肉芽腫性小葉性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis，GLM）是一種罕見的乳腺炎性疾病，主要發病于育齡期女性。GLM 的病因、診斷和治療仍存在爭議。近年來，棒狀桿菌感染在 GLM 發病中的作用越來越受到關注。自囊性中性粒細胞性肉芽腫性乳腺炎（cystic neutrophilic granulomatous mastitis，CNGM）被提出以來，越來越多的研究將 CNGM 作為 GLM 的獨特亞型進行針對研究。該文將迄今發表的 CNGM 相關的文獻進行了總結，以論述 CNGM 的病因、病理、臨床表現、輔助檢查以及治療方面的研究進展。
引用本文： 張瑜娜, 譚秋雯, 王曉東, 呂青, 羊曉勤. 囊性中性粒細胞性肉芽腫性乳腺炎的研究進展. 華西醫學, 2022, 37(12): 1899-1903. doi: 10.7507/1002-0179.202111171 復制
囊性中性粒細胞性肉芽腫性乳腺炎（cystic neutrophilic granulomatous mastitis，CNGM）是肉芽腫性小葉性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis，GLM）的一種亞型，其典型鏡下表現為化膿性脂肪肉芽腫，具體表現為病灶中央由脂肪壞死形成的脂性囊泡組成，周圍由上皮樣組織細胞、朗格漢斯巨細胞、中性粒細胞等炎性細胞浸潤。部分病灶囊泡內可見分布稀疏的棒狀的、革蘭染色陽性的細菌。CNGM 多發病于有生育史的育齡期女性，典型的臨床表現為可伴疼痛的乳房腫塊。CNGM 缺乏特征性的臨床表現，因此需要與乳腺諸多疾病進行鑒別。CNGM 的組織學形態首次在 2002 年由 Paviour 等[1]報道，2011 年由 Renshaw 等[2]首次命名。目前 CNGM 診斷標準尚不統一，專科醫生對其認識不足，同時其臨床病理特點、治療及預后等關鍵信息仍有諸多不清楚之處，需后續深入研究探索。本文梳理了 CNGM 的相關研究，總結了 CNGM 的臨床病理特征、微生物學特征、診斷及治療選擇，為臨床診治及后續研究提供了基礎。
1 發現歷史及病理學特征
CNGM 由 Paviour 等[1]首次報道。該研究在 24 例乳腺炎患者的標本中發現 10 例可觀察到一種特殊的化膿性脂肪肉芽腫，即在肉芽腫中央見囊性空泡，囊泡周圍由中性粒細胞包繞，中性粒細胞外圍由上皮樣組織細胞及巨細胞環繞；同時，這 10 例患者中有 7 例在中央的囊性空泡中觀察到革蘭陽性（G+）棒狀桿菌，進而推測棒狀桿菌感染可能與 GLM 發病有關，即為其可能的致病因素[1]。2003 年，Taylor 等[3]描述了 5 種乳腺炎性病灶的鏡下特點：GLM、GLM 合并導管擴張、導管擴張合并化膿性肉芽腫、其他肉芽腫性病變、炎癥。在該研究納入的 34 例乳腺炎患者中，14 例在炎性病灶的組織切片中發現了 G+棒狀桿菌，且這些細菌在組織切片內的定位有特定規律，即位于溶解脂肪的空囊泡內，周圍由中性粒細胞和化膿性肉芽腫組成[3]。直到 2011 年，Renshaw 等[2]首次將肉芽腫性炎癥病灶中央存在由中性粒細胞包繞的囊腔這一病理改變的乳腺病灶命名為 CNGM，凸顯其獨特病理學特性及與棒狀桿菌感染的相關性。在此之后發表的文獻中逐漸開始對 CNGM 進一步關注[4-11]。
