腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophage，TAM）與結直腸癌之間存在雙向關聯。結直腸癌代謝的小分子物質影響 TAM 的重編程，而 TAM 又通過分泌小分子物質來調節結直腸癌細胞的生物學行為，促進結直腸癌的進展；另外，腸道菌群代謝產物與 TAM 的重編程密切相關，腸道菌群失調導致腸道屏障損傷，有利于細菌移位并造成慢性致瘤性炎癥。研究影響 TAM 的重編程機制及其與結直腸癌發生發展的關系或可為結直腸癌患者的免疫治療研究提供新的思路，該文綜述了 TAM 在結直腸癌患者中的研究進展，旨在為臨床研究提供參考意見。
引用本文： 張鑫鋒, 張小麗, 王雅靜, 羅華友, 王昱涵, 田衍. 腫瘤相關巨噬細胞在結直腸癌中的研究進展. 華西醫學, 2022, 37(9): 1414-1418. doi: 10.7507/1002-0179.202108230 復制
結直腸癌是全球第三大常見癌癥，也是癌癥相關死亡的第二大常見原因[1]。結直腸癌的發生和進展是一個復雜的過程，是由癌細胞和周圍微環境中積累的遺傳修飾共同引起的[2]。其化學治療（化療）的成功與持久的腫瘤靶向免疫反應有關，免疫療法如細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4、程序性死亡蛋白-1 和程序性死亡蛋白配體-1 抑制劑，在非小細胞肺癌中具有一定效果[3]。然而，目前的免疫療法如抗細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4 在轉移性結直腸癌中顯示出較差的臨床療效[4]，程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1 的高表達可作為結直腸癌預后不良的指標，而且可以作為結直腸癌淋巴結轉移的生物標志物[5]，抗程序性死亡蛋白-1 和抗程序性死亡蛋白配體-1 在晚期結直腸癌中顯示出部分反應[6]。此外，腫瘤浸潤淋巴細胞，如腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophage，TAM）影響化療和免疫治療的預后和療效，體內阻斷程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1 可增加 TAM 的吞噬作用，減少腫瘤生長，表明程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1 療法可能通過對 TAM 的直接作用發揮作用[7]。在很多情況下，TAM 甚至可直接影響腫瘤進展[8]，這說明 TAM 與結直腸癌的發生發展和免疫治療效果密切相關。因此，探索 TAM 與結直腸癌之間的關系或可闡述結直腸癌發生發展機制，以及為新的免疫靶點研究提供思路，本文旨在綜述 TAM 在結直腸癌中的研究進展，為后續臨床研究提供思路。
1 TAM
TAM 是主要的先天免疫細胞，占腫瘤細胞數量的 50%，TAM 是高度異質的細胞，來源于常駐組織特異性巨噬細胞和新招募的單核細胞[9-10]，TAM 的分化很大程度上取決于癌癥類型、分期和腫瘤的異質性，大多數 TAM 由腫瘤微環境重編程以支持原發腫瘤的生長和轉移擴散[10]。在生理條件下，巨噬細胞分化為 M1 型（經典激活）巨噬細胞和 M2 型（交替激活）巨噬細胞，前者具有促炎和抗腫瘤活性，后者具有抗炎、血管生成和組織重塑活性[11]。TAM 的表型可以通過針對 TAM 相關生物標志物的抗體來確定，如 CD68（巨噬細胞標志物）、 誘生型一氧化氮合酶（M1 標志物）和 CD163（M2 標志物）[12]。TAM 是腫瘤微環境中最豐富的宿主免疫細胞類型之一，可通過產生腫瘤和血管生成生長因子、細胞外基質重塑和免疫抑制，導致惡性腫瘤進展[13]。TAM 在不同的腫瘤組織中分化途徑可能存在差異，在乳腺癌[14]和肺癌[15]中為單一表型，但在結直腸癌[16]中具有 2 種表型，即 M1 型和 M2 型[17]，表明 TAM 在結直腸癌患者中的 2 種分化途徑。