肺的損傷主要分為急性和慢性損傷，如急性呼吸窘迫綜合征和慢性阻塞性肺疾病。肺的功能恢復主要依靠損傷后炎癥的調控、肺組織和氣道的重塑，以及肺內干細胞的增生分化和組織的修復。臨床治療急性肺損傷采用抑制炎癥、調控凝血和纖維蛋白溶解、保護性肺通氣等改善缺氧；針對慢性氣道疾病，則采用改善氣道黏液高分泌、擴張氣道平滑肌、調節氣道炎癥免疫狀態、改善氣道重塑等策略。肺組織和氣道功能的修復基于肺內干細胞的增生和修復，臨床治療的核心是改善病理生理，為肺的修復創造條件。
引用本文： 宋元林, 侯東妮. 肺組織損傷后的修復. 華西醫學, 2022, 37(1): 8-11. doi: 10.7507/1002-0179.202112061 復制
肺的損傷主要分為急性炎癥性損傷和慢性炎癥性損傷。目前這兩大類疾病的預后存在病死率高（急性肺損傷）和缺乏對氣道重塑［慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）］的有效藥物的情況，因此有必要根據目前的治療現狀和發病機制來探索潛在有效的治療方法和策略。常見的疾病如急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）和慢阻肺，前者是肺實質的彌漫性不均質性損傷[1-3]，后者是慢性氣道炎癥導致的氣道重塑和肺氣腫[4]；這兩種疾病的診斷都是臨床診斷，但我們需要了解診斷疾病時的病理生理狀態，以利于治療方案的制定。多種危險因素可導致肺的實質和氣道出現炎癥表現（如細胞因子的釋放、炎癥細胞的募集）和損傷表現（如組織結構的破壞，上皮和內皮通透性增加，肺泡腔內的出血、滲出，間質水腫，氣道上皮的化生等）[5]。應針對導致肺部疾病的炎癥狀態（急性爆發性炎癥如ARDS，慢性持續性炎癥如慢阻肺），來選擇相應的治療思路。
1 急慢性肺損傷修復的基礎
呼吸道有多種具有干性的祖細胞，在外周條件合適（炎癥減輕）時，可以分化增生，逐步替換損傷的上皮細胞[6]。吸煙停止后，支氣管上皮基底膜附近的基細胞分裂增生，加快逐步替代損傷的假復層纖毛柱狀上皮，而這些細胞在停止吸煙時基因突變頻率低，端粒酶較長，提示具有干性[7]。長期口服N-乙酰半胱氨酸可以顯著改善小氣道功能，提示在改善了氣道炎癥后，呼吸道具有一定的呼吸道上皮修復的作用，在一定意義上朝著治愈慢阻肺的方向在前進[8]。
肺內有多種再生潛能的祖細胞，包括基細胞、Club細胞、肺泡Ⅱ型細胞，以及肺血管內的內皮細胞、部分間質的成纖維細胞等[9]。在炎癥改善后肺組織會出現修復，包括肺泡上皮、呼吸道上皮以及肺血管內皮的修復。我們臨床治療疾病，除了去除病因、改善癥狀，很重要的一點是改善肺組織修復需要的外部和內部條件，創造條件促進肺的修復，這能從根本上解決炎癥導致的結構破壞和功能的降低。
2 基于病理生理的急慢性肺損傷的治療策略
治療疾病的目的是在改善癥狀的基礎上去除導致疾病產生的原因和誘因，逆轉疾病的病理生理狀態，達到結構和功能的恢復，實現疾病的改善甚至痊愈。臨床治療藥物的研發思路是從疾病病理生理機制出發，找尋能夠通過治療改善或糾正的疾病核心特征，針對這些特征設計藥物干預，使臟器功能回歸本有的健康狀態。
2.1 基于病理生理的急性肺損傷的治療策略