CNGM 的診斷標準目前尚無定論，其與 GLM、肉芽腫性乳腺炎（granuomatous mastitis，GM）的關系也存在爭議（表1）。已發表的文獻資料中，部分學者認為 CNGM 是 GLM/特發性肉芽腫性乳腺炎（idiopathic granulomatous mastitis，IGM）的一種亞型，CNGM 的病理學診斷需要滿足鏡下以小葉為中心的 GM 這一基本條件，且同時在炎性病灶內觀察到中性粒細胞包繞的脂質囊泡這一典型病理特點[4，6]。部分學者認為 CNGM 是 GM 的一種亞型，發病與細菌感染相關[7，9，12]。也有少部分學者并未對此進行嚴格的歸類與區分[13]。由于 GM、IGM 及 GLM 等術語目前無統一定義，文獻中亦常互換使用，無法精準分類描述。然而，現有文獻基本認同 CNGM 的診斷需滿足在肉芽腫性病灶基礎上觀察到溶解脂質后的囊腔和其周圍中性粒細胞包繞，G+棒狀桿菌和其關系密切。
表1
囊性中性粒細胞性乳腺炎的發現及研究進展
2 流行病學特征
CNGM 作為 GM 的一類亞型，發病率目前仍不清楚。同時，由于目前臨床醫生對其認識不足，診斷不足，無法準確估計其發病率。Wu 等[14]認為 CNGM 的發病是占所有乳腺疾病不到 1%的一種罕見的疾病。目前研究報道的發病平均年齡為 32～52 歲，大部分患者為已育狀態。研究發現，與非 CNGM 的患者相比，CNGM 患者年齡相對小，發病自上次分娩后間隔時間更短，有吸煙史的患者更少[4]。
3 臨床表現及輔助檢查
乳房腫塊是 CNGM 最常見的臨床表現，大多為單側乳房受累。Sangoi 等[11]回顧性分析了 19 例 CNGM 患者，其中 11 例為左側乳房受累，8 例為右側；均無既往吸煙史及乳房外傷史。Wu 等[14]的綜述對多項研究進行匯總后發現，在 122 例有癥狀的患者中，至少有 64 例（52.5%）表現為乳房腫塊，其他的臨床表現包括疼痛（11.5%）、乳頭溢液（10.7%）、紅腫（10.7%）及膿腫形成（12.3%），約 8.5%的患者表現為雙側受累。
與 GM 影像學表現類似，CNGM 的影像學表現缺乏特異性，部分患者可能與乳腺惡性腫瘤難以鑒別有關。在乳腺超聲檢查中病灶可以表現為腫塊、乳腺導管擴張、膿腫的形成、液性囊腔及乳腺組織的水腫[4，7，9，15]。在乳腺 X 線片中主要是密度不均勻增高的腫塊[9]。
對疑診乳腺炎的患者，組織病理學檢查是確診的主要依據，取材方法推薦空芯針穿刺活檢，不建議行細針穿刺細胞學檢查。CNGM 與 G+桿菌感染相關，特別是棒狀桿菌。Paviour 等[1]在 24 例乳腺炎患者中觀察到 10 例病灶中查見肉芽腫病灶內的囊腔，以及圍繞囊腔排列的中性粒細胞，將這種現象描述為化膿性脂肪肉芽腫，并且在囊腔內查見 G+桿菌。在 Taylor 等[3]的回顧性研究中，34 例合并棒狀桿菌感染的乳腺炎患者中，14 例在鏡下觀察到了 G+桿菌感染，且這些細菌均位于脂質囊泡內，具有特征性表現；通過 16S rRNA 基因測序技術進一步證實乳腺炎病灶中棒狀桿菌大多為克羅彭斯泰蒂棒狀桿菌（14/34 例）。Renshaw 等[2]報道的 3 例 G+桿菌感染的乳腺炎病例，均在鏡下觀察到了肉芽腫病灶、位于病灶內的囊性結構以及位于囊腔內的 G+桿菌，并將這種典型的化膿性脂肪肉芽腫伴有囊腔內分離培養或者組織學上觀察到 G+細菌的病例描述為 CNGM。同時，Renshaw 等[2]認為，對于有典型的鏡下表現，但未能在囊腔內觀察到細菌的病例，可能是由細菌本身的特點和目前檢驗手段的局限所致。
棒狀桿菌屬的微生物證據很難獲得。多數情況下，在 CNGM 病灶的組織切片中棒狀桿菌細菌數量很少，不利于細菌檢出。總結以往報道的部分文獻可見，共 139 例 CNGM 病例，其中僅 81 例（58.3%）在組織切片中發現了革蘭氏陽性桿菌，而 16 例 （19.8%） 革蘭氏陽性桿菌在初始診斷評估中被遺漏，通過進行回顧性鑒定才得以檢出；僅 16 例在革蘭染色的載玻片上含有排列成 V 形或柵欄狀的足夠數量的細菌[2-4，7-8，10-14，16-17]。有研究提出通過增厚切取的病灶厚度（由 4 μm 提升到 6 μm）可有效提高革蘭氏陽性桿菌的檢出率（37% vs. 58%）[11]。
