術后譫妄是老年患者術后最常見的并發癥之一，可影響約半數手術患者的轉歸。術后譫妄的發病機制目前尚不明確，但有關術后譫妄病因的多因素模型已得到充分驗證并被廣泛接受，40%的術后譫妄可以通過針對誘發因素來有效預防。苯二氮?類藥物長期被認為是術后譫妄的誘發因素，盡管苯二氮?類藥物在臨床廣泛使用，但相關指南大多推薦避免在圍手術期使用苯二氮?類藥物，以降低術后譫妄的發生，苯二氮?類藥物與術后譫妄的相關性存在爭議。該文對圍手術期苯二氮?類藥物與術后譫妄的研究結果進行探討。
引用本文： 吳雅莉, 楊靜. 苯二氮?類藥物與術后譫妄相關性的研究進展. 華西醫學, 2022, 37(9): 1405-1409. doi: 10.7507/1002-0179.202110087 復制
根據第 5 版精神障礙診斷與統計手冊，譫妄指患者臨床表現為急性起病伴病程波動、意識水平發生改變、認知功能混亂或下降、注意力不集中、記憶受損、睡眠-覺醒周期紊亂等[1]。術后譫妄是在術后 1～7 d 或出院前急性起病的譫妄[2]，在不同手術類型中術后譫妄的發生率有所不同，為 13%～50%之間[3-4]。術后譫妄會使術后患者住院時間延長，醫療費用增加，功能恢復延遲，增加術后并發癥發生率和病死率，對家庭和社會造成沉重的負擔[5]。術前長期使用苯二氮?類藥物會增加術后譫妄的風險，在重癥監護室的危重患者中，苯二氮?類藥物的使用會增加術后譫妄的發生也已經得到了證實[6]。然而，對于外科術后患者，術中使用短效苯二氮?類藥物（如咪達唑侖）是否會產生類似的不良認知影響尚不清楚。關于圍手術期苯二氮?類藥物，特別是術中短效苯二氮?類藥物與術后譫妄發生之間關系的研究較少且結果不一致[7]。目前發表的有關苯二氮?類藥物與術后譫妄的文章主要聚焦于相關危險因素的探索、術后用于重癥患者與其他類型藥物在術后認知功能影響方面的比較、術后譫妄的預防。本文將從疾病的發生發展到預防進行綜述，分析最新研究結果中與既往研究不一致的地方，以期為后續研究提供新的研究切入點和思考。
1 術后譫妄的危險因素
術后譫妄是易感人群在誘發因素作用下產生的結果，引起其發病的原因可以分為易感因素和誘發因素，易感因素指患者本身所具備的因素，并且不能在醫院或手術中進行調整，誘發因素指在入院或手術中可以誘發術后譫妄的因素，這些因素是預防術后譫妄的作用靶點[8-9]。術后譫妄的易感因素主要包括：① 高齡：>65 歲；② 基礎疾病：如認知功能儲備減少、生理功能儲備減少、攝入不足、并存疾病等；③ 長期使用影響精神活動的藥物、酗酒等；④ 載脂蛋白 E δ4 等位基因[10]。術后譫妄的誘發因素主要包括：① 苯二氮?類、抗膽堿能類藥物；② 手術類型和時長；③ 重癥監護室環境；④ 術后并發癥、疼痛等[10]。一般來說，認知和生理儲備較低的患者在應對圍手術期壓力時，維持正常大腦功能的能力似乎有所下降，從而表現出一種脆弱的表型而容易發生術后譫妄。年齡和術前認知功能障礙是術后譫妄的獨立易感危險因素，而 Beers 標準列出了因各種原因可能不適合老年人在圍手術期使用的藥物，其中最需要避免的相關藥物是抗膽堿能類藥物和苯二氮?類藥物[8]。
2 術后譫妄的發病機制
