引用本文： 劉文秀, 王明, 彭小嶺, 曾憲容. 高壓氧治療血管性認知障礙有效性和安全性的 meta 分析. 華西醫學, 2022, 37(6): 863-874. doi: 10.7507/1002-0179.202111008 復制
血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是一組臨床綜合征，多由腦血管病變及其相關的危險因素導致，包含了從輕度 VCI 到血管性癡呆的不同認知障礙階段。美國心臟協會/美國卒中協會將混合性癡呆（血管性癡呆合并阿爾茨海默病）也納入 VCI 的范疇[1-4]。隨著我國人口老齡化的加劇，VCI 的發病率逐年升高，目前其發病率已超過 50%[5]。研究表明，地中海飲食、戒煙、認知功能訓練、運動鍛煉以及控制腦血管疾病相關危險因素有可能降低 VCI 的發生率[1, 6]。但對于已患 VCI 的患者，目前尚無針對性的治療方法，膽堿酯酶抑制劑和 N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑用于重度 VCI 的精神行為異常雖有一定效果，但能否有效改善認知功能仍需要進一步研究[1]。國內有臨床隨機對照試驗顯示高壓氧治療能改善 VCI 患者的癥狀，但指南并未提及高壓氧[1]，且該療法并未在臨床上廣泛應用。因此，本研究基于 meta 分析的方法評價了高壓氧治療 VCI 的有效性和不良反應，以期為 VCI 的臨床治療工作提供可靠依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：采用高壓氧治療 VCI 的隨機對照試驗，不限制語種。② 研究對象：VCI 患者且滿足以下條件：A. 符合第 4 版精神障礙診斷與統計手冊中的 VCI 診斷標準；B. 患者配合隨訪，簽署知情同意書；C. 排除其他影響認知功能的疾病；D. 排除影響認知評估過程的疾病。③ 干預措施：對照組予以藥物治療；觀察組在對照組的基礎上加用高壓氧治療（國內外 VCI 治療指南[1, 7-8]均未納入高壓氧，缺乏標準化治療方案，故本研究每日治療次數及治療總療程不限制）。④ 結局指標：主要結局指標為有效率，計算方法為總有效率=顯效率+有效率，以簡易精神狀態檢查量表（Mini Mental Status Examination，MMSE）評分增加為療效判斷標準。次要結局指標包含 MMSE 評分、蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MOCA）評分和日常生活活動能力評定量表（Activities of Daily Living，ADL）評分。
1.1.2 排除標準
① 動物實驗、非隨機對照試驗、綜述、定性研究、專家述評、病例報告、觀察類研究；② 數據不全的文獻；③ 低質量文獻；④ 對照組干預措施為中藥、中成藥或非藥物治療（如針灸、護理、經顱磁刺激等）。
1.2 文獻檢索
1.2.1 檢索途徑
計算機檢索中國知網、維普、萬方、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Embase、CINHAL、Cochrane Library 中收錄的高壓氧治療 VCI 的隨機對照試驗，檢索時限為建庫至 2022 年 5 月，采用主題詞結合自由詞的方法進行檢索，主題詞根據各數據庫的特點進行相應調整。
1.2.2 檢索詞
中文檢索詞包括“血管性癡呆”“血管性認知障礙”“血管性認知功能障礙”“高壓氧”“隨機”等。英文檢索詞包括“vascular dementia”“Dementia, Vascular”“vascular cognitive impairment”“arteriosclerotic dementia”“VD”“VaD”“multiinfarct dementia”“Hyperbaric Oxygenation”“Hyperbaric Oxygen Therapy”“HBO”“HBOT”等。以中國知網及 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
圖K1
1.3 文獻篩選與數據提取