急性肺損傷/ARDS的核心病理生理是炎癥爆發（部分疾病中的細胞因子風暴）導致的急性肺氣血屏障功能的損傷、內皮損傷脫落、上皮的損傷脫落、血管內微小血栓的形成、肺泡內的透明膜形成、間質水腫、肺泡內水腫或出血，以及肺間質和肺泡內炎癥細胞聚集等[1-3, 10]。在短時間內，這些細胞層面的損傷、炎癥因子的釋放、炎癥細胞尤其是中性粒細胞的聚集，會導致二次生物打擊，加重氣血屏障的損害；在器官層面表現為肺間質水腫、肺泡水腫、肺的分流和死腔增加、肺的順應性降低，導致難以糾正的低氧血癥[3, 10]；臨床上表現為肺水腫、呼吸加快、呼吸窘迫、嚴重低氧等。目前的治療，包括抗凝疏通微循環、激素抗炎降低炎癥因子水平（病毒性肺炎）、俯臥位通氣、保護性肺通氣、神經肌接頭阻滯劑、限制性補液等，可以改善氧合甚至降低病死率[11]。目前單一靶點的小分子藥物尚未被證實可逆轉ARDS的病理生理，治療策略仍以多靶點的綜合支持治療為主。實際上，ARDS的基本治療是抑制過度炎癥，促進損傷后的修復。包括新型冠狀病毒肺炎在內的病毒性肺炎，如果在病情轉化的時期（如肺部滲出增多，C反應蛋白上升，D-二聚體升高，氧合下降，呼吸頻率加快）可以采用小劑量糖皮質激素抑制炎癥反應的趨勢，而不顯著降低淋巴細胞的計數以免抑制免疫功能[12]；在重癥感染的時期，小到中等劑量糖皮質激素短療程方案可以改善患者的預后[13]。考慮到內皮損傷、微循環內的微血栓形成，早期給予抗凝治療改善肺內血管的開通和灌注，降低應急衰竭引起的肺內微血管血流動力學的劇烈變化，有助于降低肺損傷帶來的水腫和炎癥反應[14-15]。在細菌性感染中，抗凝治療的時機還需要深入探索，過早抗凝有可能造成急性感染的血流播散。肺血管內皮和上皮的修復是在炎癥適度的基礎上，肺內干細胞分化并有序遷移到損傷區域，包括基細胞、Club細胞、肺泡Ⅱ型細胞、肺間質內的成纖維細胞等。肺損傷的最終修復是肺內干細胞增生后的有序分化和再生，臨床治療的價值是抑制過度的炎癥反應，為肺損傷的修復、肺內干細胞的增生創造條件[16-17]。急性期過后的康復還能進一步改善臟器的功能。
2.2 基于病理生理的慢性氣道炎癥的治療策略
慢性氣道疾病的核心病理生理過程是各種危險因素引起的氧化應激導致的氧化還原失平衡，引發呼吸道上皮和黏膜下的慢性炎癥，從而刺激呼吸道平滑肌增生，并導致黏膜下腺體肥大，以及氣道高分泌、上皮化生、纖毛倒伏。長期的慢性炎癥會導致氣道重塑，尤其是小氣道，表現為氣道直徑減小、阻力增加，肺功能檢查可見氣流受限、阻塞性通氣功能障礙、殘氣量增加、深吸氣量減少，臨床上表現為肺氣腫、呼吸困難，以及氣道炎癥和高分泌刺激呼吸道黏膜下神經末梢而出現咳嗽咳痰等[18]。吸煙導致氣道上皮細胞膜表面囊性纖維化跨膜轉導調節因子離子通道表達下調，使碳酸氫根和谷胱甘肽從囊性纖維化跨膜轉導調節因子離子通道轉移到上皮的量減少，出現呼吸道上皮液體層的酸化及還原能力下降，最終降低呼吸道免疫功能，加重氧化應激[19]。基于這些病理生理改變，吸入支氣管擴張劑可以改善小氣道氣流受限，從而改善肺功能和臨床癥狀；免疫調節劑可以增強呼吸道區域的固有和適應性免疫功能，抑制下呼吸道病原體的生長，減少慢性氣道病急性發作[20]；祛痰抗氧化藥物可以清除氣道分泌物，減少下呼吸道病原體定植，同時糾正氧化還原的失平衡，降低氣道炎癥反應程度[21-22]；雙支氣管擴張劑和三聯藥物通過顯著改善阻塞性肺通氣功能，甚至改善通氣血流比例，從而改善氧合，緩解臨床癥狀，間接改善患者的活動狀態、營養、反應靈敏度等，減少合并癥和并發癥的產生，使得整體慢阻肺的治療反應有持續長久并擴大的治療反應。而急性發作的減少，反過來使得慢性氣道炎癥得以持續改善，使氣道上皮得以修復，避免氣道重塑[23]。
3 小結
無論是急性炎癥反應還是慢性炎癥反應，炎癥本身是對外來危險因素的防御性反應，但我們既要防止持續存在的炎癥反應，也要防止過度的炎癥反應，因為兩者都可造成組織損害損傷，除了造成氣道重塑，還有多臟器功能損害的潛在危險。而疾病的恢復主要是依賴內源性干細胞對臟器的修復[24]，因此臨床上針對ARDS的治療原則應包括去除危險因素，糾正內環境紊亂，平衡凝血和纖維蛋白溶解系統，調節炎癥與免疫，改善缺氧和氣流受限，減輕肺水腫，減少肺內分流，減少死腔通氣[1-3]；針對慢阻肺則應減少黏液高分泌，舒張氣道平滑肌，抑制炎癥反應，改善氣道菌群分布，促進黏膜區域免疫的功能，治療可治療特質（treatable traits）等[25]。肺組織損傷的臨床診療應基于以上原則，以期改善癥狀，同時糾正病理生理的紊亂，并逐步向治愈的方向靠近，恢復臟器的形態結構和功能。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
