引用本文： 袁靈, 鄧小利, 鐘靜怡, 何鈺楠, 鐘武. OPRM1 A118G 基因多態性與艾森克人格類型和疼痛敏感性相關性研究. 華西醫學, 2022, 37(2): 237-241. doi: 10.7507/1002-0179.202110118 復制
疼痛被認為是繼體溫、呼吸、血壓、脈搏之后的第五大生命指征[1]，是一種在內、外環境因素的作用下機體產生的不愉快的主觀感受和情感體驗。疼痛嚴重影響手術患者對臨床治療的配合和圍手術期的康復，盡可能減輕手術患者疼痛程度，提高生存質量，是非常有必要的。然而，不同的人對疼痛的敏感性存在明顯的差異，可能跟既往的疼痛經歷、性格類型、性別、遺傳背景等因素有關。人類基因多態性在解釋機體疾病、臨床表現多樣性、機體對藥物的耐受性和易感性方面都有至關重要的作用，OPRM1基因即 μ-阿片受體基因，位于 6q24-25 上，全長 96.31 kb，含 3 個內含子、4 個外顯子，被廣泛認為與疼痛相關的基因[2]。也有研究顯示，直腸癌術前患者和正畸中植入微種植體支抗患者的艾森克人格的內、外向型與術前焦慮呈負相關[3-4]，而焦慮也會增加患者疼痛的敏感性[5-6]。所以 OPRM1 A118G 基因多態性和艾森克人格類型均可能影響患者的疼痛敏感性，但 OPRM1 A118G 基因多態性是否與艾森克人格類型相關目前研究較少。因此，本研究擬通過研究 OPRM1 A118G 基因多態性與艾森克人格類型和患者疼痛敏感性的關系，以期為個體化鎮痛治療提供依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選取 2018 年 1 月—2020 年 12 月瀘州市人民醫院由急診醫學部轉普外科住院的手術患者。納入標準（全部滿足）：① 年齡 18～60 歲；② 體質量指數（body mass index，BMI）在正常范圍內（18.5～23.9 kg/m2）；③ 能夠理解研究內容并能夠流暢作答。排除標準（滿足其一）：① 有急慢性疼痛史；② 應用鎮靜止痛藥物；③ 酗酒；④ 有精神疾病。本研究已通過瀘州市人民醫院科研倫理審查，批件號：LZPH-QR-B/1-科技部-005。患者均簽署知情同意書。
1.2 研究方法
1.2.1 OPRM1 A118G 基因多態性檢測
每例患者術前 2 h 內取外周靜脈血樣 3 mL，加乙二胺四乙酸抗凝，并于 4℃低溫保存。采用文獻[7]的實驗方法進行檢測。在 1.5 mL 離心管中加入 1 mL 全血，再加入氯化銨進行預處理，使紅細胞充分裂解。取混勻的全血 200 μL，在室溫下靜置 5 min，待顏色變成澄清的紅色，再放入離心機中，以半徑 13.5 cm，3 000 r/min 速率離心 5 min。液體分層后，將上層紅色透明液體吸取干凈，再向剩有白細胞的離心管底加入 30 μL 耀金保試劑，混勻后在室溫下靜置 45 min。向相應的耀金保試劑中各加入 1.5 μL 處理后的白細胞樣本，使用 TL988A 型基因擴增熒光檢測儀（西安天隆科技有限公司）進行基因型檢測。根據分型結果將患者分為野生純合子（A/A）組、突變雜合子（A/G）組、突變純合子（G/G）組。
1.2.2 艾森克人格類型調查
采用艾森克人格問卷（Eysenck Personality Questionnai，EPQ）（成人版）[8]，在手術前 1 周內對患者進行單獨測試。問卷共 88 個問題，含 E（內外向）、P（精神質）、N（神經質）、L（掩飾性）4 個量表，分別有 21、24、23、20 個問題，告訴患者填寫問卷的目的和方法，每題給出是或否的答案，按照標準計算量表 T 分。E 量表反映患者性格內外向型，分值越高越傾向于外向；P 量表反映精神病質量，分值越高越傾向于孤獨和行為異常；N 量表反映患者情緒穩定程度，分值越高越有強烈的情緒反應和焦慮；L 量表反映掩飾作用，分值越高越傾向于自身隱蔽。