由 2 名研究者按照預先制定的納入及排除標準獨立篩選文獻，并分別提取資料。先使用 Endnote X9 軟件去掉重復文獻，篩選文獻時，先閱讀文獻題目，排除明顯不相關文獻之后，進一步閱讀摘要以及全文進行篩選。篩選過程中若有分歧，通過征求第 3 位研究者的意見解決。提取的資料包括文獻題目、第一作者、發表年份、研究地點、研究對象、觀察組人數、對照組人數、干預措施、結局指標等內容。若文獻資料不全，則聯系原文作者獲得。
1.4 文獻質量評價
使用 Cochrane 偏倚風險評價手冊進行文獻方法學質量評價，偏倚風險評價維度包括：① 隨機序列的產生方法是否科學；② 隨機分配的結果是否隱藏；③ 研究者和研究對象是否采取盲法；④ 結果評估者是否采取盲法；⑤ 結局指標的數據是否完整，病例是否有脫落；⑥ 選擇性報告研究結果的可能性；⑦ 其他偏倚風險來源。由 2 位研究者獨立評價，交叉核對結果，存在意見分歧時，征求第 3 位研究者的意見解決。偏倚風險評估的結果可分為偏倚風險高、偏倚風險低、偏倚風險不清楚。
1.5 統計學方法
使用 RevMan 5.4.1 軟件進行 meta 分析。使用 Cochrane Q 檢驗對納入研究進行異質性檢驗，根據 P 值、I2 值判斷各研究間的異質性，當各研究結果間統計學異質性在可接受范圍內時（P>0.10 且 I2≤50%），使用固定效應模型來計算合并效應量；當各研究結果間有明顯統計學異質性時（P≤0.10 或 I2>50%），則使用隨機效應模型。二分類資料采用相對危險度（relative risk，RR）及其 95%置信區間（confidence interval，CI）為效應量；連續性資料采用均數差（mean difference，MD）及其 95%CI 為效應量。檢驗水準為α=0.05。使用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索過程及結果
初檢共獲得 537 篇文獻，使用 Endnote X9 軟件去重 78 篇，手動去重 207 篇；閱讀文題及摘要后共獲得文獻 56 篇，閱讀全文復篩后，最終納入 36 篇文獻[9-44]。納入的所有文獻均為中文文獻。具體檢索流程見圖1。
圖1
文獻篩選流程圖
*具體包括：中國知網（
2.2 納入文獻的基本特征
共納入 36 篇文獻[9-44]，納入病例總數為 3093 例，其中觀察組（高壓氧聯合藥物治療） 1549 例，對照組（單純藥物治療） 1544 例。所有文獻均報告病例的基線情況可比，但 7 篇文獻[15-16, 18-20, 26, 35]未詳細描述基線資料情況。所有研究的對照組治療方式均為單純藥物治療，其中 11 項研究[9-10, 16, 29, 32-33, 37-38, 40, 42-43]對照組的治療方式為口服鹽酸多奈哌齊片 5 mg/次或 10 mg/次，1 次/d；10 項研究[12-13, 19-21, 23, 25, 27, 36, 41]對照組的治療方式為口服奧拉西坦膠囊 0.8 g/次，3 次/d；7 項研究[11, 15, 17-18, 28, 35, 44]對照組的治療方式為靜脈滴注 250 mL 生理鹽水+奧拉西坦注射液 4 g/次，1 次/d；6 項研究[24, 26, 30-31, 34, 39]對照組的治療方式為口服丁苯酞軟膠囊 0.2 g/次，3～4 次/d；2 項研究[14, 22]對照組的治療方式為口服吡拉西坦膠囊 0.8 g/次，3 次/d。觀察組則在對照組藥物治療的基礎上加用高壓氧治療，壓力為 0.15～0.25 MPa，60 min/次，1～2 次/d。18 篇文獻[11, 15, 18, 20, 23-26, 28, 30, 34-36, 38-40, 42, 44]以有效率作為結局指標，27 篇文獻[9-15, 17-28, 30, 33, 35, 37-39, 41, 44]以 MMSE 評分作為結局指標，9 篇文獻[16, 29, 31-33, 37, 39, 40, 43]以 MOCA 評分作為結局指標，7 篇文獻[14, 17, 22, 26, 29, 35, 38]以 ADL 評分作為結局指標。納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入文獻的質量評價結果
納入的 36 篇文獻中僅有 10 篇[17, 27-29, 32, 39-43]報告其采用的隨機化方法為隨機數字表法，而其余文獻均未報告隨機化的具體方法。所有文獻均未提及分配方案是否隱藏。由于高壓氧艙內治療過程比較特殊，所有研究在治療過程中均沒有對醫患雙方實施盲法。所有研究對結果評價者均未采用盲法。具體見表2。