細菌培養方面，棒狀桿菌屬的生長要求特殊，檢出率不高。Taylor 等[3]的研究從 116 份微生物標本中的 52 份中分離培養出棒狀桿菌屬，陽性率僅為 44.8%。棒狀桿菌在常規培養基上可能無法生長或生長緩慢，需要含有 1% 聚山梨醇酯 80 的特定培養基[3]。此外，除了組織切片染色以及細菌分離培養外，多種低特異性抗血清進行免疫組化染色、基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜（Matrix-Assisted Laser Desorption / Ionization Time of Flight Mass Spectrometry，MALDI-TOF MS）、16S rRNA、 rpoB 基因突變檢測這些方法也應用于檢測棒狀桿菌感染[16-17]。 MALDI-TOF MS 通過生成特征肽質量指紋譜并將它們與數據庫中已知生物的序列進行比較以識別微生物。由于成本低準確度高速度快，MALDI-TOF MS 分析越來越多應用于棒狀桿菌鑒定[18]。棒狀桿菌屬物種鑒定的金標準是通過對 rpoB 基因和 16S rRNA 基因進行測序[18]。但該方法存在一些缺陷，如由于核酸的交聯和片段化以及用于檢測組織切片中極其稀少而分子檢測方法靈敏度低，因此石蠟包埋組織中鑒定棒狀桿菌在技術上具有一定挑戰性[12]。
鑒于棒狀桿菌檢出方法的局限性，CNGM 與棒狀桿菌的關系尚不完全明了，對 CNGM 的診斷是否需要微生物證據證實目前仍有爭議。部分學者認為當病灶組織切片形態考慮 CNGM 可能時，可以行革蘭染色及棒狀桿菌微生物培養。然而，缺乏微生物證據支持時不應立即排除 CNGM 的可能。也有學者認為僅組織形態特征提示時不能診斷 CNGM，需要 G+桿菌或細菌培養陽性。綜上，目前對于 CNGM 的診斷缺乏統一的標準，病灶組織切片形態以及微生物學證據均指向 CNGM 時，診斷更加明確。
4 鑒別診斷
4.1 乳腺癌
臨床表現：兩者均可表現為乳房腫塊，乳頭溢出液，乳頭內陷，乳房疼痛、紅腫，臨床表現上兩者無特異性鑒別點。
病理：組織學上，乳腺癌組織病理可見到惡性腫瘤細胞，CNGM 作為良性疾病，無惡性腫瘤細胞浸潤。但既往有報道乳腺癌伴鏡下肉芽腫性病變形成病例。Oberman[19]初次報道了 3 例乳腺癌伴非干酪性肉芽腫形成。Coyne [20]報道了 4 例乳腺癌伴壞死性肉芽腫形成病例。Oberman[19]認為非壞死性肉芽腫的形成是人體免疫對腫瘤細胞的一種免疫應答，Coyne [20]將這一表現解釋為人體對腫瘤抗原的體液免疫反應。
4.2 乳腺導管擴張癥/漿細胞性乳腺炎
臨床表現：漿細胞性乳腺炎在年輕婦女和未懷孕或未哺乳的婦女中更為常見[21]。它的特征是偶發性乳痛伴導管擴張，通常表現為乳頭后腫塊，乳頭內陷和乳頭溢液。最常見的并發癥是瘺管形成[21]。
病理：乳腺導管擴張癥/漿細胞性乳腺炎的典型組織病理學特征包括導管壁增厚，彈性纖維周圍有大量炎癥細胞浸潤，包括漿細胞，淋巴細胞和巨噬細胞。導管上皮細胞的變性，在炎癥細胞浸潤明顯的區域尤為明顯，導管上皮細胞受累變性壞死在 CNGM 中也可見，但在將細胞性乳腺炎中這一特點尤為明顯[22]。乳腺導管周圍漿細胞、B 淋巴細胞和 T 淋巴細胞的浸潤是乳腺導管擴張癥/漿細胞性乳腺炎的診斷標準[23]。
4.3 免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G 4 相關硬化性乳腺炎
臨床表現：Erivwo 等[24]于 2009 年首次報道，認為 IgG4 相關硬化性乳腺炎是 IgG 相關硬化性疾病家族的成員；IgG4 相關硬化性疾病可累及多個器官，如胰腺、眼眶、甲狀腺等，不同器官/部位發病有其受累相應的臨床表現。
