幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）感染在世界范圍普遍高發，國內外指南推薦的一線根除方案在實際應用中面臨許多挑戰。為進一步提高 HP 根除率及患者依從性，抗生素耐藥增加、服藥種類繁多及藥物副作用明顯等問題亟待解決。近年來，由阿莫西林聯合質子泵抑制劑的大劑量二聯療法治療 HP 感染取得了較好的根除效果。該文通過對大劑量二聯療法的作用機制、安全性及治療效果進行綜述，旨在為臨床診療提供參考。
引用本文： 鄭旭林, 余欣鑫, 陳擁軍. 阿莫西林與質子泵抑制劑大劑量二聯療法根除幽門螺桿菌的研究進展. 華西醫學, 2022, 37(9): 1410-1413. doi: 10.7507/1002-0179.202109067 復制
幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）感染是一種消化道常見疾病，不同國家和地區的 HP 感染率存在明顯差異，據統計，大洋洲的 HP 感染率為 24%，北美為 37%，歐洲為 47%，亞洲為 55%，拉丁美洲和加勒比地區為 63%，非洲為 79%[1-2]。HP 感染可引起慢性胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤、胃癌等疾病，為一級致癌因素，根除 HP 是預防胃癌的最佳選擇[3-4]。國內外指南推薦且被廣泛應用的 HP 根除一線方案為四聯療法[3, 5-6]。根據第 5 次全國 HP 處理共識報告，在中國，HP 對克拉霉素的原發耐藥率為 20%～50%，對甲硝唑的原發耐藥率為 40%～70%，對左氧氟沙星的原發耐藥率為 20%～50%，對克拉霉素和甲硝唑的雙重耐藥率約為 25%，并且隨著 HP 對抗生素耐藥增加、藥物不良反應顯著等問題日益嚴峻，一線治療方案的根除率呈下降趨勢[3]。因此，根除 HP 仍然是個重大難題，亦是研究熱點。20 世紀 80 年代，Unge 等[7]首次采用由標準劑量阿莫西林和質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）組成的二聯治療方案成功根除了 HP，近年來二聯治療方案得到了進一步優化，國內外學者通過調整阿莫西林和 PPI 的治療劑量、給藥頻率和治療療程，進行了許多大劑量二聯療法（high-dose dual therapy，HDDT）治療 HP 感染的研究，取得了較高的根除率[8-10]。本文對 HDDT 方案的作用機制、安全性及治療效果進行綜述，旨在為臨床診療提供參考。
1 HDDT 方案的作用機制
HDDT 方案主要由阿莫西林和 PPI 兩種藥物組成，其中阿莫西林起主要殺菌作用，而 PPI 的作用是維持胃內高 pH 狀態。阿莫西林通過破壞細胞壁殺滅 HP，當 HP 處于活躍狀態時殺菌效果更佳，同時阿莫西林是一種具有 pH 依賴性和時間依賴性的抗生素，與酸性環境相比，它在近中性環境中更穩定且最低抑菌濃度更低，當 pH 值低于 6 時，阿莫西林的抗菌作用亦會降低[11]。阿莫西林在服用后被快速吸收，由于其半衰期短，在服藥 6～8 h 后血藥濃度逐漸降低，因此，往往需要通過增加阿莫西林的給藥頻率來維持足夠高的血藥濃度。HP 的增殖狀態亦與胃內 pH 值相關，當 pH 值在 6 以上接近中性時，其復制較為活躍，此時阿莫西林的殺菌作用最佳[12]。因此，阿莫西林聯合 PPI 的 HDDT 方案可以使兩藥相互協同，發揮出更大的殺菌作用。據世界衛生組織統計，在許多國家和地區，HP 對阿莫西林的耐藥率仍然很低，因此，阿莫西林是 HDDT 方案中的首選抗生素[3, 13-14]。如何調整給藥劑量、頻率、療程及選擇更加強效的 PPI，保持胃內 pH 值穩定且持久，將對 HDDT 方案的療效至關重要。
2 HDDT 方案的安全性