目前術后譫妄發病機制的病理生理學尚不明確，常見的學說主要包括神經遞質學說、氧化應激學說、炎癥反應學說和腦電暴發抑制學說[11]。腦電暴發抑制與術中麻醉深度相關，如果術中麻醉深度過深，腦電會出現暴發抑制增加，進而表現為術后譫妄發生風險的增加，因此可以通過腦電雙頻指數監測術中麻醉深度，以減少術后譫妄的發生[12]。炎癥反應學說主要基于術后患者血清中炎癥因子的升高，包括白細胞介素-1β、白細胞介素-6 等[13]。神經遞質學說主要指乙酰膽堿活性不足、多巴胺和去甲腎上腺素活性增加，以及血清素和γ-氨基丁酸活性過剩或不足[14]，特定的藥劑或藥物種類可通過影響一種或多種上述神經遞質而誘發譫妄[15]。具有抗膽堿能活性的藥物包括抗帕金森病藥（苯妥英鈉、苯海索）、麻醉藥（哌替啶、可待因）、第 1 代抗組胺藥（苯海拉明、羥嗪）、抗痙攣藥、抗焦慮藥、組胺 H2 受體阻滯劑（雷尼替丁）、精神活性藥物（三環類抗抑郁藥、鋰）和心臟藥物（地高辛）。鎮靜催眠藥如苯二氮?類可通過對γ-氨基丁酸的作用引起譫妄。多巴胺能抗帕金森病藥和嗎啡可能通過增加多巴胺能作用來增加譫妄風險。苯二氮?類藥物通過激動γ-氨基丁酸受體而發揮中樞性鎮靜催眠作用，被認為是改變神經遞質功能而誘發譫妄的發生，因此長期以來，專家共識和臨床上都將其歸為誘發因素而建議圍手術期避免使用[9-10]。
3 苯二氮?類藥物與術后譫妄
3.1 苯二氮?類藥物在臨床中的應用
盡管指南建議減少使用苯二氮?類藥物，但是由于苯二氮?類藥物適用于酒精戒斷及苯二氮?類戒斷和術前嚴重焦慮的患者，以及其在心臟手術中良好的血流動力學特性及防止術中知曉的特性，臨床上術中使用苯二氮?類藥物仍然常見[1, 8]。有研究表明，在治療術后譫妄方面，特別是姑息治療監護室及重癥監護室中，與安慰劑（與氟哌啶醇一起使用）相比，勞拉西泮（與氟哌啶醇一起使用）減少了譫妄患者的躁動，但不能降低譫妄的嚴重程度和發生率[16]。2019 年 JAMA Psychiatry 發表的一篇網狀 meta 分析的結果表明，氟哌啶醇加勞拉西泮可能是術后譫妄的最佳治療藥物，而雷美替胺可能是術后譫妄的最佳預防藥物[17]。臨床上也有使用苯二氮?類藥物用于治療躁狂型譫妄患者的激越癥狀，但值得注意的是，抗精神病藥主要適用于譫妄的過度活動形式、躁狂和抑郁型譫妄中的精神癥狀（如妄想或幻覺），僅用于非藥物干預失敗且存在嚴重的激越和攻擊性行為時，而苯二氮?類的使用必須限于不能應用抗精神病藥的危急情況和因酒精戒斷引起的譫妄病例，因此目前在重癥監護室中，苯二氮?類藥物的使用受到一定的限制[18]。
3.2 苯二氮?類藥物誘發術后譫妄的潛在機制
苯二氮?類藥物是苯并芘二氮?的衍生物，有強效的抗焦慮及鎮靜作用，其作用于γ-氨基丁酸受體激活的配體門控性氯離子選擇性離子通道，使突觸后膜產生超極化作用，從而對神經遞質的傳遞產生抑制作用，但是苯二氮?類藥物也可能產生興奮作用，這與術后譫妄的發生存在相關性[19]。苯二氮?類藥物作用于γ-氨基丁酸受體后產生的氯離子流動方向取決于突觸后神經元的細胞內氯離子濃度，氯離子濃度的維持由神經元膜中的陽離子氯共轉運蛋白完成，其中鉀-氯協同轉運蛋白 2 和鈉-鉀-氯協同轉運蛋白 1 是 2 種主要的轉運蛋白。氯離子的主要“輸出者”是鉀-氯協同轉運蛋白 2，它可以根據其濃度梯度從神經元中擠出氯離子，鉀-氯協同轉運蛋白 2 的行為類似于氯泵，以降低氯離子濃度，在釋放γ-氨基丁酸時產生氯離子進入和突觸后膜超極化的驅動力。