥物的使用對細菌耐藥存在影響，僅靠教育來改善抗菌藥物使用是無效的，需要一種新型管理工作（stewardship）從抗菌藥物選擇、劑量、療程等因素考量對細菌耐藥的遠期影響，并將其作為了每一次抗菌藥物使用決策的內容，“stewardship”的本義是認真負責地管理[6-7]。1997年美國醫療保健流行病學學會和美國感染病學會在編寫的預防醫院細菌耐藥指南中收錄了這個概念[8]。1998年歐洲臨床微生物學和感染病學會AMS學組成立時，進一步推廣了AMS的概念[9]。目前常用的AMS概念由美國感染病學會在2007年提出[10]，并在2012年重新定義了內容，即旨在通過優化最佳抗菌藥物治療方案、劑量、治療持續時間和給藥途徑來改善和衡量抗菌藥物合理使用的協調干預措施[11]。歐洲臨床微生物學和感染病學會AMS學組對AMS理解是用一系列協調一致的行動推進抗菌藥物的合理使用，確保所有有需要的人獲得持續有效的治療，是患者安全質量改進計劃的內容之一[12-13]。美國感染病學會和美國醫療保健流行病學學會發表的AMS指南列出了若干循證措施，包括預授權、抗菌藥物循環使用、口服替代靜脈使用抗菌藥物、縮短抗菌藥物使用療程、連續降鈣素原檢測指導抗菌藥物使用、根據藥物代謝動力學監測調整氨基糖苷類藥物使用、使用臨床決策支持系統輔助進行管理等循證措施[14]。有效的AMS可以產生積極的治療效果，如縮短抗菌治療時間[15-16]、減少住院時間[17-18]、降低住院費用[19-20]、降低艱難梭菌感染發生率[21-22]、減少導管相關血流感染風險[23]等。
2 ICU內細菌耐藥風險
ICU內抗菌藥物使用量巨大，高達70%的ICU患者接受抗菌藥物治療[24]。Vincent等[25]發現有70%的患者在ICU住院期間使用過抗菌藥物，50%的ICU患者有過細菌感染診斷。ICU內平均每千住院日的抗菌藥物消耗達到1 563 DDD（defined daily doses），是普通病房的3倍[26]。大量抗菌藥物使用產生的選擇壓力是細菌耐藥有力的驅動因素[27-28]。
在治療過程中，細菌產生耐藥的時間往往早于預期，使用亞胺培南1 d就足以導致細菌耐藥[29]，多使用1 d頭孢吡肟或哌拉西林/他唑巴坦，產生多重耐藥菌的風險增加8%[30]，而且沒有“天花板效應”，隨時間累加而增加[31]。即使1～3 d的廣譜抗菌藥物使用也會造成腸道菌群破壞[32]，導致腸道微生物的生物多樣性喪失和微生態環境改變，引起腸道內多重耐藥菌過度生長[11, 32-35]。藥物經膽道排泄程度是影響腸道菌群的另一個關鍵因素[34, 36-37]。使用抗厭氧菌藥物后，耐頭孢曲松的革蘭陰性菌在腸道定植的風險增加了4倍[38]。即使在停藥后，組織內的抗菌藥物也可低濃度持續48 h，同樣會產生很高的耐藥風險[39]。感染多重耐藥菌患者的病死率和經濟負擔是敏感菌感染者的2倍，而臨床醫生常缺乏治療這些感染的有效手段[40]。
ICU有50%以上的抗菌藥物使用不合理[3]。感染性診斷的不確定性及對覆蓋致病菌的擔憂，使得ICU醫師更加愿意聯合使用抗菌藥物或使用廣譜抗菌藥物[41]。實際上，ICU內高達50%的發熱是非感染因素造成的[42]；臨床認為感染的患者中，30%～80%的細菌培養是陰性[43-44]；需要ICU治療的肺炎病例中，1/3是病毒感染[45-46]，這些患者往往接受不必要的抗菌藥物治療。另外，細菌定植雖然會增加后續多重耐藥菌感染的風險，定植發生感染的陽性預測值不超過50%[47]。只有10%～25%的產超廣譜β-內酰胺酶腸桿菌科細菌攜帶者在ICU住院期間發生感染[48]。因此，不應把定植菌作為經驗性抗菌藥物治療的目標。