從細胞形態學來看，M1 型巨噬細胞呈現出圓形和扁平狀的形態學特征，而 M2 樣細胞呈現細長的形態[18]。TAM 的表型和確切作用仍有爭議。已經觀察到 M1 型 TAM 具有抗腫瘤活性的作用[19]。重要的是，2 種 TAM 都表達了不同的轉錄因子，在 C1QC+ TAM 中有巨噬細胞活化因子/巨噬細胞活化因子家族轉錄活化因子 B 和 Fos/Jun，在 SPP1+ TAM 中有 CCAAT 增強子結合蛋白β和 Zeb2[16]。研究者進一步研究 TAM 的差異表達基因，發現 C1QC+ TAM 表現出補體 c1q 基因、髓系細胞觸發受體 2、c-Mer 酪氨酸激酶和 CD80 的高表達，而 SPP1+ TAM 顯示分泌型磷蛋白 1、膠原結構巨噬細胞受體和血管內皮生長因子 A 的高表達；提示低 C1QC+ TAM 和高 SPP1+ TAM 基因特征組合與結直腸癌患者更差的預后結果相關[16]。
2 TAM 的重編程與結直腸癌
TAM 的表型是可塑的[20]。TAM 的 M2 極化是一個多因素、多步驟、復雜的病理過程[21]。TAM 分泌白細胞介素（interleukin，IL）-35，通過激活 Janus 激酶 2-信號轉導及轉錄激活因子 6-GATA 結合蛋白 3 信號來逆轉癌細胞上皮-間質轉化，從而促進轉移定殖。在原發性腫瘤中，炎癥誘導的上皮-間質轉化上調癌細胞中 IL-35 受體的亞單位 IL-12 受體β2，以幫助它們在轉移過程中對 IL-35 作出反應[22]。類似地，TAM 能通過調節 Janus 激酶 2/信號轉導及轉錄激活因子 3/微 RNA-506-3p/FoxQ1 軸誘導上皮-間質轉化來增強結直腸癌遷移、侵襲[23]。除此之外，TP53 突變的結直腸癌細胞分泌微 RNA-1246，誘導 TAM 上調血管內皮生長因子，進而重編程 TAM 為腫瘤支持 TAM[24]。除了血管內皮生長因子引起的免疫抑制外，M2 型 TAM 重編程還需要 IL-10[25]和 IL-4[26]的參與。另有研究顯示，細胞質多聚腺苷酸結合蛋白 3 的表達導致了趨化因子配體 2 誘導的 M2 型 TAM 極化和 IL-6 誘導的結直腸癌細胞內的上皮-間質轉化，其機制為結直腸癌細胞中的細胞質多聚腺苷酸結合蛋白 3 通過直接結合 IL-6 受體信使 RNA 的 3’UTR 抑制 IL-6 受體的表達，導致 IL-6 信號反應受損和下游趨化因子配體 2 分泌減少[27]。Liu 等[28]發現 Wnt5a 可以介導 IL-10 分泌，誘導 TAM 的 M2 極化，最終促進結直腸癌的生長和轉移。另外，化療藥物 5-氟尿嘧啶能夠將 TAM 重新編程為 M1 抗腫瘤表型的化療藥物，體外證據表明 TAM 通過暴露于 5-氟尿嘧啶可大大增強結直腸癌細胞的殺傷力，臨床數據也強烈支持 TAM 與 5-氟尿嘧啶的協同作用[29]。
總之，腫瘤細胞產物（如 IL-10、IL-35、細胞質多聚腺苷酸結合蛋白 3 和趨化因子配體 2）影響 TAM 的 M1/M2 轉化，而 TAM 又通過分泌小分子物質來調節腫瘤細胞的生物學行為[30]。盡管 TAM 是免疫反應的強有力的效應器和重要的啟動者，但在腫瘤內部，這些小分子物質可以促血管生成以及改變腫瘤微環境，從而有助于癌癥發生，而新血管生成和免疫抑制性靶向腫瘤微環境重塑會導致腫瘤對化療產生耐藥性以及腫瘤復發和轉移[31]。因此，TAM 的重編程與結直腸癌進展、預后密切相關。
3 TAM、腸道細菌與結直腸癌
腸道菌群、TAM 和腫瘤進展之間存在緊密的聯系[32]。一方面，腸道細菌可直接通過致癌物和誘變劑產物（如多胺、酚類和烷化劑）的代謝激活，或通過調節免疫細胞功能間接促進結直腸癌的發生、進展和對治療的反應[33]。總的來說，腸道菌群失調會損傷腸道屏障，有利于細菌移位、巨噬細胞活化，并造成慢性致瘤性炎癥。同時，腸道微生物群可通過直接影響宿主細胞生理學、細胞穩態、能量調節和/或異生物質代謝來促進慢性炎癥和結直腸癌[34]。小鼠實驗顯示，腸道菌群失調激活 TAM，隨后釋放促腫瘤細胞因子 IL-6 和腫瘤壞死因子，并在體內刺激腫瘤異種移植物生長，同時在體外促進結腸癌細胞增殖和上皮-間質轉化[35]。