一項 meta 分析納入了 15 項臨床研究，包含 3 818 例患者，分析表明 HDDT 方案的療效可與指南/共識推薦的一線方案相媲美，HDDT 方案的 HP 根除率既不明顯低于也不優于三聯療法、含鉍劑四聯療法和非含鉍劑四聯療法，但與其他方案相比，HDDT 組的不良事件發生率顯著降低（17% vs. 37%），用藥安全性高且患者耐受良好[8]。該研究還發現患者在接受 HDDT 方案治療期間出現的不良反應一般較輕，不影響患者的生活能力，亦不會導致服藥中斷，并且在治療結束后這些輕微的癥狀往往會自行消退，無需臨床干預[8]。另一項 meta 分析比較了含鉍劑四聯方案與每日服藥 4 次 HDDT 方案的療效，評估了包括 829 例 HP 感染患者在內的 4 項研究，顯示 HDDT 方案的根除率與四聯方案相當，同樣地，患者依從性更高，不良反應更少，HDDT 組的副作用發生率為 14.4%，而含鉍劑四聯方案為 40.4%[9]。在亞洲人群中，HDDT 方案比指南推薦的一線方案具有更好的療效和安全性，其不良反應發生率明顯低于其他方案（19.6% vs. 36.7%），且沒有引起嚴重的不良反應[10]。總體而言，HDDT 方案在一定程度上克服了一線方案目前在實際應用中存在的一些困難，具有較高的應用價值。
3 不同 HDDT 方案的療效
3.1 阿莫西林 1 日 3 次方案
由于 PPI 的選擇受限，早期 HDDT 方案的根除率并不理想。例如，Schwartz 等[15]的研究表明療程 14 d 的蘭索拉唑（30 mg/次，1 日 3 次）和阿莫西林（1 000 mg/次，1 日 3 次）二聯方案的 HP 根除率為 77%，而一線方案蘭索拉唑（30 mg/次，1 日 2 次）+阿莫西林（1 000 mg/次，1 日 2 次）+克拉霉素（500 mg/次，1 日 2 次）的根除率為 94%，兩組的不良反應發生率分別為 26%和 23%，兩組患者不良反應的嚴重程度為輕度至中度。Kim 等[16]制定了同樣的研究方案，研究結果表明三聯療法的根除率為 82.8%，二聯療法的根除率為 78.4%，根除效果差異無統計學意義，但不良事件發生率分別為 35.6%和 18.3%，二聯療法的不良反應更少。Sapmaz 等[17]的研究顯示，通過口服第 2 代 PPI 雷貝拉唑（20 mg/次，1 日 3 次）+阿莫西林（750 mg/次，1 日 3 次）2 周，根除率達到了 84.7%，而雷貝拉唑（20 mg/次，1 日 2 次）+阿莫西林（1 000 mg/次，1 日 2 次）+鉍劑（220 mg/次，1 日 2 次）+克拉霉素（500 mg/次，1 日 2 次）的含鉍劑四聯方案根除率達到了 87.8%，同樣地，在這項研究中，HDDT 方案與標準四聯方案相比療效相當，不良事件顯著減少。一項中國的前瞻性隨機對照試驗比較了 2 種 HDDT 方案的療效，療程 2 周，分別為雷貝拉唑（10 mg/次，1 日 2 次）+阿莫西林（1 000 mg/次，1 日 3 次）、雷貝拉唑（20 mg/次，1 日 2 次）+阿莫西林（1 000 mg/次，1 日 3 次），其根除率分別為 79.8%和 83.5%[18]。一項土耳其的研究中治療方案為雷貝拉唑（20 mg/次，1 日 2 次）聯合阿莫西林（1 000 mg/次，1 日 3 次），療程 14 d，結果顯示 HP 感染的治愈率為 91.3%[19]。一項意大利的研究表明以艾司奧美拉唑為基礎 PPI 的 HDDT 方案根除率為 87.5%，且療程只有 10 d[20]。另一項隨機對照試驗表明 HDDT 方案即艾司奧美拉唑（40 mg/次，1 日 2 次）+阿莫西林（1 000 mg/次，1 日 3 次）的根除率為 88.8%，在加入鉍劑后根除率達到了 92.5%，但只僅僅提高了吸煙人群的根除率[21]。可以看出，在每日阿莫西林給藥 3 次的情況下，聯用奧美拉唑/蘭索拉唑等第 1 代 PPI 達到的根除率較雷貝拉唑/艾司奧美拉唑等第 2 代 PPI 明顯更低。因此，可以通過聯用抑酸強度更高的 PPI 維持胃內高 pH 值狀態，從而進一步提高 HP 根除率。