病理：與 IgG4 相關硬化性乳腺炎進行鑒別需要將 CNGM 作為 GLM 的一種亞型去考慮。典型病理表現可見細胞密度降低的硬化區域，并散在以 IgG4 陽性漿細胞為主的炎細胞浸潤，伴有患者血清 IgG4 含量增高[25]。GLM 病灶中也可見 IgG4 陽性漿細胞浸潤[26-27]。GLM 在病程中與 IgG4 相關硬化性乳腺炎有相似處，都有淋巴細胞浸潤以及間質硬化表現，但相比 GLM，很少有中性粒細胞浸潤以及缺乏以小葉為中心分布的特點。Kong 等[28]研究認為 IgG4 可能與乳汁淤積，導管上皮受損及暴露于自身抗體的免疫反應相關。
4.4 結核性乳腺炎
臨床表現：乳腺結核的常見癥狀為乳腺腫塊，可伴皮膚紅腫、皮溫升高、局部疼痛，少數病情遷延可出現波動感，乳腺腫塊破潰后出現膿性滲出伴竇道形成，偶爾出現發熱、盜汗等全身癥狀；乳腺結核合并肺結核的患者可出現咳嗽、咳痰；乳腺結核大多是鄰近器官的結核病灶直接累及或通過淋巴器官播散所致，多見于妊娠哺乳期患者[29]。
病理：乳腺結核病理標本為黃色干酪樣壞死組織，顯微鏡下表現為朗漢斯細胞及干酪樣壞死為主的肉芽腫，分布上無乳腺小葉為中心的特點，抗酸染色可出現陽性。CNGM 無干酪樣壞死[30]。細針穿刺細胞學取材較少，難以區分 GM 與乳腺結核，因此臨床上推薦穿刺活組織檢查明確診斷。
5 治療
鑒于 CNGM 與棒狀桿菌的密切關系，在疑似 CNGM 病例中，應盡可能在菌種水平上分離鑒定出棒狀桿菌株，并應進行抗菌藥物敏感性試驗[8]。目前研究認為 kroppenstedtii 棒狀桿菌是 CNGM 中最常見的可能致病菌。親脂性抗菌藥物如多西環素、甲氧芐啶、磺胺甲惡唑以及克拉霉素和利福平具有高分布容積，能更充分地分布到達脂肪肉芽腫病灶內并達到有效的殺菌濃度，是文獻報道較多的抗菌藥物類型。抗菌藥物敏感性實驗提示，kroppenstedtii 棒狀桿菌對利福平、四環素、甲氧芐啶-磺胺甲惡唑、利奈唑胺和萬古霉素敏感[31]。然而，由于棒狀桿菌感染及檢出率不高，目前針對許多棒狀桿菌種類的臨床抗菌藥敏測試方法缺乏臨床結果的驗證支持[32]。部分研究提示針對棒狀桿菌的標準治療是必要的[33]。抗菌藥物劑量和持續時間尚未確定，一些研究者指出，1～2 周的短期重復治療，對治療無益，并可能導致抗菌藥物耐藥[1，6，31-32]。 3 周～1 年的長期服藥更有利于治療[34-35]。
潑尼松龍等糖皮質激素及甲氨蝶呤等免疫抑制劑被廣泛用于 GM 的治療中，并取得了一定療效。在 Troxell 等[5]研究中，經過類固醇治療（50 mg/d，持續時間>1 個月），CNGM 患者的乳房腫塊的大小顯著減小，但最后形成了較小的膿腫，在隨后的幾個月中需要進行多次手術。在 D’Alfonso[4]的研究中 1 例患者通過頭孢氨芐和潑尼松治療 2 周，癥狀得到明顯緩解。口服皮質類固醇或免疫抑制劑可能有助于減緩宿主免疫反應，從而減緩肉芽腫的發展。但也有不同的意見認為盡管類固醇在 GM 和任何相關的手術治療中可減少炎癥反應，但類固醇在kropenstedtii 棒狀桿菌感染的情況下的益處尚不確定[33]。較長時間的類固醇治療可能會使感染遷延不愈并延遲傷口愈合[33]。對于具體的治療藥物、治療時間等需要進一步研究。
手術在 GM 的治療中多以處理膿腫和慢性竇道為主要目的。根據有限的文獻資料[33]，膿腫和竇道形成在 CNGM 中并不常見，對于膿腫形成的病例可進行膿腫的切開引流、切除。
6 小結