相反，鈉-鉀-氯協同轉運蛋白 1 被視為最主要的氯化物“輸入者”。正常情況下，γ-氨基丁酸作用于突觸后膜驅動氯離子內流，從而產生抑制作用，在鉀-氯協同轉運蛋白 2 的作用下降低氯離子濃度，從而為神經元提供有效的恢復途徑，但當鉀-氯協同轉運蛋白 2 和鈉-鉀-氯協同轉運蛋白 1 出現功能障礙時，則會影響神經元功能，從而產生譫妄癥狀，尤其是在大腦功能紊亂的情況下，其氯離子濃度會異常增高，從而導致激活作用的產生，引起術后譫妄，這些研究結果與上述神經遞質學說中術后譫妄的發病機制相對應，但均來自動物實驗[19]，需要進一步證實。咪達唑侖化學結構獨特，其起效快的原因是直接作用，并對苯二氮?受體有高度親和力，而快速代謝的原因是咪唑環上甲基快速氧化，這與經典苯二氮?類藥物二氮?環上亞甲基的緩慢氧化形成對比，因此作用持續時間短，藥物蓄積相對較少。這解釋了為何長效苯二氮?類藥物和高劑量的苯二氮?類藥物與譫妄的發生更密切相關[20-21]。
3.3 苯二氮?類藥物的研究進展
2020 年 Journal of Clinical Anesthesia 發表了關于圍手術期麻醉藥預防全身麻醉術后譫妄的 meta 分析，納入了 39 項隨機對照試驗 5991 例患者，就咪達唑侖、丙泊酚、地氟醚、七氟醚和右美托咪定等藥物與術后譫妄的關系進行了分析，結果表明右美托咪啶可減少術后譫妄，而咪達唑侖的使用與術后譫妄的發生相關，同時咪達唑侖和丙泊酚與圍手術期低血壓和心動過緩的較高發生率相關，該研究的結論是使用咪達唑侖會增加術后譫妄的發生率[22]。2018 年發表于 British Journal of Anaesthesia 的隊列研究采用多因素回歸模型預測術后譫妄的高危因素，結果顯示術后使用苯二氮?類藥物與術后譫妄風險增加相關，而術中使用苯二氮?類藥物可降低術后譫妄的發生，但用量超過閾值會增加術后譫妄的風險[23]。2019 年的研究也顯示，術后而非術中使用苯二氮?類藥物會增加術后譫妄的發生率，其可能的原因是術中使用的為短效苯二氮?類藥物，而術后常為長效制劑，而術中使用短效苯二氮?類藥物可減少術后譫妄的發生率[24]。2020 年發表于 European Journal of Anaesthesiology 的研究同樣指出，使用長效和聯合使用短效和長效苯二氮?類藥物與術后譫妄的發生率增加有關，使用短效苯二氮?類藥物與術后譫妄減少有關[25]。上述 4 項研究均為高質量的隊列研究，其中 3 項的結果均表明術中使用短效苯二氮?類藥物與術后譫妄的增加無關，反而該藥物的使用減少了術后譫妄的發生。因此，第一項 meta 分析[22]得出的咪達唑侖增加術后譫妄的發生可能與其納入研究為圍手術期使用苯二氮?類相關。2020 年發表于 British Journal of Anaesthesia 的研究將限制使用定義為術中不使用咪達唑侖，將自由使用定義為術中常規使用咪達唑侖，其結果表明限制使用咪達唑侖與自由使用相比，術后譫妄的發生率差異無統計學意義，即術中使用短效苯二氮?類藥物不增加術后譫妄的發生率[26]。2021 年的小樣本量研究顯示，術前使用咪達唑侖不會增加術后譫妄的發生[20]。同樣，2021 年 Anesthesia and Analgesia 發表的研究顯示，采用傾向性匹配校正混雜因素后，老年患者術前使用短效苯二氮?類藥物并不會增加術后譫妄的發生率[7]。