3.2 阿莫西林 1 日 4 次方案
一項日本的研究顯示，口服蘭索拉唑（30 mg/次，1 日 4 次）聯合阿莫西林（500 mg/次，1 日 4 次）2 周的 HDDT 方案根除率只有 54.3%[22]。Hu 等[23]比較了口服雷貝拉唑（10 mg/次，1 日 4 次）和阿莫西林（750 mg/次，1 日 4 次）、雷貝拉唑（20 mg/次，1 日 4 次）和阿莫西林（750 mg/次，1 日 4 次）2 周的治療效果，根除率分別為 78.1%和 81.6%，結果顯示在阿莫西林服藥量不變的情況下，增加 PPI 劑量可提高 HP 根除率，而當阿莫西林口服劑量增加（達到 1 000 mg/次，1 日 4 次）時，根除率達到了 92.8%[24]。中國的一項隨機對照試驗比較了 2 種艾司奧美拉唑+阿莫西林 HDDT 改良方案的療效，療程分別為 10 d（艾司奧美拉唑 20 mg/次，1 日 4 次和阿莫西林 750 mg/次，1 日 4 次）和 14 d（艾司奧美拉唑 20 mg/次，1 日 3 次和阿莫西林 1 000 mg/次，1 日 3 次），其根除率分別為 79.8%和 83.5%[25]。另外有 2 項研究發現艾司奧美拉唑（20 mg/次，1 日 4 次）聯合阿莫西林（750 mg/次，1 日 4 次）的 HDDT 方案根除率分別為 87.1%[26]和 87.9%[27]。而當艾司奧美拉唑劑量為 40 mg/次，1 日 3 次時，根除率同樣有所提高，達到了 91.7%[28]。綜上所述，阿莫西林及 PPI 給藥劑量/頻次對 HP 根除率都有明顯影響，無論是提高阿莫西林或是 PPI 的給藥劑量/頻次，都能相對提高 HP 根除率，而當 PPI 和阿莫西林同時以高劑量和高頻次給藥時，HP 根除率更高。
3.3 HDDT 方案在特殊患者中的療效
Miehlke 等[29]的研究表明，在初治失敗且對甲硝唑和克拉霉素雙重耐藥的患者中，療程 2 周 HDDT 方案即阿莫西林（750 mg/次，1 日 4 次）+奧美拉唑（40 mg/次，1 日 4 次）的根除率為 75.6%。而口服奧美拉唑（40 mg/次，1 日 3 次）和阿莫西林（1 000 mg/次，1 日 3 次），連續服藥 14 d 后，HP 根除率為 70%[30]。Shirai 等[31]的研究表明在初治失敗的患者中，服用雷貝拉唑（10 mg/次，1 日 4 次）聯合阿莫西林（500 mg/次，1 日 4 次）2 周的根除率可達 90.9%。一項日本的研究納入了 46 例 2 次治療失敗的患者，既往治療方案分別為：一線方案采用 PPI+阿莫西林+克拉霉素三聯療法，療程 7 d，二線方案采用 PPI+阿莫西林+甲硝唑三聯療法，療程 7 d，第 3 次根除方案為口服雷貝拉唑（10 mg/次，1 日 4 次）和阿莫西林（500 mg/次，1 日 4 次），療程 2 周，根除率為 65.9%[32]。而對于年齡大于 60 歲的老年患者或合并多重疾病的患者，采用 14 d 的 HDDT 方案（雷貝拉唑 10 mg/次，1 日 3 次和阿莫西林 1 000 mg/次，1 日 3 次）也有較好的療效和安全性，根除率達到了 90.9%，其中有 22 例（11.1%）患者出現不良反應，但癥狀普遍較輕且可自行緩解[33]。可見 HDDT 方案對特殊人群及難治性 HP 感染仍然安全有效，但根除率仍需進一步提高。
4 小結
