視黃酸受體相關孤兒受體 α（retinoic acid receptor-related orphan receptor α，RORα）作為核受體超家族成員，通過調控相關基因的表達，參與多種病理生理過程。RORα 在生物節律、代謝、血管增生及炎癥等方面發揮重要的作用，而這些方面又與腫瘤的發生發展關系密切。該綜述主要討論 RORα 的生物學特征及其在腫瘤發生發展中的作用及機制，為腫瘤相關研究提供新的思路。
引用本文： 徐凡, 郭方圓, 何燕, 魏向群. 視黃酸受體相關孤兒受體 α 在腫瘤發生發展中的作用研究進展. 華西醫學, 2022, 37(9): 1419-1423. doi: 10.7507/1002-0179.202108046 復制
視黃酸受體相關孤兒受體（retinoic acid receptor-related orphan receptor，ROR），因其基因序列與視黃酸受體和視黃酸 X 受體相似而得名，是核受體超家族的成員，在生物體內廣泛分布，參與炎癥、腫瘤、代謝和生物節律等多種生理病理過程。ROR 亞家族具有共同的組件結構特點，從 N 端至 C 端分別為 A/B 區、C 區（DNA 結合區）、D 區（鉸鏈區）、E 區（配體結合區）和 F 區，這 5 個結構域在功能上發揮著不同的功能，而又彼此相互作用。ROR 亞家族主要包括 RORα、RORβ、RORγ，其中 RORα 的生物學特征及其在腫瘤發生發展中的作用一直備受關注，可能成為腫瘤治療的重要靶點。相關研究表明，RORα 在結直腸癌[1]、口腔鱗癌[2]、葡萄膜黑色素瘤[3]中的表達水平降低，而 RORα 與腫瘤之間并非只存在這種單一的關系，其可通過多種調節方式參與腫瘤的發生與發展。本綜述主要探討 RORα 的生物學特征及其在腫瘤發生發展中所發揮的重要調節意義。
1 RORα 的基因調控作用
關于 ROR 基因調節的整體機制，目前認為當 ROR 處于特定的細胞或基因環境時，其可被細胞內/外信號激活，進而通過識別并結合位于靶基因啟動子區域的 ROR 反應元件（ROR response elements，RORE）而發揮相應的功能。其激活癌細胞中的核受體途徑，可分為經典途徑和非經典途徑，從而調節增殖及侵襲等多種生物學行為。兩者最明顯的區別在于：經典途徑涉及 RORα 與 RORE 的結合，從而調節基因轉錄；而非經典途徑不通過與 RORE 結合影響基因的表達。
RORα 基因由 15 個外顯子組成，位于染色體 15q22.2 上普通型脆性位點 FRA15A 的中間。普通型脆性位點在所有個體中都是極不穩定的基因組區域，易發生基因缺失或重排，導致該區域內基因編碼功能改變，誘發包括腫瘤在內的多種疾病的發生與發展。FRA15A 內基因組的不穩定可能導致 RORα 的表達變化，進而參與某些腫瘤的進展[4]。
2 RORα 通過介導生物節律參與腫瘤的發生與發展
生物鐘的功能失調已經成為腫瘤的一個標志，相關研究表明生物鐘會對腫瘤的發生和特定免疫細胞產生影響，異常的生物鐘有助于 T 細胞耗竭和免疫抑制分子（如程序性死亡配體-1 和細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原-4）的整體上調[5]。同樣，RORα 的表達異常也參與了腫瘤的發生與發展。相關研究表明，RORα 可能通過改變生物節律，進而影響前列腺癌的發生與發展[6]。
RORα 在大腦、小腦和視交叉上核中特定地表達，而視交叉上核中 RORα 的表達在維持晝夜節律中起著至關重要的作用[7]。相關研究表明，RORα 的表達會影響染色質修飾、基因表達調控、大分子代謝、炎癥和免疫等多種生物過程[8]，參與多種病理生理過程，甚至誘發腫瘤的發生。
對 RORα 影響生物節律的機制研究表明，RORα 可正向調控腦肌類芳烴受體核轉位樣蛋白 1（brain and muscle arnt-like protein 1，BMAL1）基因的啟動子活性，從而調節山羊的晝夜節律[9]。同時，ROR 作為轉錄激活因子，能與轉錄抑制因子 REV-ERB 競爭性識別 RORE 的相同 DNA 結合位點，它們的這種競爭作用處于一個動態調節，以維持晝夜節律[10]。后期有人提出“促進抑制”模型，即轉錄激活因子 ROR/BMAL1 在晝夜節律周期的激活階段促進了染色質的解凝，以促進 REV-ERB 的加載，從而抑制了晝夜節律基因的表達[11]。
3 RORα 通過介導代謝參與腫瘤的發生與發展