表2
納入研究偏倚風險
2.4 Meta 分析的結果
2.4.1 有效率
共 18 篇文獻[11, 15, 18, 20, 23-26, 28, 30, 34-36, 38-40, 42, 44]比較了高壓氧與常規藥物治療 VCI 的有效率，本研究按照對照組的藥物不同進行亞組分析，異質性檢驗提示各研究間存在一定異質性（P=0.01，I2=48%），使用隨機效應模型進行合并分析。合并后結果提示，觀察組的有效率優于對照組［RR=1.23，95%CI（1.15，1.30），P<0.00001］，見圖2。在敏感性分析中，逐一剔除 4 個亞組，再重新合并效應量，結果提示剔除對照組為丁苯酞膠囊的亞組之后，再次合并效應量，各研究間無明顯異質性（P=0.40，I2=5%），其原因可能是丁苯酞膠囊主要屬于促進微循環的藥物，與奧拉西坦、多奈哌齊有不同的藥理作用，存在藥物異質性。采用固定效應模型合并統計量，結果觀察組的有效率優于對照組［RR=1.21，95%CI（1.15，1.27），P<0.00001］。見圖3。
圖2
兩組治療有效率比較的亞組分析森林圖
圖3
兩組治療有效率比較的亞組分析森林圖（剔除丁苯酞膠囊亞組）
2.4.2 MMSE 評分
共 27 篇文獻[9-15, 17-28, 30, 33, 35, 37-39, 41, 44]比較了觀察組與對照組治療后的 MMSE 評分，本研究按照對照組的藥物不同進行亞組分析，異質性檢驗提示各研究間有明顯的統計學異質性（P<0.00001，I2=86%），采用隨機效應模型合并效應量，結果提示觀察組治療后 MMSE 的評分優于對照組［MD=3.19，95%CI（2.66，3.73），P<0.00001］，見圖4。在敏感性分析中，逐一剔除各亞組后再重新合并效應量，結果各研究間仍存在明顯的異質性。對異質性的來源進行分析：① 各亞組使用藥物不同，異質性不可避免；② MMSE 評分受教育程度影響較大，文化程度高的人可能出現假陰性，文化程度低的人可能出現假陽性；③ MMSE 評分量表中語言檢測項目較多，檢測結果易受方言、聽力等影響；④ MMSE 評分對輕度認知損害患者的檢測能力較差。
圖4
兩組治療后 MMSE 評分比較的亞組分析森林圖
2.4.3 ADL 評分
共 15 篇原始研究[12-14, 17, 19, 21-23, 25-29, 35, 38]比較了觀察組與對照組患者治療后的 ADL 評分，其中 7 篇研究[14, 17, 22, 26, 29, 35, 38]中觀察組與對照組患者治療后 ADL 評分均升高，8 篇研究[12-13, 19, 21, 23, 25, 27-28]中觀察組與對照組患者治療后 ADL 評分均下降。因納入的原始研究中使用的 ADL 評分標準不同，無法將這些文獻中的數據直接進行合并分析。而按照 ADL 評分標準不同將這些文獻分成 2 組分析，結果異質性分析均提示各研究間有統計學異質性（P<0.00001，I2=99%），逐一剔除亞組之后，各研究間仍有很高的異質性，可能與對照組使用藥物太多樣化且每個亞組的原始研究數量太少有關，故未進行合并分析。
2.4.4 MOCA 評分
共 9 篇文獻[16, 29, 31-33, 37, 39-40, 43]比較了觀察組與對照組治療后患者的 MOCA 評分情況，本研究按照對照組的藥物不同進行亞組分析，異質性分析提示各研究間有明顯異質性（P<0.00001，I2=88%），采用隨機效應模型進行統計分析，結果提示觀察組治療后的 MOCA 評分優于對照組［MD=2.98，95%CI（2.07，3.89），P<0.00001］。見圖5。在敏感性分析中，逐一剔除各亞組后，仍有較高異質性，當剔除郭留芹等[40]的研究之后，剩余各研究間無明顯異質性（P=0.46，I2=0%），采用固定效應模型進行統計分析，結果提示觀察組治療后的 MOCA 評分優于對照組［MD=2.50，95%CI（2.19，2.82），P<0.00001］。見圖6。
圖5
兩組 MOCA 評分比較的森林圖
圖6
兩組 MOCA 評分比較的森林圖（剔除郭留芹等[40]的文獻）
2.5 不良反應
共 14 篇文獻[10-11, 16-17, 19, 24, 26, 30, 33-34, 37, 39, 41, 43]描述了高壓氧治療相關不良反應，其中有 1 例鼻黏膜出血[11]，其余均為惡心、嘔吐、耳悶、耳鳴、頭暈、頭痛、心慌、胸悶、食欲下降、睡眠障礙、輕度腹瀉、腹痛、心率增快等輕癥。兩組不良反應差異無統計學意義（P>0.05）。