綜上所述，HDDT 方案用藥簡單且安全有效，目前已在許多國家用于治療 HP 感染，在不同國家和地區、不同種族的人群中取得了不同的研究結果，HDDT 方案的療效與一線方案的療效相當，并且服藥種類較以往治療方案明顯減少，藥物不良反應發生率低，人群接受度高。然而，目前的研究大多樣本量偏少，且治療方案不統一，為達到更優的根除效果，如何制定適宜的服藥劑量、頻次、療程及選擇更加強效的 PPI，還需更多的大樣本研究結果來支撐。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）感染是一種消化道常見疾病，不同國家和地區的 HP 感染率存在明顯差異，據統計，大洋洲的 HP 感染率為 24%，北美為 37%，歐洲為 47%，亞洲為 55%，拉丁美洲和加勒比地區為 63%，非洲為 79%[1-2]。HP 感染可引起慢性胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤、胃癌等疾病，為一級致癌因素，根除 HP 是預防胃癌的最佳選擇[3-4]。國內外指南推薦且被廣泛應用的 HP 根除一線方案為四聯療法[3, 5-6]。根據第 5 次全國 HP 處理共識報告，在中國，HP 對克拉霉素的原發耐藥率為 20%～50%，對甲硝唑的原發耐藥率為 40%～70%，對左氧氟沙星的原發耐藥率為 20%～50%，對克拉霉素和甲硝唑的雙重耐藥率約為 25%，并且隨著 HP 對抗生素耐藥增加、藥物不良反應顯著等問題日益嚴峻，一線治療方案的根除率呈下降趨勢[3]。因此，根除 HP 仍然是個重大難題，亦是研究熱點。20 世紀 80 年代，Unge 等[7]首次采用由標準劑量阿莫西林和質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）組成的二聯治療方案成功根除了 HP，近年來二聯治療方案得到了進一步優化，國內外學者通過調整阿莫西林和 PPI 的治療劑量、給藥頻率和治療療程，進行了許多大劑量二聯療法（high-dose dual therapy，HDDT）治療 HP 感染的研究，取得了較高的根除率[8-10]。本文對 HDDT 方案的作用機制、安全性及治療效果進行綜述，旨在為臨床診療提供參考。
1 HDDT 方案的作用機制
HDDT 方案主要由阿莫西林和 PPI 兩種藥物組成，其中阿莫西林起主要殺菌作用，而 PPI 的作用是維持胃內高 pH 狀態。阿莫西林通過破壞細胞壁殺滅 HP，當 HP 處于活躍狀態時殺菌效果更佳，同時阿莫西林是一種具有 pH 依賴性和時間依賴性的抗生素，與酸性環境相比，它在近中性環境中更穩定且最低抑菌濃度更低，當 pH 值低于 6 時，阿莫西林的抗菌作用亦會降低[11]。阿莫西林在服用后被快速吸收，由于其半衰期短，在服藥 6～8 h 后血藥濃度逐漸降低，因此，往往需要通過增加阿莫西林的給藥頻率來維持足夠高的血藥濃度。HP 的增殖狀態亦與胃內 pH 值相關，當 pH 值在 6 以上接近中性時，其復制較為活躍，此時阿莫西林的殺菌作用最佳[12]。因此，阿莫西林聯合 PPI 的 HDDT 方案可以使兩藥相互協同，發揮出更大的殺菌作用。據世界衛生組織統計，在許多國家和地區，HP 對阿莫西林的耐藥率仍然很低，因此，阿莫西林是 HDDT 方案中的首選抗生素[3, 13-14]。如何調整給藥劑量、頻率、療程及選擇更加強效的 PPI，保持胃內 pH 值穩定且持久，將對 HDDT 方案的療效至關重要。
2 HDDT 方案的安全性
