引用本文： 李云偉, 左艷艷, 康焰. 高胰島素-正常血糖水平控制策略在重癥患者中應用的可行性. 華西醫學, 2022, 37(6): 875-879. doi: 10.7507/1002-0179.202201106 復制
應激性高血糖廣泛存在于重癥患者中，是不良預后的獨立危險因素。研究顯示強化胰島素治療可改善臨床結局[1]，但強化胰島素治療過程中低血糖發生率明顯增加[2-5]。低血糖是病死率增高的獨立危險因素，強化胰島素治療過程中，低血糖發生率太高可能會掩蓋強化胰島素治療本身對預后的改善作用。此外，研究者發現與血糖水平相比，血糖波動與病死率的關系更為密切[6-10]，因此最理想的血糖控制策略應該能控制高血糖、避免低血糖，同時可降低血糖波動。傳統的血糖管理方案是通過調節胰島素的輸注速度實現，血糖目標水平達標慢，并易出現血糖波動，而高胰島素-正常血糖水平控制策略[11]采用背景高劑量的胰島素輸注，通過調節葡萄糖的輸注速度實現血糖控制，血糖目標水平容易達標，同時能降低血糖波動，從而實現血糖穩態。有研究報道，采用高胰島素-正常血糖水平控制策略實施外科手術患者圍手術期血糖管理，患者血糖達標率達 90%，降低了異常高血糖和嚴重低血糖的發生率，并能降低血糖波動[12-14]。本研究旨在探討高胰島素-正常血糖水平控制策略在重癥患者中應用的可行性。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇 2020 年 1 月－2021 年 10 月廊坊市第四人民醫院急診重癥監護室（Emergency Intensive Care Unit，EICU）收治的重癥患者。納入標準：① 發生應激性高血糖的重癥患者（入 EICU 后空腹血糖>6.9 mmol/L，或隨機血糖>11.1 mmol/L）；② 糖化血紅蛋白<6.5%。排除標準：① 孕婦；② 年齡<18 歲；③ 慢性器官功能不全；④ 長期使用激素；⑤ 有糖尿病病史；⑥ 未獲得知情同意。據文獻報道采用高胰島素-正常血糖水平控制的患者血糖達標率>70%，而采用傳統血糖控制的患者血糖達標率<35%[14]，α 為 0.05，β 為 0.2，使用 PASS 軟件計算出樣本量每組為 29 例，脫落率取 20%，共需納入患者 70 例。本研究獲得廊坊市第四人民醫院倫理委員會審批通過（審批號：科研倫審第 202008 號），所有受試者自愿參與并簽署了知情同意書。
1.2 研究方法
篩選合格的患者，取得家屬的知情同意后，由計算機產生隨機數字分為試驗組和對照組。試驗組采用高胰島素-正常血糖水平控制策略：背景劑量胰島素 2 mU/（kg·min）持續輸注，每 15 分鐘監測 1 次血糖，通過調節 20% 葡萄糖輸注速度滴定血糖濃度至目標水平（4.4～6.1 mmol/L），2 h 后血糖水平達標后背景劑量胰島素改為 1 mU/（kg·min）持續輸注至 24 h，血糖監測間隔改為 1 h/次。對照組采用傳統血糖控制策略：當血糖水平≥10 mmol/L，開始胰島素輸注，每小時監測血糖水平，通過調節胰島素輸注速度滴定血糖至目標水平（8～10 mmol/L）。24 h 后兩組血糖按照 EICU 常規管理。為了保證兩組血糖監測數量一致，對照組研究人員最初 2 h 內，每 15 分鐘監測 1 次血糖并記錄血糖值，而后改為每 1 小時監測 1 次。
1.3 研究指標
從安全性和有效性 2 個方面評價高胰島素-正常血糖水平控制策略在重癥患者中應用的可行性。
1.3.1 安全性指標
包括低血糖（血糖 2.2～3.5 mmol/L）發生率、嚴重低血糖（血糖<2.2 mmol/L）發生率、高血糖（血糖>10.0 mmol/L）發生率、低鉀血癥（血鉀<3.5 mmol/L）發生率。
1.3.2 有效性指標