咪達唑侖是短效苯二氮?類藥物，勞拉西泮是中效苯二氮?類藥物，地西泮是長效苯二氮?類藥物，不同效價強度的藥物具有不同的半衰期，中長效藥物由于在術前術后的長期使用而在患者體內蓄積易導致神經元功能紊亂，從而引起術后譫妄，而既往的隊列研究通常將整個圍手術期使用的中長效苯二氮?類藥物都納入分析，得出的結果通常顯示圍手術期使用苯二氮?類藥物會增加術后譫妄的發生率[27-28]。因此，需要更多高質量的隊列研究將圍手術期苯二氮?類藥物的使用依據用藥時期（術前、術中和術后）和藥物效價強度（短效、中效和長效）細分后再進一步研究其與術后譫妄的相關性，圍手術期不同時期使用不同效價的藥物可能對術后譫妄有不同的影響。
4 術后譫妄的預防
術后譫妄是多因素作用的結果，因此只針對引發術后譫妄的單一因素進行預防的效果并不顯著，只有最大限度地識別高危患者，采用以患者為中心的護理路徑，優化調整以減少誘發因素，術中避免高風險藥物，術后評估譫妄，并持續監測實施過程，才可能早發現、早處理以及預防術后譫妄的發生[10]。目前學界大多推薦基于多因素的非藥物多組分多學科干預策略[29]，其中效果明顯且被證實的干預策略包括住院老年人生活項目（Hospital Elder Life Program）干預模式[30]以及重癥監護室的 ABCDEF 綜合管理策略[31]，其旨在通過采用集束化的管理模式來降低術后譫妄的發生率，改善患者預后，這些管理項目大多在病房與重癥監護室實施。而針對手術中的干預策略目前尚處于研究階段，較多的觀點支持麻醉深度[32]、麻醉相關藥物、麻醉方式、術中術后疼痛管理與術后譫妄相關，較多的研究聚焦于腦氧與腦電[33]、局部麻醉與全身麻醉[34]、術中減少血壓波動[35]、采用多模式鎮痛、避免使用抗膽堿能藥物如戊乙奎醚和苯二氮?類藥物如咪達唑侖等以減少譫妄的發生。重癥監護環境中的隨機試驗和觀察研究表明，苯二氮?類與譫妄風險和持續時間增加、認知下降、創傷后應激障礙和癡呆有關[6]。這些證據大多來自觀察數據，雖表明有關聯，但不一定是因果關系。因此，由美國重癥醫學學會和美國老年病學會發布的指南建議在老年人和危重患者中盡量減少苯二氮?類藥物的使用[36-37]，2021 版成人術后譫妄防治的專家共識也提出苯二氮?類藥物是術后譫妄的促發因素[10]，因此長期以來大多數研究術后譫妄的學者支持術中避免使用苯二氮?類藥物有利于減少術后譫妄的發生[10, 36-37]，但鑒于咪達唑侖的抗焦慮作用和對血流動力學影響小，常常使臨床醫生糾結于使用與不使用苯二氮?類藥物[20]。近期發表的研究結果表明術中使用咪達唑侖不會增加術后譫妄的發生，反而在降低術后譫妄方面起到一定作用[23-25]，因此后續關于術中使用咪達唑侖是否可以用于預防術后譫妄值得進一步研究和探索。后續可開展多中心大樣本量的圍手術期不同時期、不同術種使用不同效價強度苯二氮?類藥物對術后譫妄影響及其生理機制的研究，臨床醫生可根據新證據進一步總結，以規范臨床上苯二氮?類藥物的使用。
5 結語