一項 meta 分析納入了 15 項臨床研究，包含 3 818 例患者，分析表明 HDDT 方案的療效可與指南/共識推薦的一線方案相媲美，HDDT 方案的 HP 根除率既不明顯低于也不優于三聯療法、含鉍劑四聯療法和非含鉍劑四聯療法，但與其他方案相比，HDDT 組的不良事件發生率顯著降低（17% vs. 37%），用藥安全性高且患者耐受良好[8]。該研究還發現患者在接受 HDDT 方案治療期間出現的不良反應一般較輕，不影響患者的生活能力，亦不會導致服藥中斷，并且在治療結束后這些輕微的癥狀往往會自行消退，無需臨床干預[8]。另一項 meta 分析比較了含鉍劑四聯方案與每日服藥 4 次 HDDT 方案的療效，評估了包括 829 例 HP 感染患者在內的 4 項研究，顯示 HDDT 方案的根除率與四聯方案相當，同樣地，患者依從性更高，不良反應更少，HDDT 組的副作用發生率為 14.4%，而含鉍劑四聯方案為 40.4%[9]。在亞洲人群中，HDDT 方案比指南推薦的一線方案具有更好的療效和安全性，其不良反應發生率明顯低于其他方案（19.6% vs. 36.7%），且沒有引起嚴重的不良反應[10]。總體而言，HDDT 方案在一定程度上克服了一線方案目前在實際應用中存在的一些困難，具有較高的應用價值。
3 不同 HDDT 方案的療效
3.1 阿莫西林 1 日 3 次方案
由于 PPI 的選擇受限，早期 HDDT 方案的根除率并不理想。例如，Schwartz 等[15]的研究表明療程 14 d 的蘭索拉唑（30 mg/次，1 日 3 次）和阿莫西林（1 000 mg/次，1 日 3 次）二聯方案的 HP 根除率為 77%，而一線方案蘭索拉唑（30 mg/次，1 日 2 次）+阿莫西林（1 000 mg/次，1 日 2 次）+克拉霉素（500 mg/次，1 日 2 次）的根除率為 94%，兩組的不良反應發生率分別為 26%和 23%，兩組患者不良反應的嚴重程度為輕度至中度。Kim 等[16]制定了同樣的研究方案，研究結果表明三聯療法的根除率為 82.8%，二聯療法的根除率為 78.4%，根除效果差異無統計學意義，但不良事件發生率分別為 35.6%和 18.3%，二聯療法的不良反應更少。Sapmaz 等[17]的研究顯示，通過口服第 2 代 PPI 雷貝拉唑（20 mg/次，1 日 3 次）+阿莫西林（750 mg/次，1 日 3 次）2 周，根除率達到了 84.7%，而雷貝拉唑（20 mg/次，1 日 2 次）+阿莫西林（1 000 mg/次，1 日 2 次）+鉍劑（220 mg/次，1 日 2 次）+克拉霉素（500 mg/次，1 日 2 次）的含鉍劑四聯方案根除率達到了 87.8%，同樣地，在這項研究中，HDDT 方案與標準四聯方案相比療效相當，不良事件顯著減少。一項中國的前瞻性隨機對照試驗比較了 2 種 HDDT 方案的療效，療程 2 周，分別為雷貝拉唑（10 mg/次，1 日 2 次）+阿莫西林（1 000 mg/次，1 日 3 次）、雷貝拉唑（20 mg/次，1 日 2 次）+阿莫西林（1 000 mg/次，1 日 3 次），其根除率分別為 79.8%和 83.5%[18]。一項土耳其的研究中治療方案為雷貝拉唑（20 mg/次，1 日 2 次）聯合阿莫西林（1 000 mg/次，1 日 3 次），療程 14 d，結果顯示 HP 感染的治愈率為 91.3%[19]。一項意大利的研究表明以艾司奧美拉唑為基礎 PPI 的 HDDT 方案根除率為 87.5%，且療程只有 10 d[20]。另一項隨機對照試驗表明 HDDT 方案即艾司奧美拉唑（40 mg/次，1 日 2 次）+阿莫西林（1 000 mg/次，1 日 3 次）的根除率為 88.8%，在加入鉍劑后根除率達到了 92.5%，但只僅僅提高了吸煙人群的根除率[21]。可以看出，在每日阿莫西林給藥 3 次的情況下，聯用奧美拉唑/蘭索拉唑等第 1 代 PPI 達到的根除率較雷貝拉唑/艾司奧美拉唑等第 2 代 PPI 明顯更低。因此，可以通過聯用抑酸強度更高的 PPI 維持胃內高 pH 值狀態，從而進一步提高 HP 根除率。
3.2 阿莫西林 1 日 4 次方案