RORα 對新陳代謝起著至關重要的作用。RORα 作為糖、脂代謝的交匯點，通過調節磷酸烯醇式丙酮酸羧基激酶 c 的轉錄，使血糖和游離脂肪酸處于動態平衡[12]。而部分腫瘤的發生與發展又與糖、脂的代謝密切相關。因此我們有望通過調節 RORα 活性來治療因代謝紊亂而誘發的腫瘤。
3.1 RORα 通過介導糖代謝參與腫瘤的發生與發展
相關研究表明，RORα 在調節糖代謝中起關鍵作用，其甲基化水平與胰島素抵抗密切相關[13]。Byun 等[14]發現，RORα 通過降低丙酮酸脫氫酶激酶 2 的表達，抑制丙酮酸脫氫酶的磷酸化，進而使丙酮酸完全氧化，介導谷氨酰胺缺乏后肝癌細胞糖代謝的重新編程，使得肝癌細胞的糖酵解減少，生物合成途徑下調，進而抑制腫瘤細胞的生長。同時，糖尿病也是子宮內膜癌重要的獨立高危因素。Sun 等[15]發現，RORα 在子宮內膜癌中起抑癌作用，可以下調 β-catenin 及 miR-652 促進子宮內膜癌細胞的增殖、遷移和侵襲的作用。RORα 是否會影響糖代謝進而誘發子宮內膜癌的發生與發展，其具體機制有待進一步研究。
3.2 RORα 通過介導脂代謝參與腫瘤的發生與發展
RORα 在脂質代謝中也扮演著重要的角色。RORα 可調控載脂蛋白 A5 基因的轉錄，從而調節脂質穩態[16]。大腸腫瘤組織中 RORα 的表達水平顯著低于正常組織，其低表達可能造成脂類代謝紊亂，從而促進結直腸癌細胞的增殖和遷移、血管內皮生長因子和低氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1α 的表達，并上調血管內皮生長因子的分泌[17]。Moretti 等[18]還發現，RORα 的激活可能通過調節 5-脂氧合酶的表達，抑制 5-羥色胺的生成，從而降低脂肪酸對前列腺癌細胞有絲分裂活性的影響，抑制前列腺癌細胞的增殖。
4 RORα 通過介導低氧誘導的腫瘤微環境參與腫瘤的發生與發展
HIF-1 在調節低氧誘導的腫瘤微環境中發揮重要作用，可通過不同途徑調節細胞因子表達，使腫瘤細胞適應低氧環境。有研究表明，HIF-1α 的表達與卵巢透明細胞癌的不良預后密切相關[19]。
RORα 與 HIF-1α 兩者相輔相成，相互作用。一方面，缺氧誘導 RORα 的表達依賴于 HIF-1α[20]；另一方面，RORα 在 HIF-1α 的核積聚和 HIF-1α 轉錄活性的激活中發揮著重要作用[21]。在黑色素瘤中，RORα 的表達與 HIF-1α 呈正相關，然而，Bro?yna 等[22]觀察到 HIF-1α 在局限性和進展性黑色素瘤的 RORα 陽性中都有較高的表達，這種表達量的不一致，可能是因為在缺氧條件下，RORα 可以像調節正常細胞一樣調節惡性細胞的存活，從而促進腫瘤進展。
5 RORα 通過介導血管增生參與腫瘤的發生與發展
腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移及復發均與血管生成密切相關，持續的腫瘤血管生成是惡性腫瘤的主要標志與特征之一。腫瘤血管生成的原因和過程極其復雜，其中 RORα 可能通過介導血管的增生來參與腫瘤的發生。
RORα 作為 3 類信號素介導的神經血管偶聯的轉錄調控因子，可促進視網膜血管的病理性增殖[23]。此外，在低氧條件下，RORα 的表達可促進人臍血管內皮細胞毛細血管的形成[24]。以上研究都表明，RORα 可能參與缺氧條件下血管的病理性增殖。后續研究進一步證實，RORα 可以通過調節下游靶基因 SPARC 的表達，參與腫瘤血管生成，從而促進肝癌的形成[25]。
6 RORα 通過介導炎癥參與腫瘤的發生與發展
炎癥是腫瘤的一個標志。而相關研究又表明，RORα 在調節免疫炎癥方面扮演著重要的角色。因此我們有望通過 RORα，以炎癥為切入點，從而干預腫瘤形成與進展。
6.1 RORα 通過核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）介導炎癥參與腫瘤的發生與發展
NF-κB 是炎癥調節的關鍵因子，是介導炎癥與腫瘤進展之間的橋梁。當腫瘤細胞中 NF-κB 活化后，通過上調趨化因子來介導免疫應答或募集炎癥細胞及腫瘤相關的成纖維細胞，從而啟動和維持腫瘤微環境[26]。而腫瘤微環境中相關炎性因子又會進一步增加 NF-κB 的表達，形成一個惡性循環，從而促進腫瘤的進展。