2.6 發表偏倚
通過比較兩組 VCI 患者的治療有效率、MMSE 評分進行發表偏倚分析，ADL 評分及 MOCA 評分因文獻數量太少，未繪制漏斗圖。治療有效率、MMSE 評分的漏斗圖均不對稱，提示有明顯的發表偏倚，分析原因可能包括：① 通過聯系原始研究課題組未得到其他相關陰性結果數據或未發表的研究，部分文獻年代久遠未能聯系到作者；② 通過檢索未發表和在研文獻數據庫（http://www.clinicaltrials.gov）未得到相關檢索結果；③ 納入的原始文獻均為陽性結果文獻，存在陰性結果未發表的可能。綜上，此 meta 分析存在一定發表偏倚，可能會高估高壓氧干預后的療效。見圖7。
圖7
有效率及 MMSE 的漏斗圖
a. 有效率；b. MMSE 評分
3 討論
近年來，高壓氧的應用范圍越來越廣泛，不僅可用于腦出血恢復期[45]、腦外傷恢復期、腦梗死等[46]神經康復方向，還被認為在降低顱壓[47]、治療脊髓疾病[48]等方面有一定效果。關于高壓氧治療 VCI 方面，國內很早就開始了相關的臨床研究，不少結果提示高壓氧治療對 VCI 患者有效，目前認為高壓氧治療血管性認知障礙的作用機制可能包括[49-51]：① 提高氧分壓，增加血氧和組織氧含量；② 提高氧彌散率和有效彌散距離；③ 促進內源性血管內皮因子表達，從而促進側支循環血管形成；④ 抑制誘導型一氧化氮合酶基因的表達，抑制內皮細胞內一氧化氮，從而抑制神經細胞凋亡。雖然本研究顯示高壓氧治療對 VCI 患者有一定的效果，但仍需要結合患者實際情況選擇。例如對于存在幽閉恐懼癥、精神癥狀、肺大皰、開放性氣胸、高度心臟傳導阻滯、未經處理的惡性腫瘤、咽鼓管堵塞、控制差的高血壓等疾病的患者，應禁止行高壓氧治療，同時高壓氧治療的開展還受到了患者經濟情況以及認識度的限制。未來還應該多進行高壓氧治療相關科普活動、講座、學術會議等，提高普通群眾以及醫療行業從業者對于高壓氧的認知。
目前國內關于高壓氧治療 VCI 的原始研究質量均較低，樣本量較少，且高壓氧干預時間均較短。國外相關的研究則相對較少，有一項 1976 年發表的研究，納入 21 例癡呆患者，結果均未見明顯療效[52]，可能與研究樣本量太少、未設置對照組、高壓氧干預的時間太短有關。同時我們在臨床工作中也觀察到，不少患者隨著病程的逐漸進展，MMSE 評分這一結局指標整體多呈現一個逐漸下降的過程，當給予相關改善認知的治療之后，可延緩該評分的下降速度，而本研究納入的原始文獻中，觀察組與對照組的 MMSE 評分均呈一個上升趨勢，可能與臨床隨訪時間較短有關，其中最短的僅有 14 d，因此可能無法很好地反映 VCI 患者的一個長期預后，建議在臨床研究或者臨床治療中，應當適度延長高壓氧干預時間以及隨訪時間，這樣得到的結果可能更加可靠。
隨著高壓氧醫學以及社會經濟的發展，臨床實踐中高壓氧逐漸被重視。2016 年有一篇類似的 meta 分析[53]，共納入 16 篇中文隨機對照試驗，納入研究的年份為 2002 年－2013 年，共涉及受試者 1148 例，最終研究結果與本文一致。本研究最終納入原始研究 36 篇，通過 meta 分析的方法從循證醫學的角度探究了高壓氧治療 VCI 的有效性和安全性，結果提示高壓氧治療能在一定程度上改善 VCI 患者的認知功能評分（包括 MMSE 評分、MOCA 評分），且未增加不良反應。
本研究的不足之處：① 各研究間高壓氧治療的壓力、升壓時間、穩壓時間、減壓時間、總治療療程、每日治療次數及隨訪時間不一致，對治療效果的比較有一定影響。② 國外對于高壓氧治療 VCI 的研究較少，無符合條件的隨機對照試驗，納入文獻全部為中文文獻，存在一定的選擇偏倚。③ 納入文獻質量均較低，僅 10 篇文獻描述了科學的隨機化方法（隨機數字表法），其余文獻均未報告具體的隨機方法；所有研究均未報告分配是否隱藏；所有納入的研究均未實施雙盲，均未對結果評價者施盲，納入研究均存在不同程度的選擇、實施及測量偏倚。④ 僅 14 篇研究提到不良反應。⑤ 所有研究均未報告樣本量估算情況，這在一定程度上影響了結論的可信度。