3 ICU內AMS實踐
在ICU實施AMS是一項具有挑戰性的工作，需要綜合措施才能取得成功。多篇文獻從不同管理方面探討了在ICU內進行AMS的措施，其中共性的措施如下。
3.1 建設多學科AMS團隊
理想情況下，建立一個多學科團隊應滿足AMS需要的所有專業知識，如感染性疾病診斷治療、醫院感染防控和管理等，該團隊通常由感染性疾病專家、臨床藥師和臨床微生物專家組成，有些團隊還會有感染防控專業人員[49]。一般而言，感染性疾病專家的臨床經驗使其自然成為醫院AMS的領導者。而在ICU內，ICU醫師經常24 h守在患者床旁，對危重病、器官支持、操作技術有深入的了解，對ICU患者短期和長期預后的認識更加深入。與ICU負責人、ICU醫師的合作對AMS的成功至關重要。因此，抗菌藥物合理應用能力應成為所有ICU醫師的核心能力之一[50]。具有抗菌藥物治療專業知識的ICU醫師統籌ICU內AMS的工作更加理想。
臨床藥師是AMS中重要的組成部分。臨床藥師具備藥物代謝動力學和藥物效應動力學方面的專業知識，對調整危重患者抗菌藥物使用劑量非常有益，包含臨床藥師在內的AMS團隊能縮短抗菌治療時間，減少感染并發癥的發生[51-52]。臨床藥師的缺位會造成限制性抗菌藥物使用增加和抗菌藥物治療時間延長[53]。在沒有臨床藥師參與的ICU管理中，社區獲得性感染、醫院獲得性感染和敗血癥患者的病死率增加[52, 54]。
臨床微生物專家能及時提供微生物檢驗結果并進行解讀，雖然他們不一定直接參與患者日常醫療，但對微生物診斷檢測的應用、結果解釋有更清晰的理解，能更加快速診斷或排除感染診斷[55]。
ICU護士在AMS中的作用往往被低估。ICU護士在不同治療方向醫生、藥房、實驗室和行政管理人員間具有良好的溝通作用，特別是在感染防控方面[56]。由護士主導的導尿管相關感染和導尿管相關血流感染防控管理的研究顯示能降低抗菌藥物成本，更早拔除導尿管和減少感染并發癥[57-59]。
3.2 使用微生物快速診斷技術
診斷性檢驗的管理能更好為抗菌藥物治療決策提供信息。基于微生物培養的傳統診斷方法非常耗時，從樣本采集到確定致病微生物和抗菌藥物敏感結果至少48 h，而在這期間，臨床醫生往往使用經驗性廣譜抗菌藥物并同時等待培養結果[11]。新型分子診斷技術，包括聚合酶鏈反應、微陣列技術、熒光原位雜交或基質輔助激光解吸飛行時間質譜檢查，能夠在血培養陽性后數小時內通過鑒定已知耐藥遺傳因子實現微生物鑒定，甚至進行抗菌藥物敏感性測試[4]。研究顯示實行微生物快速診斷后，患者住院時間、病死率及抗菌藥物使用量都有所下降[60-61]。Perez等[62]使用基質輔助激光解吸飛行時間質譜技術和24 h/7 d全天候管理干預，顯著縮短了耐藥革蘭陰性菌血癥患者抗菌藥物治療時間、ICU住院時間，降低了病死率。Timbrook等[63]的meta分析顯示只有當快速分子診斷技術與AMS一起使用，才能對患者病死率產生益處，但管理干預的最佳類型和強度尚不清楚。然而，這些新技術的成本效益和長期使用效果缺乏證據，也無法區分定植和感染，量化致病菌感染性的作用有限[2]。因此，快速診斷結果需要結合當地具體的致病菌譜和臨床醫生、臨床微生物專家的經驗進行判讀。