綜上所述，目前的研究不支持術中使用短效苯二氮?類藥物會增加術后譫妄的發生率，但上述研究均為隊列研究或小樣本量隨機對照研究，并且現有研究大多將圍手術期（術前、術中及術后）苯二氮?類的使用都納入分析，因此需要設計基于非心臟麻醉的多中心、大樣本量隊列研究及隨機對照研究來證實術中使用短效苯二氮?類藥物與術后譫妄相關性的研究結果可靠，同時可以通過這類研究進一步探索術后譫妄的發病機制，減少術后譫妄的發生。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
根據第 5 版精神障礙診斷與統計手冊，譫妄指患者臨床表現為急性起病伴病程波動、意識水平發生改變、認知功能混亂或下降、注意力不集中、記憶受損、睡眠-覺醒周期紊亂等[1]。術后譫妄是在術后 1～7 d 或出院前急性起病的譫妄[2]，在不同手術類型中術后譫妄的發生率有所不同，為 13%～50%之間[3-4]。術后譫妄會使術后患者住院時間延長，醫療費用增加，功能恢復延遲，增加術后并發癥發生率和病死率，對家庭和社會造成沉重的負擔[5]。術前長期使用苯二氮?類藥物會增加術后譫妄的風險，在重癥監護室的危重患者中，苯二氮?類藥物的使用會增加術后譫妄的發生也已經得到了證實[6]。然而，對于外科術后患者，術中使用短效苯二氮?類藥物（如咪達唑侖）是否會產生類似的不良認知影響尚不清楚。關于圍手術期苯二氮?類藥物，特別是術中短效苯二氮?類藥物與術后譫妄發生之間關系的研究較少且結果不一致[7]。目前發表的有關苯二氮?類藥物與術后譫妄的文章主要聚焦于相關危險因素的探索、術后用于重癥患者與其他類型藥物在術后認知功能影響方面的比較、術后譫妄的預防。本文將從疾病的發生發展到預防進行綜述，分析最新研究結果中與既往研究不一致的地方，以期為后續研究提供新的研究切入點和思考。
1 術后譫妄的危險因素
術后譫妄是易感人群在誘發因素作用下產生的結果，引起其發病的原因可以分為易感因素和誘發因素，易感因素指患者本身所具備的因素，并且不能在醫院或手術中進行調整，誘發因素指在入院或手術中可以誘發術后譫妄的因素，這些因素是預防術后譫妄的作用靶點[8-9]。術后譫妄的易感因素主要包括：① 高齡：>65 歲；② 基礎疾病：如認知功能儲備減少、生理功能儲備減少、攝入不足、并存疾病等；③ 長期使用影響精神活動的藥物、酗酒等；④ 載脂蛋白 E δ4 等位基因[10]。術后譫妄的誘發因素主要包括：① 苯二氮?類、抗膽堿能類藥物；② 手術類型和時長；③ 重癥監護室環境；④ 術后并發癥、疼痛等[10]。一般來說，認知和生理儲備較低的患者在應對圍手術期壓力時，維持正常大腦功能的能力似乎有所下降，從而表現出一種脆弱的表型而容易發生術后譫妄。年齡和術前認知功能障礙是術后譫妄的獨立易感危險因素，而 Beers 標準列出了因各種原因可能不適合老年人在圍手術期使用的藥物，其中最需要避免的相關藥物是抗膽堿能類藥物和苯二氮?類藥物[8]。
2 術后譫妄的發病機制
目前術后譫妄發病機制的病理生理學尚不明確，常見的學說主要包括神經遞質學說、氧化應激學說、炎癥反應學說和腦電暴發抑制學說[11]。腦電暴發抑制與術中麻醉深度相關，如果術中麻醉深度過深，腦電會出現暴發抑制增加，進而表現為術后譫妄發生風險的增加，因此可以通過腦電雙頻指數監測術中麻醉深度，以減少術后譫妄的發生[12]。炎癥反應學說主要基于術后患者血清中炎癥因子的升高，包括白細胞介素-1β、白細胞介素-6 等[13]。