綜上，高壓氧治療對 VCI 患者有一定療效，并且未增加不良反應，是有前景的治療方式。但是本研究納入的文獻均為中文文獻，且文獻質量均不高，因此仍需進行更多高質量、多中心、大規模的臨床隨機對照試驗來進一步論證。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是一組臨床綜合征，多由腦血管病變及其相關的危險因素導致，包含了從輕度 VCI 到血管性癡呆的不同認知障礙階段。美國心臟協會/美國卒中協會將混合性癡呆（血管性癡呆合并阿爾茨海默病）也納入 VCI 的范疇[1-4]。隨著我國人口老齡化的加劇，VCI 的發病率逐年升高，目前其發病率已超過 50%[5]。研究表明，地中海飲食、戒煙、認知功能訓練、運動鍛煉以及控制腦血管疾病相關危險因素有可能降低 VCI 的發生率[1, 6]。但對于已患 VCI 的患者，目前尚無針對性的治療方法，膽堿酯酶抑制劑和 N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑用于重度 VCI 的精神行為異常雖有一定效果，但能否有效改善認知功能仍需要進一步研究[1]。國內有臨床隨機對照試驗顯示高壓氧治療能改善 VCI 患者的癥狀，但指南并未提及高壓氧[1]，且該療法并未在臨床上廣泛應用。因此，本研究基于 meta 分析的方法評價了高壓氧治療 VCI 的有效性和不良反應，以期為 VCI 的臨床治療工作提供可靠依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：采用高壓氧治療 VCI 的隨機對照試驗，不限制語種。② 研究對象：VCI 患者且滿足以下條件：A. 符合第 4 版精神障礙診斷與統計手冊中的 VCI 診斷標準；B. 患者配合隨訪，簽署知情同意書；C. 排除其他影響認知功能的疾病；D. 排除影響認知評估過程的疾病。③ 干預措施：對照組予以藥物治療；觀察組在對照組的基礎上加用高壓氧治療（國內外 VCI 治療指南[1, 7-8]均未納入高壓氧，缺乏標準化治療方案，故本研究每日治療次數及治療總療程不限制）。④ 結局指標：主要結局指標為有效率，計算方法為總有效率=顯效率+有效率，以簡易精神狀態檢查量表（Mini Mental Status Examination，MMSE）評分增加為療效判斷標準。次要結局指標包含 MMSE 評分、蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MOCA）評分和日常生活活動能力評定量表（Activities of Daily Living，ADL）評分。
1.1.2 排除標準
① 動物實驗、非隨機對照試驗、綜述、定性研究、專家述評、病例報告、觀察類研究；② 數據不全的文獻；③ 低質量文獻；④ 對照組干預措施為中藥、中成藥或非藥物治療（如針灸、護理、經顱磁刺激等）。
1.2 文獻檢索
1.2.1 檢索途徑
計算機檢索中國知網、維普、萬方、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Embase、CINHAL、Cochrane Library 中收錄的高壓氧治療 VCI 的隨機對照試驗，檢索時限為建庫至 2022 年 5 月，采用主題詞結合自由詞的方法進行檢索，主題詞根據各數據庫的特點進行相應調整。
1.2.2 檢索詞
中文檢索詞包括“血管性癡呆”“血管性認知障礙”“血管性認知功能障礙”“高壓氧”“隨機”等。英文檢索詞包括“vascular dementia”“Dementia, Vascular”“vascular cognitive impairment”“arteriosclerotic dementia”“VD”“VaD”“multiinfarct dementia”“Hyperbaric Oxygenation”“Hyperbaric Oxygen Therapy”“HBO”“HBOT”等。以中國知網及 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
圖K1
1.3 文獻篩選與數據提取
由 2 名研究者按照預先制定的納入及排除標準獨立篩選文獻，并分別提取資料。先使用 Endnote X9 軟件去掉重復文獻，篩選文獻時，先閱讀文獻題目，排除明顯不相關文獻之后，進一步閱讀摘要以及全文進行篩選。篩選過程中若有分歧，通過征求第 3 位研究者的意見解決。提取的資料包括文獻題目、第一作者、發表年份、研究地點、研究對象、觀察組人數、對照組人數、干預措施、結局指標等內容。若文獻資料不全，則聯系原文作者獲得。