肺的損傷主要分為急性炎癥性損傷和慢性炎癥性損傷。目前這兩大類疾病的預后存在病死率高（急性肺損傷）和缺乏對氣道重塑［慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）］的有效藥物的情況，因此有必要根據目前的治療現狀和發病機制來探索潛在有效的治療方法和策略。常見的疾病如急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）和慢阻肺，前者是肺實質的彌漫性不均質性損傷[1-3]，后者是慢性氣道炎癥導致的氣道重塑和肺氣腫[4]；這兩種疾病的診斷都是臨床診斷，但我們需要了解診斷疾病時的病理生理狀態，以利于治療方案的制定。多種危險因素可導致肺的實質和氣道出現炎癥表現（如細胞因子的釋放、炎癥細胞的募集）和損傷表現（如組織結構的破壞，上皮和內皮通透性增加，肺泡腔內的出血、滲出，間質水腫，氣道上皮的化生等）[5]。應針對導致肺部疾病的炎癥狀態（急性爆發性炎癥如ARDS，慢性持續性炎癥如慢阻肺），來選擇相應的治療思路。
1 急慢性肺損傷修復的基礎
呼吸道有多種具有干性的祖細胞，在外周條件合適（炎癥減輕）時，可以分化增生，逐步替換損傷的上皮細胞[6]。吸煙停止后，支氣管上皮基底膜附近的基細胞分裂增生，加快逐步替代損傷的假復層纖毛柱狀上皮，而這些細胞在停止吸煙時基因突變頻率低，端粒酶較長，提示具有干性[7]。長期口服N-乙酰半胱氨酸可以顯著改善小氣道功能，提示在改善了氣道炎癥后，呼吸道具有一定的呼吸道上皮修復的作用，在一定意義上朝著治愈慢阻肺的方向在前進[8]。
肺內有多種再生潛能的祖細胞，包括基細胞、Club細胞、肺泡Ⅱ型細胞，以及肺血管內的內皮細胞、部分間質的成纖維細胞等[9]。在炎癥改善后肺組織會出現修復，包括肺泡上皮、呼吸道上皮以及肺血管內皮的修復。我們臨床治療疾病，除了去除病因、改善癥狀，很重要的一點是改善肺組織修復需要的外部和內部條件，創造條件促進肺的修復，這能從根本上解決炎癥導致的結構破壞和功能的降低。
2 基于病理生理的急慢性肺損傷的治療策略
治療疾病的目的是在改善癥狀的基礎上去除導致疾病產生的原因和誘因，逆轉疾病的病理生理狀態，達到結構和功能的恢復，實現疾病的改善甚至痊愈。臨床治療藥物的研發思路是從疾病病理生理機制出發，找尋能夠通過治療改善或糾正的疾病核心特征，針對這些特征設計藥物干預，使臟器功能回歸本有的健康狀態。
2.1 基于病理生理的急性肺損傷的治療策略
急性肺損傷/ARDS的核心病理生理是炎癥爆發（部分疾病中的細胞因子風暴）導致的急性肺氣血屏障功能的損傷、內皮損傷脫落、上皮的損傷脫落、血管內微小血栓的形成、肺泡內的透明膜形成、間質水腫、肺泡內水腫或出血，以及肺間質和肺泡內炎癥細胞聚集等[1-3, 10]。在短時間內，這些細胞層面的損傷、炎癥因子的釋放、炎癥細胞尤其是中性粒細胞的聚集，會導致二次生物打擊，加重氣血屏障的損害；在器官層面表現為肺間質水腫、肺泡水腫、肺的分流和死腔增加、肺的順應性降低，導致難以糾正的低氧血癥[3, 10]；臨床上表現為肺水腫、呼吸加快、呼吸窘迫、嚴重低氧等。目前的治療，包括抗凝疏通微循環、激素抗炎降低炎癥因子水平（病毒性肺炎）、俯臥位通氣、保護性肺通氣、神經肌接頭阻滯劑、限制性補液等，可以改善氧合甚至降低病死率[11]。目前單一靶點的小分子藥物尚未被證實可逆轉ARDS的病理生理，治療策略仍以多靶點的綜合支持治療為主。