神經遞質學說主要指乙酰膽堿活性不足、多巴胺和去甲腎上腺素活性增加，以及血清素和γ-氨基丁酸活性過剩或不足[14]，特定的藥劑或藥物種類可通過影響一種或多種上述神經遞質而誘發譫妄[15]。具有抗膽堿能活性的藥物包括抗帕金森病藥（苯妥英鈉、苯海索）、麻醉藥（哌替啶、可待因）、第 1 代抗組胺藥（苯海拉明、羥嗪）、抗痙攣藥、抗焦慮藥、組胺 H2 受體阻滯劑（雷尼替丁）、精神活性藥物（三環類抗抑郁藥、鋰）和心臟藥物（地高辛）。鎮靜催眠藥如苯二氮?類可通過對γ-氨基丁酸的作用引起譫妄。多巴胺能抗帕金森病藥和嗎啡可能通過增加多巴胺能作用來增加譫妄風險。苯二氮?類藥物通過激動γ-氨基丁酸受體而發揮中樞性鎮靜催眠作用，被認為是改變神經遞質功能而誘發譫妄的發生，因此長期以來，專家共識和臨床上都將其歸為誘發因素而建議圍手術期避免使用[9-10]。
3 苯二氮?類藥物與術后譫妄
3.1 苯二氮?類藥物在臨床中的應用
盡管指南建議減少使用苯二氮?類藥物，但是由于苯二氮?類藥物適用于酒精戒斷及苯二氮?類戒斷和術前嚴重焦慮的患者，以及其在心臟手術中良好的血流動力學特性及防止術中知曉的特性，臨床上術中使用苯二氮?類藥物仍然常見[1, 8]。有研究表明，在治療術后譫妄方面，特別是姑息治療監護室及重癥監護室中，與安慰劑（與氟哌啶醇一起使用）相比，勞拉西泮（與氟哌啶醇一起使用）減少了譫妄患者的躁動，但不能降低譫妄的嚴重程度和發生率[16]。2019 年 JAMA Psychiatry 發表的一篇網狀 meta 分析的結果表明，氟哌啶醇加勞拉西泮可能是術后譫妄的最佳治療藥物，而雷美替胺可能是術后譫妄的最佳預防藥物[17]。臨床上也有使用苯二氮?類藥物用于治療躁狂型譫妄患者的激越癥狀，但值得注意的是，抗精神病藥主要適用于譫妄的過度活動形式、躁狂和抑郁型譫妄中的精神癥狀（如妄想或幻覺），僅用于非藥物干預失敗且存在嚴重的激越和攻擊性行為時，而苯二氮?類的使用必須限于不能應用抗精神病藥的危急情況和因酒精戒斷引起的譫妄病例，因此目前在重癥監護室中，苯二氮?類藥物的使用受到一定的限制[18]。
3.2 苯二氮?類藥物誘發術后譫妄的潛在機制
苯二氮?類藥物是苯并芘二氮?的衍生物，有強效的抗焦慮及鎮靜作用，其作用于γ-氨基丁酸受體激活的配體門控性氯離子選擇性離子通道，使突觸后膜產生超極化作用，從而對神經遞質的傳遞產生抑制作用，但是苯二氮?類藥物也可能產生興奮作用，這與術后譫妄的發生存在相關性[19]。苯二氮?類藥物作用于γ-氨基丁酸受體后產生的氯離子流動方向取決于突觸后神經元的細胞內氯離子濃度，氯離子濃度的維持由神經元膜中的陽離子氯共轉運蛋白完成，其中鉀-氯協同轉運蛋白 2 和鈉-鉀-氯協同轉運蛋白 1 是 2 種主要的轉運蛋白。氯離子的主要“輸出者”是鉀-氯協同轉運蛋白 2，它可以根據其濃度梯度從神經元中擠出氯離子，鉀-氯協同轉運蛋白 2 的行為類似于氯泵，以降低氯離子濃度，在釋放γ-氨基丁酸時產生氯離子進入和突觸后膜超極化的驅動力。相反，鈉-鉀-氯協同轉運蛋白 1 被視為最主要的氯化物“輸入者”。正常情況下，γ-氨基丁酸作用于突觸后膜驅動氯離子內流，從而產生抑制作用，在鉀-氯協同轉運蛋白 2 的作用下降低氯離子濃度，從而為神經元提供有效的恢復途徑，但當鉀-氯協同轉運蛋白 2 和鈉-鉀-氯協同轉運蛋白 1 出現功能障礙時，則會影響神經元功能，從而產生譫妄癥狀，尤其是在大腦功能紊亂的情況下，其氯離子濃度會異常增高，從而導致激活作用的產生，引起術后譫妄，這些研究結果與上述神經遞質學說中術后譫妄的發病機制相對應，但均來自動物實驗[19]，需要進一步證實。