1.4 文獻質量評價
使用 Cochrane 偏倚風險評價手冊進行文獻方法學質量評價，偏倚風險評價維度包括：① 隨機序列的產生方法是否科學；② 隨機分配的結果是否隱藏；③ 研究者和研究對象是否采取盲法；④ 結果評估者是否采取盲法；⑤ 結局指標的數據是否完整，病例是否有脫落；⑥ 選擇性報告研究結果的可能性；⑦ 其他偏倚風險來源。由 2 位研究者獨立評價，交叉核對結果，存在意見分歧時，征求第 3 位研究者的意見解決。偏倚風險評估的結果可分為偏倚風險高、偏倚風險低、偏倚風險不清楚。
1.5 統計學方法
使用 RevMan 5.4.1 軟件進行 meta 分析。使用 Cochrane Q 檢驗對納入研究進行異質性檢驗，根據 P 值、I2 值判斷各研究間的異質性，當各研究結果間統計學異質性在可接受范圍內時（P>0.10 且 I2≤50%），使用固定效應模型來計算合并效應量；當各研究結果間有明顯統計學異質性時（P≤0.10 或 I2>50%），則使用隨機效應模型。二分類資料采用相對危險度（relative risk，RR）及其 95%置信區間（confidence interval，CI）為效應量；連續性資料采用均數差（mean difference，MD）及其 95%CI 為效應量。檢驗水準為α=0.05。使用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索過程及結果
初檢共獲得 537 篇文獻，使用 Endnote X9 軟件去重 78 篇，手動去重 207 篇；閱讀文題及摘要后共獲得文獻 56 篇，閱讀全文復篩后，最終納入 36 篇文獻[9-44]。納入的所有文獻均為中文文獻。具體檢索流程見圖1。
圖1
文獻篩選流程圖
*具體包括：中國知網（
2.2 納入文獻的基本特征
共納入 36 篇文獻[9-44]，納入病例總數為 3093 例，其中觀察組（高壓氧聯合藥物治療） 1549 例，對照組（單純藥物治療） 1544 例。所有文獻均報告病例的基線情況可比，但 7 篇文獻[15-16, 18-20, 26, 35]未詳細描述基線資料情況。所有研究的對照組治療方式均為單純藥物治療，其中 11 項研究[9-10, 16, 29, 32-33, 37-38, 40, 42-43]對照組的治療方式為口服鹽酸多奈哌齊片 5 mg/次或 10 mg/次，1 次/d；10 項研究[12-13, 19-21, 23, 25, 27, 36, 41]對照組的治療方式為口服奧拉西坦膠囊 0.8 g/次，3 次/d；7 項研究[11, 15, 17-18, 28, 35, 44]對照組的治療方式為靜脈滴注 250 mL 生理鹽水+奧拉西坦注射液 4 g/次，1 次/d；6 項研究[24, 26, 30-31, 34, 39]對照組的治療方式為口服丁苯酞軟膠囊 0.2 g/次，3～4 次/d；2 項研究[14, 22]對照組的治療方式為口服吡拉西坦膠囊 0.8 g/次，3 次/d。觀察組則在對照組藥物治療的基礎上加用高壓氧治療，壓力為 0.15～0.25 MPa，60 min/次，1～2 次/d。18 篇文獻[11, 15, 18, 20, 23-26, 28, 30, 34-36, 38-40, 42, 44]以有效率作為結局指標，27 篇文獻[9-15, 17-28, 30, 33, 35, 37-39, 41, 44]以 MMSE 評分作為結局指標，9 篇文獻[16, 29, 31-33, 37, 39, 40, 43]以 MOCA 評分作為結局指標，7 篇文獻[14, 17, 22, 26, 29, 35, 38]以 ADL 評分作為結局指標。納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入文獻的質量評價結果
納入的 36 篇文獻中僅有 10 篇[17, 27-29, 32, 39-43]報告其采用的隨機化方法為隨機數字表法，而其余文獻均未報告隨機化的具體方法。所有文獻均未提及分配方案是否隱藏。由于高壓氧艙內治療過程比較特殊，所有研究在治療過程中均沒有對醫患雙方實施盲法。所有研究對結果評價者均未采用盲法。具體見表2。
表2
納入研究偏倚風險
2.4 Meta 分析的結果
2.4.1 有效率