實際上，ARDS的基本治療是抑制過度炎癥，促進損傷后的修復。包括新型冠狀病毒肺炎在內的病毒性肺炎，如果在病情轉化的時期（如肺部滲出增多，C反應蛋白上升，D-二聚體升高，氧合下降，呼吸頻率加快）可以采用小劑量糖皮質激素抑制炎癥反應的趨勢，而不顯著降低淋巴細胞的計數以免抑制免疫功能[12]；在重癥感染的時期，小到中等劑量糖皮質激素短療程方案可以改善患者的預后[13]。考慮到內皮損傷、微循環內的微血栓形成，早期給予抗凝治療改善肺內血管的開通和灌注，降低應急衰竭引起的肺內微血管血流動力學的劇烈變化，有助于降低肺損傷帶來的水腫和炎癥反應[14-15]。在細菌性感染中，抗凝治療的時機還需要深入探索，過早抗凝有可能造成急性感染的血流播散。肺血管內皮和上皮的修復是在炎癥適度的基礎上，肺內干細胞分化并有序遷移到損傷區域，包括基細胞、Club細胞、肺泡Ⅱ型細胞、肺間質內的成纖維細胞等。肺損傷的最終修復是肺內干細胞增生后的有序分化和再生，臨床治療的價值是抑制過度的炎癥反應，為肺損傷的修復、肺內干細胞的增生創造條件[16-17]。急性期過后的康復還能進一步改善臟器的功能。
2.2 基于病理生理的慢性氣道炎癥的治療策略
慢性氣道疾病的核心病理生理過程是各種危險因素引起的氧化應激導致的氧化還原失平衡，引發呼吸道上皮和黏膜下的慢性炎癥，從而刺激呼吸道平滑肌增生，并導致黏膜下腺體肥大，以及氣道高分泌、上皮化生、纖毛倒伏。長期的慢性炎癥會導致氣道重塑，尤其是小氣道，表現為氣道直徑減小、阻力增加，肺功能檢查可見氣流受限、阻塞性通氣功能障礙、殘氣量增加、深吸氣量減少，臨床上表現為肺氣腫、呼吸困難，以及氣道炎癥和高分泌刺激呼吸道黏膜下神經末梢而出現咳嗽咳痰等[18]。吸煙導致氣道上皮細胞膜表面囊性纖維化跨膜轉導調節因子離子通道表達下調，使碳酸氫根和谷胱甘肽從囊性纖維化跨膜轉導調節因子離子通道轉移到上皮的量減少，出現呼吸道上皮液體層的酸化及還原能力下降，最終降低呼吸道免疫功能，加重氧化應激[19]。基于這些病理生理改變，吸入支氣管擴張劑可以改善小氣道氣流受限，從而改善肺功能和臨床癥狀；免疫調節劑可以增強呼吸道區域的固有和適應性免疫功能，抑制下呼吸道病原體的生長，減少慢性氣道病急性發作[20]；祛痰抗氧化藥物可以清除氣道分泌物，減少下呼吸道病原體定植，同時糾正氧化還原的失平衡，降低氣道炎癥反應程度[21-22]；雙支氣管擴張劑和三聯藥物通過顯著改善阻塞性肺通氣功能，甚至改善通氣血流比例，從而改善氧合，緩解臨床癥狀，間接改善患者的活動狀態、營養、反應靈敏度等，減少合并癥和并發癥的產生，使得整體慢阻肺的治療反應有持續長久并擴大的治療反應。而急性發作的減少，反過來使得慢性氣道炎癥得以持續改善，使氣道上皮得以修復，避免氣道重塑[23]。
3 小結
無論是急性炎癥反應還是慢性炎癥反應，炎癥本身是對外來危險因素的防御性反應，但我們既要防止持續存在的炎癥反應，也要防止過度的炎癥反應，因為兩者都可造成組織損害損傷，除了造成氣道重塑，還有多臟器功能損害的潛在危險。而疾病的恢復主要是依賴內源性干細胞對臟器的修復[24]，因此臨床上針對ARDS的治療原則應包括去除危險因素，糾正內環境紊亂，平衡凝血和纖維蛋白溶解系統，調節炎癥與免疫，改善缺氧和氣流受限，減輕肺水腫，減少肺內分流，減少死腔通氣[1-3]；針對慢阻肺則應減少黏液高分泌，舒張氣道平滑肌，抑制炎癥反應，改善氣道菌群分布，促進黏膜區域免疫的功能，治療可治療特質（treatable traits）等[25]。肺組織損傷的臨床診療應基于以上原則，以期改善癥狀，同時糾正病理生理的紊亂，并逐步向治愈的方向靠近，恢復臟器的形態結構和功能。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。