咪達唑侖化學結構獨特，其起效快的原因是直接作用，并對苯二氮?受體有高度親和力，而快速代謝的原因是咪唑環上甲基快速氧化，這與經典苯二氮?類藥物二氮?環上亞甲基的緩慢氧化形成對比，因此作用持續時間短，藥物蓄積相對較少。這解釋了為何長效苯二氮?類藥物和高劑量的苯二氮?類藥物與譫妄的發生更密切相關[20-21]。
3.3 苯二氮?類藥物的研究進展
2020 年 Journal of Clinical Anesthesia 發表了關于圍手術期麻醉藥預防全身麻醉術后譫妄的 meta 分析，納入了 39 項隨機對照試驗 5991 例患者，就咪達唑侖、丙泊酚、地氟醚、七氟醚和右美托咪定等藥物與術后譫妄的關系進行了分析，結果表明右美托咪啶可減少術后譫妄，而咪達唑侖的使用與術后譫妄的發生相關，同時咪達唑侖和丙泊酚與圍手術期低血壓和心動過緩的較高發生率相關，該研究的結論是使用咪達唑侖會增加術后譫妄的發生率[22]。2018 年發表于 British Journal of Anaesthesia 的隊列研究采用多因素回歸模型預測術后譫妄的高危因素，結果顯示術后使用苯二氮?類藥物與術后譫妄風險增加相關，而術中使用苯二氮?類藥物可降低術后譫妄的發生，但用量超過閾值會增加術后譫妄的風險[23]。2019 年的研究也顯示，術后而非術中使用苯二氮?類藥物會增加術后譫妄的發生率，其可能的原因是術中使用的為短效苯二氮?類藥物，而術后常為長效制劑，而術中使用短效苯二氮?類藥物可減少術后譫妄的發生率[24]。2020 年發表于 European Journal of Anaesthesiology 的研究同樣指出，使用長效和聯合使用短效和長效苯二氮?類藥物與術后譫妄的發生率增加有關，使用短效苯二氮?類藥物與術后譫妄減少有關[25]。上述 4 項研究均為高質量的隊列研究，其中 3 項的結果均表明術中使用短效苯二氮?類藥物與術后譫妄的增加無關，反而該藥物的使用減少了術后譫妄的發生。因此，第一項 meta 分析[22]得出的咪達唑侖增加術后譫妄的發生可能與其納入研究為圍手術期使用苯二氮?類相關。2020 年發表于 British Journal of Anaesthesia 的研究將限制使用定義為術中不使用咪達唑侖，將自由使用定義為術中常規使用咪達唑侖，其結果表明限制使用咪達唑侖與自由使用相比，術后譫妄的發生率差異無統計學意義，即術中使用短效苯二氮?類藥物不增加術后譫妄的發生率[26]。2021 年的小樣本量研究顯示，術前使用咪達唑侖不會增加術后譫妄的發生[20]。同樣，2021 年 Anesthesia and Analgesia 發表的研究顯示，采用傾向性匹配校正混雜因素后，老年患者術前使用短效苯二氮?類藥物并不會增加術后譫妄的發生率[7]。