1.2.3 疼痛敏感性指標測定
疼痛敏感性指標采用痛閾和耐痛閾，在患者進入手術室后麻醉開始之前用點刺激儀測定患者的疼痛敏感性。首先使患者安靜、情緒平穩 10 min，并告知患者使其熟悉測定的整個過程，準確區分痛閾和耐痛閾。
采用仰臥位在右前臂三角肌部位進行電刺激，兩電極面積為 5 mm×5 mm，距離為 1.5 cm，刺激波寬 0.5 ms，刺激個數 64 次，刺激頻率 50 Hz，整個刺激過程在 220 V 電壓條件下進行[9]。電流強度從 0 mA 開始每次以 0.2 mA 遞增，觀察并詢問患者反應，記錄患者開始有輕微疼痛和不能耐受疼痛時的電流數值，此即為痛閾和耐痛閾。每個患者重復測定 2 次，取平均值。
1.3 觀察指標
① 收集患者的姓名、性別、年齡、身高、體重、基礎疾病、用藥史、飲酒史等資料；②觀察不同 OPRM1 A118G 基因型間患者的疼痛敏感性、EPQ 評分、艾森克人格類型的差異性，當艾森克人格類型在不同 OPRM1 A118G 基因型間有差異時，觀察其與疼痛敏感性的相關性。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 25.0 軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料用均數±標準差表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用 LSD 法；方差不齊采用 Kruskal-Wallis 秩和檢驗，組間兩兩比較采用 Bonferroni 法[10]。計數資料采用例數或百分比表示，組間比較采用 χ2檢驗。等位基因及基因型頻率采用基因計數法統計，基因型的 Hardy-Weinberg 平衡符合程度采用 χ2檢驗。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 不同 OPRM1 A118G 基因型間患者一般情況比較
共納入患者 356 例，其中男 175 例（49.2%），女 181 例（50.8%），平均年齡（37.8±8.3）歲。通過 OPRM1 A118G 基因多態性檢測，可將患者分為 3 組：A/A 組 174 例，A/G 組 136 例，G/G 組 46 例。3 組患者的性別、年齡、體重、BMI 比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
不同 OPRM1 A118G 基因型間患者一般情況比較
2.2 OPRM1 A118G 基因型結果
OPRM1 A118G 基因多態性等位基因突變率為 32.0%，見表2。通過對 OPRM1 A118G 等位基因 A/A、A/G、G/G 的分布進行統計學檢驗，結果顯示符合 Hardy-Weinberg 平衡（P>0.05），說明本研究群體處于 Hardy-Weinberg 平衡狀態，有良好的人群代表性。
表2
OPRM1 A118G 等位基因頻率
2.3 不同 OPRM1 A118G 基因型間患者疼痛敏感性和 EPQ 評分比較
對 356 例患者進行 EPQ 調查，收回問卷 356 份，有效問卷 356 份，有效率 100%。隨著基因突變的產生，痛閾、耐痛閾逐漸降低（P<0.001）；3 組患者的內外向、神經質和掩飾性人格類型評分比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；精神質人格類型評分比較差異無統計學意義（P=0.065）；變異后的患者內外向型標準 T 分越低，越傾向于內向；神經質 T 分越高，越傾向于情緒不穩定型；3 組患者在掩飾性方面均屬于純樸型。見表3。
表3
不同 OPRM1 A118G 基因型間患者疼痛敏感性和 EPQ 量表 T 分比較（
）
2.4 不同 OPRM1 A118G 基因型間患者艾森克人格類型差異性比較