CNGM 是一種特殊類型的 GM，在組織學上典型表現為化膿性脂肪肉芽腫，即病灶中央為中性粒細胞包繞的脂質空泡，在脂質空泡可觀察到革蘭氏陽性桿菌，通過 16S RNA 測序手段可明確為棒狀桿菌。對病灶進行分離培養也可得到棒狀桿菌。CNGM 的發病與棒狀桿菌密切相關。然而，由于細菌本身的特性及目前研究的局限，棒狀桿菌的檢出率遠低于實際。CNGM 的診斷標準目前仍有爭議。在治療方面，抗親脂性棒狀桿菌的抗菌藥物治療是該領域的研究熱點，然而，抗菌藥物的選擇和最佳治療持續時間仍不清楚。糖皮質激素、免疫抑制劑及手術的治療價值仍需進一步研究。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
囊性中性粒細胞性肉芽腫性乳腺炎（cystic neutrophilic granulomatous mastitis，CNGM）是肉芽腫性小葉性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis，GLM）的一種亞型，其典型鏡下表現為化膿性脂肪肉芽腫，具體表現為病灶中央由脂肪壞死形成的脂性囊泡組成，周圍由上皮樣組織細胞、朗格漢斯巨細胞、中性粒細胞等炎性細胞浸潤。部分病灶囊泡內可見分布稀疏的棒狀的、革蘭染色陽性的細菌。CNGM 多發病于有生育史的育齡期女性，典型的臨床表現為可伴疼痛的乳房腫塊。CNGM 缺乏特征性的臨床表現，因此需要與乳腺諸多疾病進行鑒別。CNGM 的組織學形態首次在 2002 年由 Paviour 等[1]報道，2011 年由 Renshaw 等[2]首次命名。目前 CNGM 診斷標準尚不統一，專科醫生對其認識不足，同時其臨床病理特點、治療及預后等關鍵信息仍有諸多不清楚之處，需后續深入研究探索。本文梳理了 CNGM 的相關研究，總結了 CNGM 的臨床病理特征、微生物學特征、診斷及治療選擇，為臨床診治及后續研究提供了基礎。
1 發現歷史及病理學特征
CNGM 由 Paviour 等[1]首次報道。該研究在 24 例乳腺炎患者的標本中發現 10 例可觀察到一種特殊的化膿性脂肪肉芽腫，即在肉芽腫中央見囊性空泡，囊泡周圍由中性粒細胞包繞，中性粒細胞外圍由上皮樣組織細胞及巨細胞環繞；同時，這 10 例患者中有 7 例在中央的囊性空泡中觀察到革蘭陽性（G+）棒狀桿菌，進而推測棒狀桿菌感染可能與 GLM 發病有關，即為其可能的致病因素[1]。2003 年，Taylor 等[3]描述了 5 種乳腺炎性病灶的鏡下特點：GLM、GLM 合并導管擴張、導管擴張合并化膿性肉芽腫、其他肉芽腫性病變、炎癥。在該研究納入的 34 例乳腺炎患者中，14 例在炎性病灶的組織切片中發現了 G+棒狀桿菌，且這些細菌在組織切片內的定位有特定規律，即位于溶解脂肪的空囊泡內，周圍由中性粒細胞和化膿性肉芽腫組成[3]。直到 2011 年，Renshaw 等[2]首次將肉芽腫性炎癥病灶中央存在由中性粒細胞包繞的囊腔這一病理改變的乳腺病灶命名為 CNGM，凸顯其獨特病理學特性及與棒狀桿菌感染的相關性。在此之后發表的文獻中逐漸開始對 CNGM 進一步關注[4-11]。
CNGM 的診斷標準目前尚無定論，其與 GLM、肉芽腫性乳腺炎（granuomatous mastitis，GM）的關系也存在爭議（表1）。已發表的文獻資料中，部分學者認為 CNGM 是 GLM/特發性肉芽腫性乳腺炎（idiopathic granulomatous mastitis，IGM）的一種亞型，CNGM 的病理學診斷需要滿足鏡下以小葉為中心的 GM 這一基本條件，且同時在炎性病灶內觀察到中性粒細胞包繞的脂質囊泡這一典型病理特點[4，6]。部分學者認為 CNGM 是 GM 的一種亞型，發病與細菌感染相關[7，9，12]。也有少部分學者并未對此進行嚴格的歸類與區分[13]。由于 GM、IGM 及 GLM 等術語目前無統一定義，文獻中亦常互換使用，無法精準分類描述。然而，現有文獻基本認同 CNGM 的診斷需滿足在肉芽腫性病灶基礎上觀察到溶解脂質后的囊腔和其周圍中性粒細胞包繞，G+棒狀桿菌和其關系密切。