咪達唑侖是短效苯二氮?類藥物，勞拉西泮是中效苯二氮?類藥物，地西泮是長效苯二氮?類藥物，不同效價強度的藥物具有不同的半衰期，中長效藥物由于在術前術后的長期使用而在患者體內蓄積易導致神經元功能紊亂，從而引起術后譫妄，而既往的隊列研究通常將整個圍手術期使用的中長效苯二氮?類藥物都納入分析，得出的結果通常顯示圍手術期使用苯二氮?類藥物會增加術后譫妄的發生率[27-28]。因此，需要更多高質量的隊列研究將圍手術期苯二氮?類藥物的使用依據用藥時期（術前、術中和術后）和藥物效價強度（短效、中效和長效）細分后再進一步研究其與術后譫妄的相關性，圍手術期不同時期使用不同效價的藥物可能對術后譫妄有不同的影響。
4 術后譫妄的預防
術后譫妄是多因素作用的結果，因此只針對引發術后譫妄的單一因素進行預防的效果并不顯著，只有最大限度地識別高危患者，采用以患者為中心的護理路徑，優化調整以減少誘發因素，術中避免高風險藥物，術后評估譫妄，并持續監測實施過程，才可能早發現、早處理以及預防術后譫妄的發生[10]。目前學界大多推薦基于多因素的非藥物多組分多學科干預策略[29]，其中效果明顯且被證實的干預策略包括住院老年人生活項目（Hospital Elder Life Program）干預模式[30]以及重癥監護室的 ABCDEF 綜合管理策略[31]，其旨在通過采用集束化的管理模式來降低術后譫妄的發生率，改善患者預后，這些管理項目大多在病房與重癥監護室實施。而針對手術中的干預策略目前尚處于研究階段，較多的觀點支持麻醉深度[32]、麻醉相關藥物、麻醉方式、術中術后疼痛管理與術后譫妄相關，較多的研究聚焦于腦氧與腦電[33]、局部麻醉與全身麻醉[34]、術中減少血壓波動[35]、采用多模式鎮痛、避免使用抗膽堿能藥物如戊乙奎醚和苯二氮?類藥物如咪達唑侖等以減少譫妄的發生。重癥監護環境中的隨機試驗和觀察研究表明，苯二氮?類與譫妄風險和持續時間增加、認知下降、創傷后應激障礙和癡呆有關[6]。這些證據大多來自觀察數據，雖表明有關聯，但不一定是因果關系。因此，由美國重癥醫學學會和美國老年病學會發布的指南建議在老年人和危重患者中盡量減少苯二氮?類藥物的使用[36-37]，2021 版成人術后譫妄防治的專家共識也提出苯二氮?類藥物是術后譫妄的促發因素[10]，因此長期以來大多數研究術后譫妄的學者支持術中避免使用苯二氮?類藥物有利于減少術后譫妄的發生[10, 36-37]，但鑒于咪達唑侖的抗焦慮作用和對血流動力學影響小，常常使臨床醫生糾結于使用與不使用苯二氮?類藥物[20]。近期發表的研究結果表明術中使用咪達唑侖不會增加術后譫妄的發生，反而在降低術后譫妄方面起到一定作用[23-25]，因此后續關于術中使用咪達唑侖是否可以用于預防術后譫妄值得進一步研究和探索。后續可開展多中心大樣本量的圍手術期不同時期、不同術種使用不同效價強度苯二氮?類藥物對術后譫妄影響及其生理機制的研究，臨床醫生可根據新證據進一步總結，以規范臨床上苯二氮?類藥物的使用。
5 結語
綜上所述，目前的研究不支持術中使用短效苯二氮?類藥物會增加術后譫妄的發生率，但上述研究均為隊列研究或小樣本量隨機對照研究，并且現有研究大多將圍手術期（術前、術中及術后）苯二氮?類的使用都納入分析，因此需要設計基于非心臟麻醉的多中心、大樣本量隊列研究及隨機對照研究來證實術中使用短效苯二氮?類藥物與術后譫妄相關性的研究結果可靠，同時可以通過這類研究進一步探索術后譫妄的發病機制，減少術后譫妄的發生。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。