除神經質人格（P>0.05）和掩飾性人格類型外，3 組患者內外向和精神質人格類型比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。
表4
不同 OPRM1 A118G 基因型間患者艾森克人格類型差異性比較［例（%）］
2.5 不同艾森克人格類型患者疼痛敏感性比較
由表4 可見，艾森克人格類型中內外向和精神質人格類型在不同 OPRM1 A118G 基因型中有差異，因此將其與疼痛敏感性進行比較。由表5、6 可見，不同內外向和精神質人格類型中的痛閾（P<0.05）和耐痛閾（P<0.001）比較，差異均有統計學意義。
表5
艾森克人格類型的內外向人格類型與疼痛敏感性比較（
，mA）
表6
艾森克人格類型的精神質人格類型與疼痛敏感性比較（
，mA）
3 討論
3.1 OPRM1 A118G 基因多態性對疼痛敏感性的影響
OPRM1 A118G 基因突變導致-阿片受體第 40 位的天冬酰胺轉變為天冬氨酸，造成氨基端細胞外區一個糖基化位點消失[2]，從而影響患者疼痛敏感性。本研究中基因突變的頻率為 32.0%，與 Zhang 等[11]所報道的 32.4% 相近。本研究發現 G/G 組患者痛閾與耐痛閾均低于 A/A 組、A/G 組，且隨著基因突變變異程度的增加，痛閾和耐痛閾均降低，因此 OPRM1 A118G 基因突變會增強患者對疼痛的敏感性，這與陳思等[7]的早期研究發現 OPRM1 A118G 基因多態性對耐痛閾有明顯影響而對痛閾無影響的結論有一定出入，可能是由于其樣本量較小，不能體現痛閾的差異。但其后續的擴大樣本量的研究也提示 OPRM1 A118G 基因多態性對痛閾和耐痛閾的影響同步[9]，本研究結論與之相似。
3.2 OPRM1 A118G 基因多態性對艾森克人格類型的影響
艾森克人格理論是德裔英國的人格心理學家艾森克提出的理論，主要觀點包括 3 個因素即外傾性、精神質和神經質[12-15]。外傾性表現為內、外向的差異，精神質表現為孤獨、冷酷、敵視、怪異等偏于負面的人格特征，而神經質表現為情緒穩定性的差異。本研究結果顯示隨著基因突變變異程度的增加，E（內外向）評分降低，P（精神質）、N（神經質）、L（掩飾性）評分均增加，說明 OPRM1 A118G 基因突變后的患者更傾向于內向、焦慮、情緒不穩定。這也可能是由于 OPRM1 A118G 基因突變影響阿片受體表達，尤其是中樞神經系統的阿片受體，從而影響個體艾森克人格類型。
3.3 艾森克人格類型與疼痛敏感性的相關性
本研究顯示艾森克人格類型中的內外向和精神質人格類型與疼痛敏感性相關，內向型患者和精神質型患者的痛閾及耐痛閾相對偏低，對疼痛更敏感，可能是因為艾森克理論中的內外向、精神質概論除了具有本身的含義以外，也與中樞神經系統的興奮過程與抑制過程相聯系，而疼痛主要受中樞神經系統的調節，因此艾森克人格類型不同的人對疼痛的敏感性不同[16]。鄭麗等[17]的研究表明頜骨囊腫開窗減壓術后應用塞制器患者術后疼痛評分與艾森克人格類型具有相關性，精神質人格類型評分較高（精神質型）和內外向型評分較低（內向型）的患者疼痛程度較高，本研究結果與其相似。
綜上所述，OPRM1 A118G 基因多態性和艾森克人格類型均對疼痛敏感性有影響，且二者之間也呈相關性，這就為個體化鎮痛治療提供了思路。由本研究可見，通過進一步加強 OPRM1 A118G 基因多態性檢測的實用性，可綜合考慮患者病情和經濟條件等因素，對有條件的患者將 OPRM1 A118G 基因多態性檢測作為常規檢測手段，對于基因突變的患者除了加大鎮靜鎮痛強度[18-22]，還需要加強心理評估和監護，加強對性格內向和精神質人格類型患者的關注，引導患者積極有效的應對情緒問題，為手術順利進行創造有利條件。由于本研究的研究周期較短、樣本量較小，因此在后續研究中可進一步擴大樣本量，以提高研究結果的準確性和合理性。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