3.3 臨床決策
3.3.1 初始治療的選擇
在嚴重感染的病例中，無論器官功能障礙的數量如何，及早應用抗菌藥物可降低病死率，基于這一益處，拯救膿毒癥運動（surviving sepsis campaign）指南強烈建議在膿毒癥患者中盡早開始抗菌藥物治療[2, 64-66]。但多家醫院報告稱，在對膿毒癥患者實施積極篩查和治療后，廣譜抗菌藥物的使用量和艱難梭菌感染發病率均有所增加[67-68]，在危重患者中積極使用抗菌藥物會增加這類人群的病死率[69-71]。只有確診感染后使用抗菌藥物才能降低危重患者病死率[69]，抗菌藥物過度治療造成病死率增加20%[72-73]。及時使用抗菌藥物與無休克的膿毒癥患者病死率之間很少有關聯，但與休克的膿毒癥有很強的關聯[65-66]。Peltan等[74]研究發現在無休克的患者中，只有在發病間隔≥5 h后，住院死亡風險才顯著增加。其他研究也發現在無休克的膿毒癥患者中，抗菌藥物使用延遲≥5 h，感染性休克進展風險增加[75]。
由于ICU內經驗性使用抗菌藥物的門檻較低，Timist等[12]和Denny等[33]提出在疑似膿毒癥的危重患者中“推遲”抗菌藥物治療。筆者建議對這些人群采用適合的膿毒癥診斷方法和評分，如快速膿毒癥相關性器官功能衰竭評價[76]，減少疑似感染患者中的抗菌藥物使用。在沒有休克的患者中，如果感染證據不明確，臨床醫生可以安全地花更多的時間來獲得實驗室檢驗和影像檢查結果，并評估非抗菌藥物療法的影響；雖然只有幾個小時，也能幫助確定是否需要使用抗菌藥物[77-78]。最近美國感染病學會建議修訂嚴重膿毒癥和膿毒癥休克早期集束化管理措施的核心措施，指出抗菌藥物及時使用應限定在膿毒癥休克上[72]。
傳統的微生物培養鑒定方法需要超過48 h，使得膿毒癥患者盡早開始抗菌藥物治療時，所使用的抗菌藥物是否能充分覆蓋致病菌存在很大的不確定性[11]。因此，ICU的抗菌藥物使用多以經驗性、廣譜為主[79]，而廣譜抗菌藥物適合于敏感菌感染的社區獲得性患者[72]，事先準備的廣譜抗菌藥物策略可能對危重患者產生危險[2]。因此，需要詳細了解每個ICU環境的主要致病微生物，了解當地細菌流行病學，增加初始治療抗菌藥物選擇適宜性[80-81]。此外，平時對ICU內多重耐藥菌定植及流行情況進行主動監測，不僅可以確定經驗性抗菌藥物的選擇和制定指南，還可為感染控制實踐提供信息[82-83]。
3.3.2 抗菌藥物治療的再評估
在危重疾病和診斷不明確的情況下盡早開始廣譜抗菌藥物治療，但在臨床情況更加明確、獲得更多診斷信息后，要完善抗菌藥物治療決策[4]。盡早重新評估是AMS的關鍵步驟，并作為優化抗菌藥物治療的有效措施被廣泛推廣[11-12, 84-85]。美國感染病學會鼓勵每天“暫停”使用抗菌藥物，評估目前使用抗菌藥物的適宜性，以及是否可以減少或停止使用抗菌藥物[86]。Fierens等[50]建議整個抗菌藥物治療過程需要2次“暫停”評估：第1次評估感染的可能性，評估24 h經驗性治療后抗菌藥物覆蓋率，這一短時間窗口使得可以更好地區分患者病情惡化的傳染性和非傳染性原因，如重癥胰腺炎患者的治療；第2次是在經驗性抗菌藥物治療48～72 h后，患者臨床癥狀完整且診斷信息明確時，評估治療的適當性，包括抗菌藥物是否降級使用[87]。
3.3.3 降級治療