另一方面，益生菌可以發揮有益的免疫調節和抗癌活性，因此，它們可以用于預防結直腸癌以及改善臨床反應和減少抗腫瘤治療的副作用[36]。益生菌通過提供必需的營養物質和幫助消化其他不可消化的化合物而對宿主發揮有益的作用[37]。例如，腸道中的有益菌群酸桿菌和雙歧桿菌可代謝短鏈脂肪酸中不可消化的碳水化合物，如丙酸鹽、乙酸鹽、丁酸鹽[38]。其中，丁酸鹽可以通過抑制組蛋白去乙酰化酶來調節 TAM 的免疫反應，對維持共生微生物的免疫耐受有潛在貢獻；同時，丁酸鹽可用于治療巨噬細胞導致脂多糖誘導的促炎介質下調，包括一氧化氮、IL-6 和 IL-12，但不影響腫瘤壞死因子-α或單核細胞趨化蛋白-1 的水平[39]。
4 TAM 與結直腸癌預后
TAM 代表了腫瘤微環境中最豐富的免疫細胞，并與不同類型癌癥患者的不良預后相關[40]。大量的 TAM 與乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌和卵巢癌的惡性行為有關[41]。在結直腸癌患者中，TAM 通過促進炎癥性腫瘤微環境的形成促進結直腸癌的進展[42]。一項大型 meta 分析顯示，結直腸癌組織中高密度的 TAM 與結直腸癌患者 5 年總生存時間延長顯著相關，但與 5 年無病生存率無關；此外，TAM 浸潤的預后影響在 TAM 亞群之間是不同的，特別是 CD68+ NOS2+ M1 和 CD163+ M2 TAM 密度均與結直腸癌生存率無關，而 CD68+ TAM 密度升高與結直腸癌預后呈正相關[43]。根據腫瘤浸潤位置的分層分析表明，CD68+腫瘤浸潤標志物對預測腫瘤浸潤深度的預后無意義，但高密度的 CD68+腫瘤浸潤標志物與腫瘤預后更好相關[43]。類似地，另外一項 meta 分析結果表明，高密度的 CD68+ TAM 與較好的預后相關，而結直腸癌患者中 M2 TAM 密度升高與較差的生存率相關[44]。M2 樣 TAM 通過分泌蛋白如趨化因子配體 2、腫瘤壞死因子-α、IL-6 和轉化生長因子-β驅動結直腸癌的進展，這些蛋白促進了結直腸癌的侵襲性[45]，這些均會導致結直腸癌患者預后不良。因此，M2 TAM 拮抗劑可作為結直腸癌的潛在治療靶點[44]。
5 TAM 與藥物研究
近年來，TAM 已被作為結直腸癌治療的新靶點[46]。其中，三氟尿苷/替吡拉西是一種新型抗代謝藥物，用于治療難治性轉移性結直腸癌，其機制為三氟尿苷/替吡拉西抑制 M2 TAM 的轉化[47]。也有研究表明，TAM 中程序性死亡蛋白-1 的表達與 TAM 對腫瘤細胞的吞噬能力呈負相關，體內阻斷程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1 可增加 TAM 的吞噬功能，減少腫瘤生長，延長小鼠在 TAM 依賴的腫瘤模型中的存活時間[7]。這表明程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1 療法也可能通過對 TAM 的直接作用發揮作用，提示用這些藥物治療癌癥很有前景[7]。另外，yes 關聯蛋白 1 的表達與 M2 TAM 極化和結腸癌干細胞樣細胞的產生有關，yes 關聯蛋白 1 表達降低或使用化學物質 ovatodiolide 使 yes 關聯蛋白 1 下調，不僅可以抑制結直腸癌的發生，還可以防止 M2 TAM 極化[48]。類似地，營養物質β-胡蘿卜素對結直腸癌的潛在治療作用是通過抑制 M2 TAM 的極化和成纖維細胞激活來介導的[49]。總的來說，目前靶向 TAM 的藥物研究主要機制是抑制 M2 TAM 的極化，甚至是通過耗竭 M2 TAM 的數量，達到治療結直腸癌的目的。
6 小結與展望