表1
囊性中性粒細胞性乳腺炎的發現及研究進展
2 流行病學特征
CNGM 作為 GM 的一類亞型，發病率目前仍不清楚。同時，由于目前臨床醫生對其認識不足，診斷不足，無法準確估計其發病率。Wu 等[14]認為 CNGM 的發病是占所有乳腺疾病不到 1%的一種罕見的疾病。目前研究報道的發病平均年齡為 32～52 歲，大部分患者為已育狀態。研究發現，與非 CNGM 的患者相比，CNGM 患者年齡相對小，發病自上次分娩后間隔時間更短，有吸煙史的患者更少[4]。
3 臨床表現及輔助檢查
乳房腫塊是 CNGM 最常見的臨床表現，大多為單側乳房受累。Sangoi 等[11]回顧性分析了 19 例 CNGM 患者，其中 11 例為左側乳房受累，8 例為右側；均無既往吸煙史及乳房外傷史。Wu 等[14]的綜述對多項研究進行匯總后發現，在 122 例有癥狀的患者中，至少有 64 例（52.5%）表現為乳房腫塊，其他的臨床表現包括疼痛（11.5%）、乳頭溢液（10.7%）、紅腫（10.7%）及膿腫形成（12.3%），約 8.5%的患者表現為雙側受累。
與 GM 影像學表現類似，CNGM 的影像學表現缺乏特異性，部分患者可能與乳腺惡性腫瘤難以鑒別有關。在乳腺超聲檢查中病灶可以表現為腫塊、乳腺導管擴張、膿腫的形成、液性囊腔及乳腺組織的水腫[4，7，9，15]。在乳腺 X 線片中主要是密度不均勻增高的腫塊[9]。
對疑診乳腺炎的患者，組織病理學檢查是確診的主要依據，取材方法推薦空芯針穿刺活檢，不建議行細針穿刺細胞學檢查。CNGM 與 G+桿菌感染相關，特別是棒狀桿菌。Paviour 等[1]在 24 例乳腺炎患者中觀察到 10 例病灶中查見肉芽腫病灶內的囊腔，以及圍繞囊腔排列的中性粒細胞，將這種現象描述為化膿性脂肪肉芽腫，并且在囊腔內查見 G+桿菌。在 Taylor 等[3]的回顧性研究中，34 例合并棒狀桿菌感染的乳腺炎患者中，14 例在鏡下觀察到了 G+桿菌感染，且這些細菌均位于脂質囊泡內，具有特征性表現；通過 16S rRNA 基因測序技術進一步證實乳腺炎病灶中棒狀桿菌大多為克羅彭斯泰蒂棒狀桿菌（14/34 例）。Renshaw 等[2]報道的 3 例 G+桿菌感染的乳腺炎病例，均在鏡下觀察到了肉芽腫病灶、位于病灶內的囊性結構以及位于囊腔內的 G+桿菌，并將這種典型的化膿性脂肪肉芽腫伴有囊腔內分離培養或者組織學上觀察到 G+細菌的病例描述為 CNGM。同時，Renshaw 等[2]認為，對于有典型的鏡下表現，但未能在囊腔內觀察到細菌的病例，可能是由細菌本身的特點和目前檢驗手段的局限所致。
棒狀桿菌屬的微生物證據很難獲得。多數情況下，在 CNGM 病灶的組織切片中棒狀桿菌細菌數量很少，不利于細菌檢出。總結以往報道的部分文獻可見，共 139 例 CNGM 病例，其中僅 81 例（58.3%）在組織切片中發現了革蘭氏陽性桿菌，而 16 例 （19.8%） 革蘭氏陽性桿菌在初始診斷評估中被遺漏，通過進行回顧性鑒定才得以檢出；僅 16 例在革蘭染色的載玻片上含有排列成 V 形或柵欄狀的足夠數量的細菌[2-4，7-8，10-14，16-17]。有研究提出通過增厚切取的病灶厚度（由 4 μm 提升到 6 μm）可有效提高革蘭氏陽性桿菌的檢出率（37% vs. 58%）[11]。