共 18 篇文獻[11, 15, 18, 20, 23-26, 28, 30, 34-36, 38-40, 42, 44]比較了高壓氧與常規藥物治療 VCI 的有效率，本研究按照對照組的藥物不同進行亞組分析，異質性檢驗提示各研究間存在一定異質性（P=0.01，I2=48%），使用隨機效應模型進行合并分析。合并后結果提示，觀察組的有效率優于對照組［RR=1.23，95%CI（1.15，1.30），P<0.00001］，見圖2。在敏感性分析中，逐一剔除 4 個亞組，再重新合并效應量，結果提示剔除對照組為丁苯酞膠囊的亞組之后，再次合并效應量，各研究間無明顯異質性（P=0.40，I2=5%），其原因可能是丁苯酞膠囊主要屬于促進微循環的藥物，與奧拉西坦、多奈哌齊有不同的藥理作用，存在藥物異質性。采用固定效應模型合并統計量，結果觀察組的有效率優于對照組［RR=1.21，95%CI（1.15，1.27），P<0.00001］。見圖3。
圖2
兩組治療有效率比較的亞組分析森林圖
圖3
兩組治療有效率比較的亞組分析森林圖（剔除丁苯酞膠囊亞組）
2.4.2 MMSE 評分
共 27 篇文獻[9-15, 17-28, 30, 33, 35, 37-39, 41, 44]比較了觀察組與對照組治療后的 MMSE 評分，本研究按照對照組的藥物不同進行亞組分析，異質性檢驗提示各研究間有明顯的統計學異質性（P<0.00001，I2=86%），采用隨機效應模型合并效應量，結果提示觀察組治療后 MMSE 的評分優于對照組［MD=3.19，95%CI（2.66，3.73），P<0.00001］，見圖4。在敏感性分析中，逐一剔除各亞組后再重新合并效應量，結果各研究間仍存在明顯的異質性。對異質性的來源進行分析：① 各亞組使用藥物不同，異質性不可避免；② MMSE 評分受教育程度影響較大，文化程度高的人可能出現假陰性，文化程度低的人可能出現假陽性；③ MMSE 評分量表中語言檢測項目較多，檢測結果易受方言、聽力等影響；④ MMSE 評分對輕度認知損害患者的檢測能力較差。
圖4
兩組治療后 MMSE 評分比較的亞組分析森林圖
2.4.3 ADL 評分
共 15 篇原始研究[12-14, 17, 19, 21-23, 25-29, 35, 38]比較了觀察組與對照組患者治療后的 ADL 評分，其中 7 篇研究[14, 17, 22, 26, 29, 35, 38]中觀察組與對照組患者治療后 ADL 評分均升高，8 篇研究[12-13, 19, 21, 23, 25, 27-28]中觀察組與對照組患者治療后 ADL 評分均下降。因納入的原始研究中使用的 ADL 評分標準不同，無法將這些文獻中的數據直接進行合并分析。而按照 ADL 評分標準不同將這些文獻分成 2 組分析，結果異質性分析均提示各研究間有統計學異質性（P<0.00001，I2=99%），逐一剔除亞組之后，各研究間仍有很高的異質性，可能與對照組使用藥物太多樣化且每個亞組的原始研究數量太少有關，故未進行合并分析。
2.4.4 MOCA 評分
共 9 篇文獻[16, 29, 31-33, 37, 39-40, 43]比較了觀察組與對照組治療后患者的 MOCA 評分情況，本研究按照對照組的藥物不同進行亞組分析，異質性分析提示各研究間有明顯異質性（P<0.00001，I2=88%），采用隨機效應模型進行統計分析，結果提示觀察組治療后的 MOCA 評分優于對照組［MD=2.98，95%CI（2.07，3.89），P<0.00001］。見圖5。在敏感性分析中，逐一剔除各亞組后，仍有較高異質性，當剔除郭留芹等[40]的研究之后，剩余各研究間無明顯異質性（P=0.46，I2=0%），采用固定效應模型進行統計分析，結果提示觀察組治療后的 MOCA 評分優于對照組［MD=2.50，95%CI（2.19，2.82），P<0.00001］。見圖6。
圖5
兩組 MOCA 評分比較的森林圖
圖6
兩組 MOCA 評分比較的森林圖（剔除郭留芹等[40]的文獻）
2.5 不良反應
共 14 篇文獻[10-11, 16-17, 19, 24, 26, 30, 33-34, 37, 39, 41, 43]描述了高壓氧治療相關不良反應，其中有 1 例鼻黏膜出血[11]，其余均為惡心、嘔吐、耳悶、耳鳴、頭暈、頭痛、心慌、胸悶、食欲下降、睡眠障礙、輕度腹瀉、腹痛、心率增快等輕癥。兩組不良反應差異無統計學意義（P>0.05）。
2.6 發表偏倚