TAM 在結直腸癌中的研究主要集中在基礎實驗，且多以 M2 型 TAM 為主。目前的證據表明 M2 型 TAM 是關鍵的免疫抑制細胞，促進腫瘤生長、血管生成和上皮-間質轉化。說明 M2 型 TAM 是潛在的免疫治療靶點，研究其重編程相關物質和通路可能為免疫治療提供新機會，為腫瘤患者治療提供新的思路。然而，目前仍需要進一步的多中心臨床試驗來探索 M2 型 TAM 在結直腸癌中的作用。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
結直腸癌是全球第三大常見癌癥，也是癌癥相關死亡的第二大常見原因[1]。結直腸癌的發生和進展是一個復雜的過程，是由癌細胞和周圍微環境中積累的遺傳修飾共同引起的[2]。其化學治療（化療）的成功與持久的腫瘤靶向免疫反應有關，免疫療法如細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4、程序性死亡蛋白-1 和程序性死亡蛋白配體-1 抑制劑，在非小細胞肺癌中具有一定效果[3]。然而，目前的免疫療法如抗細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4 在轉移性結直腸癌中顯示出較差的臨床療效[4]，程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1 的高表達可作為結直腸癌預后不良的指標，而且可以作為結直腸癌淋巴結轉移的生物標志物[5]，抗程序性死亡蛋白-1 和抗程序性死亡蛋白配體-1 在晚期結直腸癌中顯示出部分反應[6]。此外，腫瘤浸潤淋巴細胞，如腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophage，TAM）影響化療和免疫治療的預后和療效，體內阻斷程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1 可增加 TAM 的吞噬作用，減少腫瘤生長，表明程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1 療法可能通過對 TAM 的直接作用發揮作用[7]。在很多情況下，TAM 甚至可直接影響腫瘤進展[8]，這說明 TAM 與結直腸癌的發生發展和免疫治療效果密切相關。因此，探索 TAM 與結直腸癌之間的關系或可闡述結直腸癌發生發展機制，以及為新的免疫靶點研究提供思路，本文旨在綜述 TAM 在結直腸癌中的研究進展，為后續臨床研究提供思路。
1 TAM
TAM 是主要的先天免疫細胞，占腫瘤細胞數量的 50%，TAM 是高度異質的細胞，來源于常駐組織特異性巨噬細胞和新招募的單核細胞[9-10]，TAM 的分化很大程度上取決于癌癥類型、分期和腫瘤的異質性，大多數 TAM 由腫瘤微環境重編程以支持原發腫瘤的生長和轉移擴散[10]。在生理條件下，巨噬細胞分化為 M1 型（經典激活）巨噬細胞和 M2 型（交替激活）巨噬細胞，前者具有促炎和抗腫瘤活性，后者具有抗炎、血管生成和組織重塑活性[11]。TAM 的表型可以通過針對 TAM 相關生物標志物的抗體來確定，如 CD68（巨噬細胞標志物）、 誘生型一氧化氮合酶（M1 標志物）和 CD163（M2 標志物）[12]。TAM 是腫瘤微環境中最豐富的宿主免疫細胞類型之一，可通過產生腫瘤和血管生成生長因子、細胞外基質重塑和免疫抑制，導致惡性腫瘤進展[13]。TAM 在不同的腫瘤組織中分化途徑可能存在差異，在乳腺癌[14]和肺癌[15]中為單一表型，但在結直腸癌[16]中具有 2 種表型，即 M1 型和 M2 型[17]，表明 TAM 在結直腸癌患者中的 2 種分化途徑。從細胞形態學來看，M1 型巨噬細胞呈現出圓形和扁平狀的形態學特征，而 M2 樣細胞呈現細長的形態[18]。TAM 的表型和確切作用仍有爭議。已經觀察到 M1 型 TAM 具有抗腫瘤活性的作用[19]。重要的是，2 種 TAM 都表達了不同的轉錄因子，在 C1QC+ TAM 中有巨噬細胞活化因子/巨噬細胞活化因子家族轉錄活化因子 B 和 Fos/Jun，在 SPP1+ TAM 中有 CCAAT 增強子結合蛋白β和 Zeb2[16]。研究者進一步研究 TAM 的差異表達基因，發現 C1QC+ TAM 表現出補體 c1q 基因、髓系細胞觸發受體 2、c-Mer 酪氨酸激酶和 CD80 的高表達，而 SPP1+ TAM 顯示分泌型磷蛋白 1、膠原結構巨噬細胞受體和血管內皮生長因子 A 的高表達；提示低 C1QC+ TAM 和高 SPP1+ TAM 基因特征組合與結直腸癌患者更差的預后結果相關[16]。