細菌培養方面，棒狀桿菌屬的生長要求特殊，檢出率不高。Taylor 等[3]的研究從 116 份微生物標本中的 52 份中分離培養出棒狀桿菌屬，陽性率僅為 44.8%。棒狀桿菌在常規培養基上可能無法生長或生長緩慢，需要含有 1% 聚山梨醇酯 80 的特定培養基[3]。此外，除了組織切片染色以及細菌分離培養外，多種低特異性抗血清進行免疫組化染色、基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜（Matrix-Assisted Laser Desorption / Ionization Time of Flight Mass Spectrometry，MALDI-TOF MS）、16S rRNA、 rpoB 基因突變檢測這些方法也應用于檢測棒狀桿菌感染[16-17]。 MALDI-TOF MS 通過生成特征肽質量指紋譜并將它們與數據庫中已知生物的序列進行比較以識別微生物。由于成本低準確度高速度快，MALDI-TOF MS 分析越來越多應用于棒狀桿菌鑒定[18]。棒狀桿菌屬物種鑒定的金標準是通過對 rpoB 基因和 16S rRNA 基因進行測序[18]。但該方法存在一些缺陷，如由于核酸的交聯和片段化以及用于檢測組織切片中極其稀少而分子檢測方法靈敏度低，因此石蠟包埋組織中鑒定棒狀桿菌在技術上具有一定挑戰性[12]。
鑒于棒狀桿菌檢出方法的局限性，CNGM 與棒狀桿菌的關系尚不完全明了，對 CNGM 的診斷是否需要微生物證據證實目前仍有爭議。部分學者認為當病灶組織切片形態考慮 CNGM 可能時，可以行革蘭染色及棒狀桿菌微生物培養。然而，缺乏微生物證據支持時不應立即排除 CNGM 的可能。也有學者認為僅組織形態特征提示時不能診斷 CNGM，需要 G+桿菌或細菌培養陽性。綜上，目前對于 CNGM 的診斷缺乏統一的標準，病灶組織切片形態以及微生物學證據均指向 CNGM 時，診斷更加明確。
4 鑒別診斷
4.1 乳腺癌
臨床表現：兩者均可表現為乳房腫塊，乳頭溢出液，乳頭內陷，乳房疼痛、紅腫，臨床表現上兩者無特異性鑒別點。
病理：組織學上，乳腺癌組織病理可見到惡性腫瘤細胞，CNGM 作為良性疾病，無惡性腫瘤細胞浸潤。但既往有報道乳腺癌伴鏡下肉芽腫性病變形成病例。Oberman[19]初次報道了 3 例乳腺癌伴非干酪性肉芽腫形成。Coyne [20]報道了 4 例乳腺癌伴壞死性肉芽腫形成病例。Oberman[19]認為非壞死性肉芽腫的形成是人體免疫對腫瘤細胞的一種免疫應答，Coyne [20]將這一表現解釋為人體對腫瘤抗原的體液免疫反應。
4.2 乳腺導管擴張癥/漿細胞性乳腺炎
臨床表現：漿細胞性乳腺炎在年輕婦女和未懷孕或未哺乳的婦女中更為常見[21]。它的特征是偶發性乳痛伴導管擴張，通常表現為乳頭后腫塊，乳頭內陷和乳頭溢液。最常見的并發癥是瘺管形成[21]。
病理：乳腺導管擴張癥/漿細胞性乳腺炎的典型組織病理學特征包括導管壁增厚，彈性纖維周圍有大量炎癥細胞浸潤，包括漿細胞，淋巴細胞和巨噬細胞。導管上皮細胞的變性，在炎癥細胞浸潤明顯的區域尤為明顯，導管上皮細胞受累變性壞死在 CNGM 中也可見，但在將細胞性乳腺炎中這一特點尤為明顯[22]。乳腺導管周圍漿細胞、B 淋巴細胞和 T 淋巴細胞的浸潤是乳腺導管擴張癥/漿細胞性乳腺炎的診斷標準[23]。
4.3 免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G 4 相關硬化性乳腺炎
臨床表現：Erivwo 等[24]于 2009 年首次報道，認為 IgG4 相關硬化性乳腺炎是 IgG 相關硬化性疾病家族的成員；IgG4 相關硬化性疾病可累及多個器官，如胰腺、眼眶、甲狀腺等，不同器官/部位發病有其受累相應的臨床表現。
病理：與 IgG4 相關硬化性乳腺炎進行鑒別需要將 CNGM 作為 GLM 的一種亞型去考慮。典型病理表現可見細胞密度降低的硬化區域，并散在以 IgG4 陽性漿細胞為主的炎細胞浸潤，伴有患者血清 IgG4 含量增高[25]。GLM 病灶中也可見 IgG4 陽性漿細胞浸潤[26-27]。GLM 在病程中與 IgG4 相關硬化性乳腺炎有相似處，都有淋巴細胞浸潤以及間質硬化表現，但相比 GLM，很少有中性粒細胞浸潤以及缺乏以小葉為中心分布的特點。Kong 等[28]研究認為 IgG4 可能與乳汁淤積，導管上皮受損及暴露于自身抗體的免疫反應相關。