抗菌藥物降級是指停止聯合經驗性聯合用藥，從廣譜抗菌藥物轉向窄譜抗菌藥物。理想情況下，在微生物培養和藥物敏感試驗結果出來后的24 h內開始降級治療[85]。目的是在不損害患者預后的情況下，減少廣譜抗菌藥物的使用，從而減少抗菌藥物耐藥性的出現[88]。拯救膿毒癥運動指南也提到抗菌藥物降級治療的重要性[2]。現有證據顯示降級治療對預后沒有不利影響，也是90 d病死率的保護因素[89-90]。實際上，僅有40%～50%的細菌感染住院患者采用降級治療[91]，De Bus等[92]研究發現少數患者在經驗性抗菌藥物治療的第3天才開始降級治療。這反映了醫生在治療培養陰性膿毒癥和/或攜帶多重耐藥菌的重癥患者時不愿縮小覆蓋范圍[89]。歐洲危重病醫學會和歐洲臨床微生物學和感染病學會總結了抗菌藥物降級治療的證據，認為抗菌藥物降級治療對危重患者是安全的[85]。增加醫生的信心和對降級治療的依從已經成為AMS的基石[11]。De Waele等[84]認為隨著經驗性治療的優化，降級治療的需求會不斷減少，將不再成為ICU質量改進的內容。
3.3.4 優化劑量及療程
評價抗菌藥物是否達到最佳劑量的關鍵特征是致病原和感染部位的最低抑菌濃度。藥物的分子量、蛋白質結合特性、脂溶性等均會影響藥物在體內的分布，也會影響藥物對感染部位的滲透性，抗菌藥物治療劑量需要個體化。Roberts等[93]研究發現危重病患者的抗菌藥物劑量通常不足，40%接受β-內酰胺治療患者的劑量沒有達到最低濃度目標（在50%以上的給藥間隔內，游離抗菌藥物濃度高于最低抑菌濃度），更多患者劑量沒有達到與最大細菌殺滅相關的目標（在100%的給藥間隔內達到4倍以上最低抑菌濃度）。容量分布也是影響抗菌藥物有效濃度的重要因素，液體復蘇患者可能需要更高的負荷劑量來保證有效組織濃度，特別是親水性抗菌藥物[94]。廣譜和窄譜抗菌藥物的藥物代謝動力學存在差異，導致感染部位濃度不足，達不到藥物代謝動力學/藥物效應動力學靶點，窄譜抗菌素更加明顯[95]。此外，對于急性腎損傷患者，還需注意患者腎功能迅速恢復時初始治療劑量相對不足的問題[96-98]。
ICU內的AMS需要建立特定的藥物代謝動力學目標，即既發揮抗菌藥物的效果，又要延遲細菌耐藥的產生。合理的抗菌藥物劑量調整需要從多方面考慮，如藥物的物理化學性質、患者特點、給藥途徑和器官功能狀況等[99]。Timsit等[12]對危重患者使用各類抗菌藥物的順序優化進行了表格化處理，包括對肥胖和親脂性藥物的調整、對初始劑量、腎功能（正常或不正常）和持續腎臟替代治療的必要調整。
對治療藥物的監測是一種有益的策略，通過測量患者體內藥物濃度來評估藥物效應動力學目標的實現情況，可以更準確地指導危重患者的抗菌藥物使用。Economou等[100]對所有在ICU接受β-內酰胺類藥物治療的血液透析患者進行了治療藥物的監測，發現25%的患者需要減少劑量，11%的患者需要增加劑量或使用頻率。
抗菌藥物療程延長與抗菌藥物耐藥性的出現有關[101]。研究顯示在許多感染中，采用短期抗菌藥物治療是安全有效的[102-105]。除特殊病例外，如特殊病原體（如金黃色葡萄球菌）、患者情況（免疫抑制）或感染灶不明確、植入物感染等情況，對于大多數ICU內的感染，抗菌藥物治療時間可以縮短到5～7 d[106]。盡管不少指南鼓勵醫生縮短抗菌藥物治療時間，但近期的研究表明，仍存在抗菌藥物使用時間過長的情況[107]。
3.4 降鈣素原指導抗菌藥物調整