一項日本的研究顯示，口服蘭索拉唑（30 mg/次，1 日 4 次）聯合阿莫西林（500 mg/次，1 日 4 次）2 周的 HDDT 方案根除率只有 54.3%[22]。Hu 等[23]比較了口服雷貝拉唑（10 mg/次，1 日 4 次）和阿莫西林（750 mg/次，1 日 4 次）、雷貝拉唑（20 mg/次，1 日 4 次）和阿莫西林（750 mg/次，1 日 4 次）2 周的治療效果，根除率分別為 78.1%和 81.6%，結果顯示在阿莫西林服藥量不變的情況下，增加 PPI 劑量可提高 HP 根除率，而當阿莫西林口服劑量增加（達到 1 000 mg/次，1 日 4 次）時，根除率達到了 92.8%[24]。中國的一項隨機對照試驗比較了 2 種艾司奧美拉唑+阿莫西林 HDDT 改良方案的療效，療程分別為 10 d（艾司奧美拉唑 20 mg/次，1 日 4 次和阿莫西林 750 mg/次，1 日 4 次）和 14 d（艾司奧美拉唑 20 mg/次，1 日 3 次和阿莫西林 1 000 mg/次，1 日 3 次），其根除率分別為 79.8%和 83.5%[25]。另外有 2 項研究發現艾司奧美拉唑（20 mg/次，1 日 4 次）聯合阿莫西林（750 mg/次，1 日 4 次）的 HDDT 方案根除率分別為 87.1%[26]和 87.9%[27]。而當艾司奧美拉唑劑量為 40 mg/次，1 日 3 次時，根除率同樣有所提高，達到了 91.7%[28]。綜上所述，阿莫西林及 PPI 給藥劑量/頻次對 HP 根除率都有明顯影響，無論是提高阿莫西林或是 PPI 的給藥劑量/頻次，都能相對提高 HP 根除率，而當 PPI 和阿莫西林同時以高劑量和高頻次給藥時，HP 根除率更高。
3.3 HDDT 方案在特殊患者中的療效
Miehlke 等[29]的研究表明，在初治失敗且對甲硝唑和克拉霉素雙重耐藥的患者中，療程 2 周 HDDT 方案即阿莫西林（750 mg/次，1 日 4 次）+奧美拉唑（40 mg/次，1 日 4 次）的根除率為 75.6%。而口服奧美拉唑（40 mg/次，1 日 3 次）和阿莫西林（1 000 mg/次，1 日 3 次），連續服藥 14 d 后，HP 根除率為 70%[30]。Shirai 等[31]的研究表明在初治失敗的患者中，服用雷貝拉唑（10 mg/次，1 日 4 次）聯合阿莫西林（500 mg/次，1 日 4 次）2 周的根除率可達 90.9%。一項日本的研究納入了 46 例 2 次治療失敗的患者，既往治療方案分別為：一線方案采用 PPI+阿莫西林+克拉霉素三聯療法，療程 7 d，二線方案采用 PPI+阿莫西林+甲硝唑三聯療法，療程 7 d，第 3 次根除方案為口服雷貝拉唑（10 mg/次，1 日 4 次）和阿莫西林（500 mg/次，1 日 4 次），療程 2 周，根除率為 65.9%[32]。而對于年齡大于 60 歲的老年患者或合并多重疾病的患者，采用 14 d 的 HDDT 方案（雷貝拉唑 10 mg/次，1 日 3 次和阿莫西林 1 000 mg/次，1 日 3 次）也有較好的療效和安全性，根除率達到了 90.9%，其中有 22 例（11.1%）患者出現不良反應，但癥狀普遍較輕且可自行緩解[33]。可見 HDDT 方案對特殊人群及難治性 HP 感染仍然安全有效，但根除率仍需進一步提高。
4 小結
綜上所述，HDDT 方案用藥簡單且安全有效，目前已在許多國家用于治療 HP 感染，在不同國家和地區、不同種族的人群中取得了不同的研究結果，HDDT 方案的療效與一線方案的療效相當，并且服藥種類較以往治療方案明顯減少，藥物不良反應發生率低，人群接受度高。然而，目前的研究大多樣本量偏少，且治療方案不統一，為達到更優的根除效果，如何制定適宜的服藥劑量、頻次、療程及選擇更加強效的 PPI，還需更多的大樣本研究結果來支撐。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。