2 TAM 的重編程與結直腸癌
TAM 的表型是可塑的[20]。TAM 的 M2 極化是一個多因素、多步驟、復雜的病理過程[21]。TAM 分泌白細胞介素（interleukin，IL）-35，通過激活 Janus 激酶 2-信號轉導及轉錄激活因子 6-GATA 結合蛋白 3 信號來逆轉癌細胞上皮-間質轉化，從而促進轉移定殖。在原發性腫瘤中，炎癥誘導的上皮-間質轉化上調癌細胞中 IL-35 受體的亞單位 IL-12 受體β2，以幫助它們在轉移過程中對 IL-35 作出反應[22]。類似地，TAM 能通過調節 Janus 激酶 2/信號轉導及轉錄激活因子 3/微 RNA-506-3p/FoxQ1 軸誘導上皮-間質轉化來增強結直腸癌遷移、侵襲[23]。除此之外，TP53 突變的結直腸癌細胞分泌微 RNA-1246，誘導 TAM 上調血管內皮生長因子，進而重編程 TAM 為腫瘤支持 TAM[24]。除了血管內皮生長因子引起的免疫抑制外，M2 型 TAM 重編程還需要 IL-10[25]和 IL-4[26]的參與。另有研究顯示，細胞質多聚腺苷酸結合蛋白 3 的表達導致了趨化因子配體 2 誘導的 M2 型 TAM 極化和 IL-6 誘導的結直腸癌細胞內的上皮-間質轉化，其機制為結直腸癌細胞中的細胞質多聚腺苷酸結合蛋白 3 通過直接結合 IL-6 受體信使 RNA 的 3’UTR 抑制 IL-6 受體的表達，導致 IL-6 信號反應受損和下游趨化因子配體 2 分泌減少[27]。Liu 等[28]發現 Wnt5a 可以介導 IL-10 分泌，誘導 TAM 的 M2 極化，最終促進結直腸癌的生長和轉移。另外，化療藥物 5-氟尿嘧啶能夠將 TAM 重新編程為 M1 抗腫瘤表型的化療藥物，體外證據表明 TAM 通過暴露于 5-氟尿嘧啶可大大增強結直腸癌細胞的殺傷力，臨床數據也強烈支持 TAM 與 5-氟尿嘧啶的協同作用[29]。
總之，腫瘤細胞產物（如 IL-10、IL-35、細胞質多聚腺苷酸結合蛋白 3 和趨化因子配體 2）影響 TAM 的 M1/M2 轉化，而 TAM 又通過分泌小分子物質來調節腫瘤細胞的生物學行為[30]。盡管 TAM 是免疫反應的強有力的效應器和重要的啟動者，但在腫瘤內部，這些小分子物質可以促血管生成以及改變腫瘤微環境，從而有助于癌癥發生，而新血管生成和免疫抑制性靶向腫瘤微環境重塑會導致腫瘤對化療產生耐藥性以及腫瘤復發和轉移[31]。因此，TAM 的重編程與結直腸癌進展、預后密切相關。
3 TAM、腸道細菌與結直腸癌
腸道菌群、TAM 和腫瘤進展之間存在緊密的聯系[32]。一方面，腸道細菌可直接通過致癌物和誘變劑產物（如多胺、酚類和烷化劑）的代謝激活，或通過調節免疫細胞功能間接促進結直腸癌的發生、進展和對治療的反應[33]。總的來說，腸道菌群失調會損傷腸道屏障，有利于細菌移位、巨噬細胞活化，并造成慢性致瘤性炎癥。同時，腸道微生物群可通過直接影響宿主細胞生理學、細胞穩態、能量調節和/或異生物質代謝來促進慢性炎癥和結直腸癌[34]。小鼠實驗顯示，腸道菌群失調激活 TAM，隨后釋放促腫瘤細胞因子 IL-6 和腫瘤壞死因子，并在體內刺激腫瘤異種移植物生長，同時在體外促進結腸癌細胞增殖和上皮-間質轉化[35]。