4.4 結核性乳腺炎
臨床表現：乳腺結核的常見癥狀為乳腺腫塊，可伴皮膚紅腫、皮溫升高、局部疼痛，少數病情遷延可出現波動感，乳腺腫塊破潰后出現膿性滲出伴竇道形成，偶爾出現發熱、盜汗等全身癥狀；乳腺結核合并肺結核的患者可出現咳嗽、咳痰；乳腺結核大多是鄰近器官的結核病灶直接累及或通過淋巴器官播散所致，多見于妊娠哺乳期患者[29]。
病理：乳腺結核病理標本為黃色干酪樣壞死組織，顯微鏡下表現為朗漢斯細胞及干酪樣壞死為主的肉芽腫，分布上無乳腺小葉為中心的特點，抗酸染色可出現陽性。CNGM 無干酪樣壞死[30]。細針穿刺細胞學取材較少，難以區分 GM 與乳腺結核，因此臨床上推薦穿刺活組織檢查明確診斷。
5 治療
鑒于 CNGM 與棒狀桿菌的密切關系，在疑似 CNGM 病例中，應盡可能在菌種水平上分離鑒定出棒狀桿菌株，并應進行抗菌藥物敏感性試驗[8]。目前研究認為 kroppenstedtii 棒狀桿菌是 CNGM 中最常見的可能致病菌。親脂性抗菌藥物如多西環素、甲氧芐啶、磺胺甲惡唑以及克拉霉素和利福平具有高分布容積，能更充分地分布到達脂肪肉芽腫病灶內并達到有效的殺菌濃度，是文獻報道較多的抗菌藥物類型。抗菌藥物敏感性實驗提示，kroppenstedtii 棒狀桿菌對利福平、四環素、甲氧芐啶-磺胺甲惡唑、利奈唑胺和萬古霉素敏感[31]。然而，由于棒狀桿菌感染及檢出率不高，目前針對許多棒狀桿菌種類的臨床抗菌藥敏測試方法缺乏臨床結果的驗證支持[32]。部分研究提示針對棒狀桿菌的標準治療是必要的[33]。抗菌藥物劑量和持續時間尚未確定，一些研究者指出，1～2 周的短期重復治療，對治療無益，并可能導致抗菌藥物耐藥[1，6，31-32]。 3 周～1 年的長期服藥更有利于治療[34-35]。
潑尼松龍等糖皮質激素及甲氨蝶呤等免疫抑制劑被廣泛用于 GM 的治療中，并取得了一定療效。在 Troxell 等[5]研究中，經過類固醇治療（50 mg/d，持續時間>1 個月），CNGM 患者的乳房腫塊的大小顯著減小，但最后形成了較小的膿腫，在隨后的幾個月中需要進行多次手術。在 D’Alfonso[4]的研究中 1 例患者通過頭孢氨芐和潑尼松治療 2 周，癥狀得到明顯緩解。口服皮質類固醇或免疫抑制劑可能有助于減緩宿主免疫反應，從而減緩肉芽腫的發展。但也有不同的意見認為盡管類固醇在 GM 和任何相關的手術治療中可減少炎癥反應，但類固醇在kropenstedtii 棒狀桿菌感染的情況下的益處尚不確定[33]。較長時間的類固醇治療可能會使感染遷延不愈并延遲傷口愈合[33]。對于具體的治療藥物、治療時間等需要進一步研究。
手術在 GM 的治療中多以處理膿腫和慢性竇道為主要目的。根據有限的文獻資料[33]，膿腫和竇道形成在 CNGM 中并不常見，對于膿腫形成的病例可進行膿腫的切開引流、切除。
6 小結
CNGM 是一種特殊類型的 GM，在組織學上典型表現為化膿性脂肪肉芽腫，即病灶中央為中性粒細胞包繞的脂質空泡，在脂質空泡可觀察到革蘭氏陽性桿菌，通過 16S RNA 測序手段可明確為棒狀桿菌。對病灶進行分離培養也可得到棒狀桿菌。CNGM 的發病與棒狀桿菌密切相關。然而，由于細菌本身的特性及目前研究的局限，棒狀桿菌的檢出率遠低于實際。CNGM 的診斷標準目前仍有爭議。在治療方面，抗親脂性棒狀桿菌的抗菌藥物治療是該領域的研究熱點，然而，抗菌藥物的選擇和最佳治療持續時間仍不清楚。糖皮質激素、免疫抑制劑及手術的治療價值仍需進一步研究。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