包括平均血糖水平、血糖達標率（4.4～6.1 mmol/L）、血糖標準差、血糖不穩定指數（glycemic lability index，GLI）。其中血糖標準差指患者血糖值的標準差，單位為 mmol/L；GLI 指連續 2 次血糖差值（Δglucose，單位為 mmol/L）的平方除以間隔時間（t1，單位為 h）的商的總和再除以天數（t2，單位為 d），即 GLI=[∑（Δglucose2/t1）]/t2，單位為 mmol2/（L2·h·d）[15]。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 26.0 軟件進行統計學分析。計量資料呈正態分布者采用均數±標準差表示，組間比較采用 t 檢驗；非正態分布者以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 秩和檢驗。計數資料采用例數和/或百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者基本情況
本研究最終納入 80 例患者，其中試驗組與對照組各 40 例。兩組患者均順利完成試驗，無缺失和退出。兩組患者的基本情況差異無統計學意義（P>0.05），見表1。
表1
兩組患者的基本情況（n=40）
2.2 兩組安全性比較
兩組患者均未發生嚴重的低血糖，試驗組中 2 例患者總計發生 3 次輕度低血糖，占該組患者總數的 5.00%，該組輕度低血糖占血糖監測總次數百分比為 0.24%；對照組中 1 例患者出現 2 次輕度低血糖，占該組患者總數的 2.50%，該組輕度低血糖占血糖監測總次數的 0.16%，兩組比較差異無統計學意義（P=1.000）。試驗組共發生高血糖 63 次，高血糖發生率為 5.08%，該組患者中有 28 例患者至少出現 1 次高血糖；而對照組高血糖發生 448 次，占 36.16%，該組患者血糖治療過程中均出現了至少 1 次高血糖，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05），見表2。兩組治療高血糖的過程中均予以補充氯化鉀，均未發生低血鉀。
表2
兩組患者血糖達標及高血糖、低血糖發生情況［次（%）］
2.3 兩組有效性比較
與對照組相比，試驗組血糖達標率為 77.34%，對照組僅為 5.33%，差異有統計學意義（P<0.05）；試驗組平均血糖水平低，血糖波動小，血糖更為穩定，見表2、3。
表3
兩組患者血糖監測相關指標的比較（n=40）
3 討論
高胰島素-正常血糖水平控制策略可穩定血糖水平，降低血糖波動，實現良好的血糖控制，這一策略在心臟手術、肝切除等患者中得到證實[12-14]。文獻報道，肝切除患者采用高胰島素-正常血糖水平控制策略，目標血糖達標率術中可高達 90.1%，術后 24 h 內達標率為 77.8%[14]，而本研究中 24 h 內血糖達標率為 77.34%，原因可能在于本研究血糖目標范圍較以往研究窄，以往研究將目標血糖定為 3.5～6.1 mmol/L，而本研究目標血糖為 4.4～6.1 mmol/L。本研究采用高胰島素-正常血糖水平控制策略的患者血糖更容易維持在正常目標范圍內，而采用傳統血糖控制的患者大部分血糖值超出正常目標范圍，其高血糖發生率（36.16%）卻遠遠高于試驗組（5.08%），顯然傳統血糖控制策略對于應激性高血糖患者的血糖控制是不利的。
本研究結果提示，與對照組相比，試驗組血糖波動較小，血糖標準差和 GLI 均較小（P<0.05）。高胰島素-正常血糖水平控制策略能夠降低血糖變異性的可能原因，首先，預設的目標血糖范圍較窄，將血糖水平鉗夾穩定在目標范圍內，避免血糖水平劇烈波動；其次，與傳統低劑量胰島素相比，小劑量胰島素不足以降低血糖濃度，該策略使用了大劑量胰島素，能減輕胰島素抵抗，達到降低血糖的目的[16]；再次，與單純使用胰島素相比，胰島素、葡萄糖一同輸注，通過調節葡萄糖的輸注速度更易滴定血糖至目標水平；此外高胰島素-正常血糖水平控制策略需要頻繁監測血糖濃度，給予了更多的關注、更細致的管理，一旦血糖水平超出目標范圍能及時發現、及時糾正[13]。