另一方面，益生菌可以發揮有益的免疫調節和抗癌活性，因此，它們可以用于預防結直腸癌以及改善臨床反應和減少抗腫瘤治療的副作用[36]。益生菌通過提供必需的營養物質和幫助消化其他不可消化的化合物而對宿主發揮有益的作用[37]。例如，腸道中的有益菌群酸桿菌和雙歧桿菌可代謝短鏈脂肪酸中不可消化的碳水化合物，如丙酸鹽、乙酸鹽、丁酸鹽[38]。其中，丁酸鹽可以通過抑制組蛋白去乙酰化酶來調節 TAM 的免疫反應，對維持共生微生物的免疫耐受有潛在貢獻；同時，丁酸鹽可用于治療巨噬細胞導致脂多糖誘導的促炎介質下調，包括一氧化氮、IL-6 和 IL-12，但不影響腫瘤壞死因子-α或單核細胞趨化蛋白-1 的水平[39]。
4 TAM 與結直腸癌預后
TAM 代表了腫瘤微環境中最豐富的免疫細胞，并與不同類型癌癥患者的不良預后相關[40]。大量的 TAM 與乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌和卵巢癌的惡性行為有關[41]。在結直腸癌患者中，TAM 通過促進炎癥性腫瘤微環境的形成促進結直腸癌的進展[42]。一項大型 meta 分析顯示，結直腸癌組織中高密度的 TAM 與結直腸癌患者 5 年總生存時間延長顯著相關，但與 5 年無病生存率無關；此外，TAM 浸潤的預后影響在 TAM 亞群之間是不同的，特別是 CD68+ NOS2+ M1 和 CD163+ M2 TAM 密度均與結直腸癌生存率無關，而 CD68+ TAM 密度升高與結直腸癌預后呈正相關[43]。根據腫瘤浸潤位置的分層分析表明，CD68+腫瘤浸潤標志物對預測腫瘤浸潤深度的預后無意義，但高密度的 CD68+腫瘤浸潤標志物與腫瘤預后更好相關[43]。類似地，另外一項 meta 分析結果表明，高密度的 CD68+ TAM 與較好的預后相關，而結直腸癌患者中 M2 TAM 密度升高與較差的生存率相關[44]。M2 樣 TAM 通過分泌蛋白如趨化因子配體 2、腫瘤壞死因子-α、IL-6 和轉化生長因子-β驅動結直腸癌的進展，這些蛋白促進了結直腸癌的侵襲性[45]，這些均會導致結直腸癌患者預后不良。因此，M2 TAM 拮抗劑可作為結直腸癌的潛在治療靶點[44]。
5 TAM 與藥物研究
近年來，TAM 已被作為結直腸癌治療的新靶點[46]。其中，三氟尿苷/替吡拉西是一種新型抗代謝藥物，用于治療難治性轉移性結直腸癌，其機制為三氟尿苷/替吡拉西抑制 M2 TAM 的轉化[47]。也有研究表明，TAM 中程序性死亡蛋白-1 的表達與 TAM 對腫瘤細胞的吞噬能力呈負相關，體內阻斷程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1 可增加 TAM 的吞噬功能，減少腫瘤生長，延長小鼠在 TAM 依賴的腫瘤模型中的存活時間[7]。這表明程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1 療法也可能通過對 TAM 的直接作用發揮作用，提示用這些藥物治療癌癥很有前景[7]。另外，yes 關聯蛋白 1 的表達與 M2 TAM 極化和結腸癌干細胞樣細胞的產生有關，yes 關聯蛋白 1 表達降低或使用化學物質 ovatodiolide 使 yes 關聯蛋白 1 下調，不僅可以抑制結直腸癌的發生，還可以防止 M2 TAM 極化[48]。類似地，營養物質β-胡蘿卜素對結直腸癌的潛在治療作用是通過抑制 M2 TAM 的極化和成纖維細胞激活來介導的[49]。總的來說，目前靶向 TAM 的藥物研究主要機制是抑制 M2 TAM 的極化，甚至是通過耗竭 M2 TAM 的數量，達到治療結直腸癌的目的。
6 小結與展望
TAM 在結直腸癌中的研究主要集中在基礎實驗，且多以 M2 型 TAM 為主。目前的證據表明 M2 型 TAM 是關鍵的免疫抑制細胞，促進腫瘤生長、血管生成和上皮-間質轉化。說明 M2 型 TAM 是潛在的免疫治療靶點，研究其重編程相關物質和通路可能為免疫治療提供新機會，為腫瘤患者治療提供新的思路。然而，目前仍需要進一步的多中心臨床試驗來探索 M2 型 TAM 在結直腸癌中的作用。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。