理想的生物標志物應該具有快速動力學、高靈敏度和高特異度，同時使用成本要低[108]。在抗感染臨床管理中，生物標志物能提高感染診斷效率（即區分細菌感染、病毒感染、真菌感染和非傳染性感染），幫助早期風險分層，提供預后信息，優化治療決策[109-110]。降鈣素原是一種相對特異的生物標志物，在區分細菌和病毒感染時具有較高的特異度。Wacker等[111]對3 244例患者的meta分析發現降鈣素原能有效區分膿毒癥和非感染性來源的全身炎癥反應綜合征。
不同干預研究顯示上述措施能顯著減少抗菌藥物使用，且病死率或不良事件發生率沒有增加[112]。即使對膿毒癥患者，依據降鈣素原結果縮短抗菌藥物療程也是安全的[43-44]。如果危重患者的降鈣素原<0.5 ng/mL或從峰值水平下降80%～90%，表示感染已經緩解，建議停止抗菌藥物治療[113]。研究顯示，降鈣素原指導下患者抗菌藥物使用量減少23%，且28 d病死率差異沒有統計學意義[114]。Meier等[115]對血液培養陽性的膿毒癥患者使用降鈣素原的meta分析發現，降鈣素原指導下患者抗菌藥物治療時間縮短2.86 d，且病死率有降低趨勢，但無統計學意義。鑒于抗菌藥物處方和管理實踐差異，美國感染病學會/美國醫療保健流行病學學會指南將使用降鈣素原指導抗菌藥物調整列為中等質量證據[14]。
3.5 信息技術支持
Pestotnik等[116]最早報道將信息技術用于AMS，他們使用計算機算法在1年內主動識別1 632例住院患者的420種微生物與抗菌藥物不匹配的情況，利用信息技術，調整了1/3病例的抗菌藥物使用。實踐中，小型醫院可以手動跟蹤抗菌藥物的使用，但在大型醫院中，每天數百名患者的管理幾乎不可能靠手工操作實現。
ICU是一個數據驅動的場所，不斷更新的信息對于改進ICU決策過程至關重要[117-118]。臨床決策支持系統可以通過計算機算法，利用臨床參數和檢查、微生物學和影像學結果以及藥物處方等大量信息，為每位患者提供個性化的抗菌藥物決策，落實抗菌藥物是否超過使用期限，限定使用權限，跟蹤具體抗菌藥物使用，設置管理流程提醒或報警等。Evans等[119]報告使用臨床決策支持系統進行AMS后，醫生有46%的機會遵循建議方案，93%的機會遵循計算機建議的劑量，患者接受的抗菌藥物和過量抗菌藥物顯著減少，成本相應降低，而對病死率沒有負面影響。使用臨床決策支持系統進行AMS還能降低18%的病死率，減少抗菌藥物使用總量，縮短住院時間和治療時間，降低費用[120]。Buising等[121]的研究也重復了這些結果，但建議當計算機方案不適合患者時，臨床醫生應該有權拒絕計算機推薦方案。
4 小結
ICU內抗菌藥物治療產生的負面結果提示ICU醫師需要主動參與、實施、推廣AMS，在改善患者預后的同時，努力減少抗菌藥物消耗、細菌耐藥產生和藥物不良反應，降低醫療成本。實際應用也顯示有效的AMS能實現上述目標[122-124]。AMS的核心是通過對制度、流程乃至個人處方習慣的改變來實現質量改進，但哪些是ICU內AMS的最佳干預措施及對其影響的評估結果仍存在爭議[125]。一方面擔心在ICU內研究限制性干預措施可能會導致不能承受的治療延誤后果，另一方面AMS措施研究的依從性偏低，限制了研究結果的證據質量。后續需要設計更加合理的研究來驗證AMS的管理效果和管理措施。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。