本研究的創新點在于傳統高血糖的處理方式是輸注胰島素，通過調整胰島素速度滴定血糖至目標水平，這種方式的缺點在于 80% 的重癥患者合并胰島素抵抗[16]，降糖速度慢，血糖達標時間長，有研究顯示采用這種方式至少 12 h 才能達到目標水平[11]；另外體內調動神經-內分泌調節機制，體內血糖反向調節激素如兒茶酚胺類、胰高血糖素等大量產生，疾病本身導致炎癥因子的過度釋放，均會加重胰島素抵抗，加重高血糖。高胰島素-正常血糖水平控制策略是采用恒定高劑量胰島素輸注［研究顯示非心臟手術患者采用 2 mU/（kg·min）[14]，心臟手術患者采用 5 mU/（kg·min）[13]］，該劑量胰島素可完全抑制內源性糖的產生，血糖水平完全由外源性葡萄糖輸注速度和葡萄糖的利用速度決定，通過調節 20% 葡萄糖輸注速度滴定血糖至目標水平，2 h 可達到血糖水平的穩態，降低了異常高血糖和嚴重低血糖發生率[17]，使用胰島素并補充外源性葡萄糖使血糖濃度正常化比傳統血糖控制方式更可取[18]。此外，本研究將糖化血紅蛋白與 EICU 即刻血糖水平結合起來作為篩查應激性高血糖患者的標準，準確篩查出目標人群。研究顯示，非糖尿病的應激性高血糖患者是強化血糖控制的獲益人群[19]，而糖尿病患者，尤其是既往血糖水平控制不佳者（糖化血紅蛋白≥6.5%），機體可能已經通過降低葡萄糖轉運蛋白的表達對高血糖產生了適應性的反應，這類患者對低血糖耐受性更差，過于嚴格的血糖控制是無益的[20]。
綜上所述，重癥患者的血糖管理，不僅要控制高血糖，避免低血糖，同時要降低血糖波動，使患者血糖穩定在目標范圍。本研究提示與傳統血糖管理策略相比，高胰島素-正常血糖水平控制策略易于實現血糖的穩態，是圍手術期血糖管理中的新模式，也是重癥患者血糖控制過程中的新嘗試。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
應激性高血糖廣泛存在于重癥患者中，是不良預后的獨立危險因素。研究顯示強化胰島素治療可改善臨床結局[1]，但強化胰島素治療過程中低血糖發生率明顯增加[2-5]。低血糖是病死率增高的獨立危險因素，強化胰島素治療過程中，低血糖發生率太高可能會掩蓋強化胰島素治療本身對預后的改善作用。此外，研究者發現與血糖水平相比，血糖波動與病死率的關系更為密切[6-10]，因此最理想的血糖控制策略應該能控制高血糖、避免低血糖，同時可降低血糖波動。傳統的血糖管理方案是通過調節胰島素的輸注速度實現，血糖目標水平達標慢，并易出現血糖波動，而高胰島素-正常血糖水平控制策略[11]采用背景高劑量的胰島素輸注，通過調節葡萄糖的輸注速度實現血糖控制，血糖目標水平容易達標，同時能降低血糖波動，從而實現血糖穩態。有研究報道，采用高胰島素-正常血糖水平控制策略實施外科手術患者圍手術期血糖管理，患者血糖達標率達 90%，降低了異常高血糖和嚴重低血糖的發生率，并能降低血糖波動[12-14]。本研究旨在探討高胰島素-正常血糖水平控制策略在重癥患者中應用的可行性。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇 2020 年 1 月－2021 年 10 月廊坊市第四人民醫院急診重癥監護室（Emergency Intensive Care Unit，EICU）收治的重癥患者。納入標準：① 發生應激性高血糖的重癥患者（入 EICU 后空腹血糖>6.9 mmol/L，或隨機血糖>11.1 mmol/L）；② 糖化血紅蛋白<6.5%。排除標準：① 孕婦；② 年齡<18 歲；③ 慢性器官功能不全；④ 長期使用激素；⑤ 有糖尿病病史；⑥ 未獲得知情同意。據文獻報道采用高胰島素-正常血糖水平控制的患者血糖達標率>70%，而采用傳統血糖控制的患者血糖達標率<35%[14]，α 為 0.05，β 為 0.2，使用 PASS 軟件計算出樣本量每組為 29 例，脫落率取 20%，共需納入患者 70 例。本研究獲得廊坊市第四人民醫院倫理委員會審批通過（審批號：科研倫審第 202008 號），所有受試者自愿參與并簽署了知情同意書。