通過比較兩組 VCI 患者的治療有效率、MMSE 評分進行發表偏倚分析，ADL 評分及 MOCA 評分因文獻數量太少，未繪制漏斗圖。治療有效率、MMSE 評分的漏斗圖均不對稱，提示有明顯的發表偏倚，分析原因可能包括：① 通過聯系原始研究課題組未得到其他相關陰性結果數據或未發表的研究，部分文獻年代久遠未能聯系到作者；② 通過檢索未發表和在研文獻數據庫（http://www.clinicaltrials.gov）未得到相關檢索結果；③ 納入的原始文獻均為陽性結果文獻，存在陰性結果未發表的可能。綜上，此 meta 分析存在一定發表偏倚，可能會高估高壓氧干預后的療效。見圖7。
圖7
有效率及 MMSE 的漏斗圖
a. 有效率；b. MMSE 評分
3 討論
近年來，高壓氧的應用范圍越來越廣泛，不僅可用于腦出血恢復期[45]、腦外傷恢復期、腦梗死等[46]神經康復方向，還被認為在降低顱壓[47]、治療脊髓疾病[48]等方面有一定效果。關于高壓氧治療 VCI 方面，國內很早就開始了相關的臨床研究，不少結果提示高壓氧治療對 VCI 患者有效，目前認為高壓氧治療血管性認知障礙的作用機制可能包括[49-51]：① 提高氧分壓，增加血氧和組織氧含量；② 提高氧彌散率和有效彌散距離；③ 促進內源性血管內皮因子表達，從而促進側支循環血管形成；④ 抑制誘導型一氧化氮合酶基因的表達，抑制內皮細胞內一氧化氮，從而抑制神經細胞凋亡。雖然本研究顯示高壓氧治療對 VCI 患者有一定的效果，但仍需要結合患者實際情況選擇。例如對于存在幽閉恐懼癥、精神癥狀、肺大皰、開放性氣胸、高度心臟傳導阻滯、未經處理的惡性腫瘤、咽鼓管堵塞、控制差的高血壓等疾病的患者，應禁止行高壓氧治療，同時高壓氧治療的開展還受到了患者經濟情況以及認識度的限制。未來還應該多進行高壓氧治療相關科普活動、講座、學術會議等，提高普通群眾以及醫療行業從業者對于高壓氧的認知。
目前國內關于高壓氧治療 VCI 的原始研究質量均較低，樣本量較少，且高壓氧干預時間均較短。國外相關的研究則相對較少，有一項 1976 年發表的研究，納入 21 例癡呆患者，結果均未見明顯療效[52]，可能與研究樣本量太少、未設置對照組、高壓氧干預的時間太短有關。同時我們在臨床工作中也觀察到，不少患者隨著病程的逐漸進展，MMSE 評分這一結局指標整體多呈現一個逐漸下降的過程，當給予相關改善認知的治療之后，可延緩該評分的下降速度，而本研究納入的原始文獻中，觀察組與對照組的 MMSE 評分均呈一個上升趨勢，可能與臨床隨訪時間較短有關，其中最短的僅有 14 d，因此可能無法很好地反映 VCI 患者的一個長期預后，建議在臨床研究或者臨床治療中，應當適度延長高壓氧干預時間以及隨訪時間，這樣得到的結果可能更加可靠。
隨著高壓氧醫學以及社會經濟的發展，臨床實踐中高壓氧逐漸被重視。2016 年有一篇類似的 meta 分析[53]，共納入 16 篇中文隨機對照試驗，納入研究的年份為 2002 年－2013 年，共涉及受試者 1148 例，最終研究結果與本文一致。本研究最終納入原始研究 36 篇，通過 meta 分析的方法從循證醫學的角度探究了高壓氧治療 VCI 的有效性和安全性，結果提示高壓氧治療能在一定程度上改善 VCI 患者的認知功能評分（包括 MMSE 評分、MOCA 評分），且未增加不良反應。
本研究的不足之處：① 各研究間高壓氧治療的壓力、升壓時間、穩壓時間、減壓時間、總治療療程、每日治療次數及隨訪時間不一致，對治療效果的比較有一定影響。② 國外對于高壓氧治療 VCI 的研究較少，無符合條件的隨機對照試驗，納入文獻全部為中文文獻，存在一定的選擇偏倚。③ 納入文獻質量均較低，僅 10 篇文獻描述了科學的隨機化方法（隨機數字表法），其余文獻均未報告具體的隨機方法；所有研究均未報告分配是否隱藏；所有納入的研究均未實施雙盲，均未對結果評價者施盲，納入研究均存在不同程度的選擇、實施及測量偏倚。④ 僅 14 篇研究提到不良反應。⑤ 所有研究均未報告樣本量估算情況，這在一定程度上影響了結論的可信度。
綜上，高壓氧治療對 VCI 患者有一定療效，并且未增加不良反應，是有前景的治療方式。但是本研究納入的文獻均為中文文獻，且文獻質量均不高，因此仍需進行更多高質量、多中心、大規模的臨床隨機對照試驗來進一步論證。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