疼痛被認為是繼體溫、呼吸、血壓、脈搏之后的第五大生命指征[1]，是一種在內、外環境因素的作用下機體產生的不愉快的主觀感受和情感體驗。疼痛嚴重影響手術患者對臨床治療的配合和圍手術期的康復，盡可能減輕手術患者疼痛程度，提高生存質量，是非常有必要的。然而，不同的人對疼痛的敏感性存在明顯的差異，可能跟既往的疼痛經歷、性格類型、性別、遺傳背景等因素有關。人類基因多態性在解釋機體疾病、臨床表現多樣性、機體對藥物的耐受性和易感性方面都有至關重要的作用，OPRM1基因即 μ-阿片受體基因，位于 6q24-25 上，全長 96.31 kb，含 3 個內含子、4 個外顯子，被廣泛認為與疼痛相關的基因[2]。也有研究顯示，直腸癌術前患者和正畸中植入微種植體支抗患者的艾森克人格的內、外向型與術前焦慮呈負相關[3-4]，而焦慮也會增加患者疼痛的敏感性[5-6]。所以 OPRM1 A118G 基因多態性和艾森克人格類型均可能影響患者的疼痛敏感性，但 OPRM1 A118G 基因多態性是否與艾森克人格類型相關目前研究較少。因此，本研究擬通過研究 OPRM1 A118G 基因多態性與艾森克人格類型和患者疼痛敏感性的關系，以期為個體化鎮痛治療提供依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選取 2018 年 1 月—2020 年 12 月瀘州市人民醫院由急診醫學部轉普外科住院的手術患者。納入標準（全部滿足）：① 年齡 18～60 歲；② 體質量指數（body mass index，BMI）在正常范圍內（18.5～23.9 kg/m2）；③ 能夠理解研究內容并能夠流暢作答。排除標準（滿足其一）：① 有急慢性疼痛史；② 應用鎮靜止痛藥物；③ 酗酒；④ 有精神疾病。本研究已通過瀘州市人民醫院科研倫理審查，批件號：LZPH-QR-B/1-科技部-005。患者均簽署知情同意書。
1.2 研究方法
1.2.1 OPRM1 A118G 基因多態性檢測
每例患者術前 2 h 內取外周靜脈血樣 3 mL，加乙二胺四乙酸抗凝，并于 4℃低溫保存。采用文獻[7]的實驗方法進行檢測。在 1.5 mL 離心管中加入 1 mL 全血，再加入氯化銨進行預處理，使紅細胞充分裂解。取混勻的全血 200 μL，在室溫下靜置 5 min，待顏色變成澄清的紅色，再放入離心機中，以半徑 13.5 cm，3 000 r/min 速率離心 5 min。液體分層后，將上層紅色透明液體吸取干凈，再向剩有白細胞的離心管底加入 30 μL 耀金保試劑，混勻后在室溫下靜置 45 min。向相應的耀金保試劑中各加入 1.5 μL 處理后的白細胞樣本，使用 TL988A 型基因擴增熒光檢測儀（西安天隆科技有限公司）進行基因型檢測。根據分型結果將患者分為野生純合子（A/A）組、突變雜合子（A/G）組、突變純合子（G/G）組。
1.2.2 艾森克人格類型調查
采用艾森克人格問卷（Eysenck Personality Questionnai，EPQ）（成人版）[8]，在手術前 1 周內對患者進行單獨測試。問卷共 88 個問題，含 E（內外向）、P（精神質）、N（神經質）、L（掩飾性）4 個量表，分別有 21、24、23、20 個問題，告訴患者填寫問卷的目的和方法，每題給出是或否的答案，按照標準計算量表 T 分。E 量表反映患者性格內外向型，分值越高越傾向于外向；P 量表反映精神病質量，分值越高越傾向于孤獨和行為異常；N 量表反映患者情緒穩定程度，分值越高越有強烈的情緒反應和焦慮；L 量表反映掩飾作用，分值越高越傾向于自身隱蔽。
1.2.3 疼痛敏感性指標測定