1.2 研究方法
篩選合格的患者，取得家屬的知情同意后，由計算機產生隨機數字分為試驗組和對照組。試驗組采用高胰島素-正常血糖水平控制策略：背景劑量胰島素 2 mU/（kg·min）持續輸注，每 15 分鐘監測 1 次血糖，通過調節 20% 葡萄糖輸注速度滴定血糖濃度至目標水平（4.4～6.1 mmol/L），2 h 后血糖水平達標后背景劑量胰島素改為 1 mU/（kg·min）持續輸注至 24 h，血糖監測間隔改為 1 h/次。對照組采用傳統血糖控制策略：當血糖水平≥10 mmol/L，開始胰島素輸注，每小時監測血糖水平，通過調節胰島素輸注速度滴定血糖至目標水平（8～10 mmol/L）。24 h 后兩組血糖按照 EICU 常規管理。為了保證兩組血糖監測數量一致，對照組研究人員最初 2 h 內，每 15 分鐘監測 1 次血糖并記錄血糖值，而后改為每 1 小時監測 1 次。
1.3 研究指標
從安全性和有效性 2 個方面評價高胰島素-正常血糖水平控制策略在重癥患者中應用的可行性。
1.3.1 安全性指標
包括低血糖（血糖 2.2～3.5 mmol/L）發生率、嚴重低血糖（血糖<2.2 mmol/L）發生率、高血糖（血糖>10.0 mmol/L）發生率、低鉀血癥（血鉀<3.5 mmol/L）發生率。
1.3.2 有效性指標
包括平均血糖水平、血糖達標率（4.4～6.1 mmol/L）、血糖標準差、血糖不穩定指數（glycemic lability index，GLI）。其中血糖標準差指患者血糖值的標準差，單位為 mmol/L；GLI 指連續 2 次血糖差值（Δglucose，單位為 mmol/L）的平方除以間隔時間（t1，單位為 h）的商的總和再除以天數（t2，單位為 d），即 GLI=[∑（Δglucose2/t1）]/t2，單位為 mmol2/（L2·h·d）[15]。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 26.0 軟件進行統計學分析。計量資料呈正態分布者采用均數±標準差表示，組間比較采用 t 檢驗；非正態分布者以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 秩和檢驗。計數資料采用例數和/或百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者基本情況
本研究最終納入 80 例患者，其中試驗組與對照組各 40 例。兩組患者均順利完成試驗，無缺失和退出。兩組患者的基本情況差異無統計學意義（P>0.05），見表1。
表1
兩組患者的基本情況（n=40）
2.2 兩組安全性比較
兩組患者均未發生嚴重的低血糖，試驗組中 2 例患者總計發生 3 次輕度低血糖，占該組患者總數的 5.00%，該組輕度低血糖占血糖監測總次數百分比為 0.24%；對照組中 1 例患者出現 2 次輕度低血糖，占該組患者總數的 2.50%，該組輕度低血糖占血糖監測總次數的 0.16%，兩組比較差異無統計學意義（P=1.000）。試驗組共發生高血糖 63 次，高血糖發生率為 5.08%，該組患者中有 28 例患者至少出現 1 次高血糖；而對照組高血糖發生 448 次，占 36.16%，該組患者血糖治療過程中均出現了至少 1 次高血糖，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05），見表2。兩組治療高血糖的過程中均予以補充氯化鉀，均未發生低血鉀。