疼痛敏感性指標采用痛閾和耐痛閾，在患者進入手術室后麻醉開始之前用點刺激儀測定患者的疼痛敏感性。首先使患者安靜、情緒平穩 10 min，并告知患者使其熟悉測定的整個過程，準確區分痛閾和耐痛閾。
采用仰臥位在右前臂三角肌部位進行電刺激，兩電極面積為 5 mm×5 mm，距離為 1.5 cm，刺激波寬 0.5 ms，刺激個數 64 次，刺激頻率 50 Hz，整個刺激過程在 220 V 電壓條件下進行[9]。電流強度從 0 mA 開始每次以 0.2 mA 遞增，觀察并詢問患者反應，記錄患者開始有輕微疼痛和不能耐受疼痛時的電流數值，此即為痛閾和耐痛閾。每個患者重復測定 2 次，取平均值。
1.3 觀察指標
① 收集患者的姓名、性別、年齡、身高、體重、基礎疾病、用藥史、飲酒史等資料；②觀察不同 OPRM1 A118G 基因型間患者的疼痛敏感性、EPQ 評分、艾森克人格類型的差異性，當艾森克人格類型在不同 OPRM1 A118G 基因型間有差異時，觀察其與疼痛敏感性的相關性。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 25.0 軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料用均數±標準差表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用 LSD 法；方差不齊采用 Kruskal-Wallis 秩和檢驗，組間兩兩比較采用 Bonferroni 法[10]。計數資料采用例數或百分比表示，組間比較采用 χ2檢驗。等位基因及基因型頻率采用基因計數法統計，基因型的 Hardy-Weinberg 平衡符合程度采用 χ2檢驗。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 不同 OPRM1 A118G 基因型間患者一般情況比較
共納入患者 356 例，其中男 175 例（49.2%），女 181 例（50.8%），平均年齡（37.8±8.3）歲。通過 OPRM1 A118G 基因多態性檢測，可將患者分為 3 組：A/A 組 174 例，A/G 組 136 例，G/G 組 46 例。3 組患者的性別、年齡、體重、BMI 比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
不同 OPRM1 A118G 基因型間患者一般情況比較
2.2 OPRM1 A118G 基因型結果
OPRM1 A118G 基因多態性等位基因突變率為 32.0%，見表2。通過對 OPRM1 A118G 等位基因 A/A、A/G、G/G 的分布進行統計學檢驗，結果顯示符合 Hardy-Weinberg 平衡（P>0.05），說明本研究群體處于 Hardy-Weinberg 平衡狀態，有良好的人群代表性。
表2
OPRM1 A118G 等位基因頻率
2.3 不同 OPRM1 A118G 基因型間患者疼痛敏感性和 EPQ 評分比較
對 356 例患者進行 EPQ 調查，收回問卷 356 份，有效問卷 356 份，有效率 100%。隨著基因突變的產生，痛閾、耐痛閾逐漸降低（P<0.001）；3 組患者的內外向、神經質和掩飾性人格類型評分比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；精神質人格類型評分比較差異無統計學意義（P=0.065）；變異后的患者內外向型標準 T 分越低，越傾向于內向；神經質 T 分越高，越傾向于情緒不穩定型；3 組患者在掩飾性方面均屬于純樸型。見表3。
表3
不同 OPRM1 A118G 基因型間患者疼痛敏感性和 EPQ 量表 T 分比較（）
2.4 不同 OPRM1 A118G 基因型間患者艾森克人格類型差異性比較
除神經質人格（P>0.05）和掩飾性人格類型外，3 組患者內外向和精神質人格類型比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。