表2
兩組患者血糖達標及高血糖、低血糖發生情況［次（%）］
2.3 兩組有效性比較
與對照組相比，試驗組血糖達標率為 77.34%，對照組僅為 5.33%，差異有統計學意義（P<0.05）；試驗組平均血糖水平低，血糖波動小，血糖更為穩定，見表2、3。
表3
兩組患者血糖監測相關指標的比較（n=40）
3 討論
高胰島素-正常血糖水平控制策略可穩定血糖水平，降低血糖波動，實現良好的血糖控制，這一策略在心臟手術、肝切除等患者中得到證實[12-14]。文獻報道，肝切除患者采用高胰島素-正常血糖水平控制策略，目標血糖達標率術中可高達 90.1%，術后 24 h 內達標率為 77.8%[14]，而本研究中 24 h 內血糖達標率為 77.34%，原因可能在于本研究血糖目標范圍較以往研究窄，以往研究將目標血糖定為 3.5～6.1 mmol/L，而本研究目標血糖為 4.4～6.1 mmol/L。本研究采用高胰島素-正常血糖水平控制策略的患者血糖更容易維持在正常目標范圍內，而采用傳統血糖控制的患者大部分血糖值超出正常目標范圍，其高血糖發生率（36.16%）卻遠遠高于試驗組（5.08%），顯然傳統血糖控制策略對于應激性高血糖患者的血糖控制是不利的。
本研究結果提示，與對照組相比，試驗組血糖波動較小，血糖標準差和 GLI 均較小（P<0.05）。高胰島素-正常血糖水平控制策略能夠降低血糖變異性的可能原因，首先，預設的目標血糖范圍較窄，將血糖水平鉗夾穩定在目標范圍內，避免血糖水平劇烈波動；其次，與傳統低劑量胰島素相比，小劑量胰島素不足以降低血糖濃度，該策略使用了大劑量胰島素，能減輕胰島素抵抗，達到降低血糖的目的[16]；再次，與單純使用胰島素相比，胰島素、葡萄糖一同輸注，通過調節葡萄糖的輸注速度更易滴定血糖至目標水平；此外高胰島素-正常血糖水平控制策略需要頻繁監測血糖濃度，給予了更多的關注、更細致的管理，一旦血糖水平超出目標范圍能及時發現、及時糾正[13]。
本研究的創新點在于傳統高血糖的處理方式是輸注胰島素，通過調整胰島素速度滴定血糖至目標水平，這種方式的缺點在于 80% 的重癥患者合并胰島素抵抗[16]，降糖速度慢，血糖達標時間長，有研究顯示采用這種方式至少 12 h 才能達到目標水平[11]；另外體內調動神經-內分泌調節機制，體內血糖反向調節激素如兒茶酚胺類、胰高血糖素等大量產生，疾病本身導致炎癥因子的過度釋放，均會加重胰島素抵抗，加重高血糖。高胰島素-正常血糖水平控制策略是采用恒定高劑量胰島素輸注［研究顯示非心臟手術患者采用 2 mU/（kg·min）[14]，心臟手術患者采用 5 mU/（kg·min）[13]］，該劑量胰島素可完全抑制內源性糖的產生，血糖水平完全由外源性葡萄糖輸注速度和葡萄糖的利用速度決定，通過調節 20% 葡萄糖輸注速度滴定血糖至目標水平，2 h 可達到血糖水平的穩態，降低了異常高血糖和嚴重低血糖發生率[17]，使用胰島素并補充外源性葡萄糖使血糖濃度正常化比傳統血糖控制方式更可取[18]。此外，本研究將糖化血紅蛋白與 EICU 即刻血糖水平結合起來作為篩查應激性高血糖患者的標準，準確篩查出目標人群。研究顯示，非糖尿病的應激性高血糖患者是強化血糖控制的獲益人群[19]，而糖尿病患者，尤其是既往血糖水平控制不佳者（糖化血紅蛋白≥6.5%），機體可能已經通過降低葡萄糖轉運蛋白的表達對高血糖產生了適應性的反應，這類患者對低血糖耐受性更差，過于嚴格的血糖控制是無益的[20]。
綜上所述，重癥患者的血糖管理，不僅要控制高血糖，避免低血糖，同時要降低血糖波動，使患者血糖穩定在目標范圍。本研究提示與傳統血糖管理策略相比，高胰島素-正常血糖水平控制策略易于實現血糖的穩態，是圍手術期血糖管理中的新模式，也是重癥患者血糖控制過程中的新嘗試。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