表4
不同 OPRM1 A118G 基因型間患者艾森克人格類型差異性比較［例（%）］
2.5 不同艾森克人格類型患者疼痛敏感性比較
由表4 可見，艾森克人格類型中內外向和精神質人格類型在不同 OPRM1 A118G 基因型中有差異，因此將其與疼痛敏感性進行比較。由表5、6 可見，不同內外向和精神質人格類型中的痛閾（P<0.05）和耐痛閾（P<0.001）比較，差異均有統計學意義。
表5
艾森克人格類型的內外向人格類型與疼痛敏感性比較（，mA）
表6
艾森克人格類型的精神質人格類型與疼痛敏感性比較（，mA）
3 討論
3.1 OPRM1 A118G 基因多態性對疼痛敏感性的影響
OPRM1 A118G 基因突變導致-阿片受體第 40 位的天冬酰胺轉變為天冬氨酸，造成氨基端細胞外區一個糖基化位點消失[2]，從而影響患者疼痛敏感性。本研究中基因突變的頻率為 32.0%，與 Zhang 等[11]所報道的 32.4% 相近。本研究發現 G/G 組患者痛閾與耐痛閾均低于 A/A 組、A/G 組，且隨著基因突變變異程度的增加，痛閾和耐痛閾均降低，因此 OPRM1 A118G 基因突變會增強患者對疼痛的敏感性，這與陳思等[7]的早期研究發現 OPRM1 A118G 基因多態性對耐痛閾有明顯影響而對痛閾無影響的結論有一定出入，可能是由于其樣本量較小，不能體現痛閾的差異。但其后續的擴大樣本量的研究也提示 OPRM1 A118G 基因多態性對痛閾和耐痛閾的影響同步[9]，本研究結論與之相似。
3.2 OPRM1 A118G 基因多態性對艾森克人格類型的影響
艾森克人格理論是德裔英國的人格心理學家艾森克提出的理論，主要觀點包括 3 個因素即外傾性、精神質和神經質[12-15]。外傾性表現為內、外向的差異，精神質表現為孤獨、冷酷、敵視、怪異等偏于負面的人格特征，而神經質表現為情緒穩定性的差異。本研究結果顯示隨著基因突變變異程度的增加，E（內外向）評分降低，P（精神質）、N（神經質）、L（掩飾性）評分均增加，說明 OPRM1 A118G 基因突變后的患者更傾向于內向、焦慮、情緒不穩定。這也可能是由于 OPRM1 A118G 基因突變影響阿片受體表達，尤其是中樞神經系統的阿片受體，從而影響個體艾森克人格類型。
3.3 艾森克人格類型與疼痛敏感性的相關性
本研究顯示艾森克人格類型中的內外向和精神質人格類型與疼痛敏感性相關，內向型患者和精神質型患者的痛閾及耐痛閾相對偏低，對疼痛更敏感，可能是因為艾森克理論中的內外向、精神質概論除了具有本身的含義以外，也與中樞神經系統的興奮過程與抑制過程相聯系，而疼痛主要受中樞神經系統的調節，因此艾森克人格類型不同的人對疼痛的敏感性不同[16]。鄭麗等[17]的研究表明頜骨囊腫開窗減壓術后應用塞制器患者術后疼痛評分與艾森克人格類型具有相關性，精神質人格類型評分較高（精神質型）和內外向型評分較低（內向型）的患者疼痛程度較高，本研究結果與其相似。
綜上所述，OPRM1 A118G 基因多態性和艾森克人格類型均對疼痛敏感性有影響，且二者之間也呈相關性，這就為個體化鎮痛治療提供了思路。由本研究可見，通過進一步加強 OPRM1 A118G 基因多態性檢測的實用性，可綜合考慮患者病情和經濟條件等因素，對有條件的患者將 OPRM1 A118G 基因多態性檢測作為常規檢測手段，對于基因突變的患者除了加大鎮靜鎮痛強度[18-22]，還需要加強心理評估和監護，加強對性格內向和精神質人格類型患者的關注，引導患者積極有效的應對情緒問題，為手術順利進行創造有利條件。由于本研究的研究周期較短、樣本量較小，因此在后續研究中可進一步擴大樣本量，以提高研究結果的準確性和合理性。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