RORα 被認為是 NF-κB 信號的抑制劑。RORα 一方面通過抑制 NF-κB p65 核轉位和限制 NF-κB p65 的乙酰化，在體內/外均能減輕脂多糖誘導的炎癥反應和器官損傷[27]；另一方面，RORα 可誘導 NF-κB 通路的負調節劑 NF-κB 抑制蛋白 α，從而抑制炎癥反應[28]。以上研究表明，RORα 可能通過 NF-κB 介導炎癥，進而參與腫瘤的發生與發展，但在腫瘤組織中 RORα 如何通過 NF-κB 影響腫瘤微環境，腫瘤微環境是否又會影響 RORα 對 NF-κB 的調節，其具體機制仍有待考究。
6.2 RORα 通過固有淋巴細胞（innate lymphoid cell，ILC）介導炎癥參與腫瘤的發生與發展
ILC 能有效識別外周血及實體腫瘤中的腫瘤細胞，并產生相互作用。相關研究表明，ILC 在結直腸癌腫瘤中含量豐富，并有助于抗腫瘤免疫[29]。
ILC2 的轉錄調控依賴于 RORα，產生輔助性 T 細胞 2 型細胞因子白細胞介素（interleukin，IL）-5 和 IL-13[30]。進一步研究表明，因 RORα 條件性缺陷而缺乏 ILC2 的小鼠出現Ⅱ型免疫功能的下調，表現為Ⅱ型標志性細胞因子 IL-4、IL-5 和 IL-13 水平的降低[31]。在腫瘤細胞中，RORα 如何通過 ILC 介導免疫炎癥參與其發生與發展，其具體機制仍有待進一步探索。
6.3 RORα 通過巨噬細胞介導炎癥參與腫瘤的發生與發展
一方面，巨噬細胞作為腫瘤微環境中重要的免疫細胞，通過調控腫瘤微環境介導腫瘤進展；另一方面，巨噬細胞作為腫瘤微環境中主要的免疫調節細胞，參與抑制細胞毒性 T 淋巴細胞的抗腫瘤效應，形成免疫抑制微環境。
RORα 控制著人類巨噬細胞的炎癥狀態，是巨噬細胞 M1/M2 極化的關鍵調節因子。應用 RORα 激動劑可促進巨噬細胞向 M2 型極化[32]，而敲除 RORα 會促進促炎性細胞因子的表達，驅動巨噬細胞進入經典激活的 M1 樣狀態[33]，提示 RORα 在人巨噬細胞樣細胞中的抗炎功能。雖然 RORα 可能促進細胞間的抗炎信號通路，但其塑造的免疫細胞庫和促進促炎巨噬細胞的募集和激活的能力表明，RORα 也促進炎癥[34]。因此，RORα 究竟如何調節人類巨噬細胞的炎癥狀態，進而參與到對腫瘤的形成與進展，其具體機制仍有待研究。
7 RORα 現有研究困境
在乳腺癌中，RORα 可作為腫瘤抑制因子，抑制乳腺癌細胞的侵襲[35]和轉移[36]。有趣的是，RORα2 可被轉錄激活因子賴氨酸特異性去甲基酶 1 激活，促進乳腺癌的遷移[37]。同樣有趣的是，Chauvet 等[25]的研究顯示，在肝癌細胞中，短暫過表達 RORα 后，下游癌基因 SPARC、G6PC、NR1D2 的表達上調，從而促進肝癌的形成，而另一個抑癌基因 HEPN1 則受 RORα 的調控而上調。
在大多數腫瘤中，RORα 呈現出低表達狀態，RORα 的激活似乎能抑制腫瘤細胞的生長。因此，RORα 有望為預防人類腫瘤的發展提供新的選擇。然而，RORα 呈現出的對乳腺癌細胞不同表型的影響，及肝癌細胞中對下游不同靶基因的調控，提示不同 RORα 亞型對腫瘤細胞的表型可能具有不同的影響，且可能在腫瘤發生的不同階段中發揮不同的作用，表明 RORα 的具體分子調控機制仍有待進一步探索研究。
8 展望
自 1980 年代末，大量研究使我們對 RORα 的生物學特征及其病理生理作用的認識及理解在不斷地深入。作為 ROR 家族的一員，RORα 具有內在的轉錄活性，調控多種基因的激活和抑制，參與腫瘤的發生與發展，為預防和治療腫瘤奠定了理論基礎。目前有關 RORα 的相關研究仍在繼續，我們希望將來能夠開發出針對 RORα 的激動劑或拮抗劑，精準、有效地針對相關靶點，從而達到治愈腫瘤的美好愿望。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
視黃酸受體相關孤兒受體（retinoic acid receptor-related orphan receptor，ROR），因其基因序列與視黃酸受體和視黃酸 X 受體相似而得名，是核受體超家族的成員，在生物體內廣泛分布，參與炎癥、腫瘤、代謝和生物節律等多種生理病理過程。ROR 亞家族具有共同的組件結構特點，從 N 端至 C 端分別為 A/B 區、C 區（DNA 結合區）、D 區（鉸鏈區）、E 區（配體結合區）和 F 區，這 5 個結構域在功能上發揮著不同的功能，而又彼此相互作用。ROR 亞家族主要包括 RORα、RORβ、RORγ，其中 RORα 的生物學特征及其在腫瘤發生發展中的作用一直備受關注，可能成為腫瘤治療的重要靶點。相關研究表明，RORα 在結直腸癌[1]、口腔鱗癌[2]、葡萄膜黑色素瘤[3]中的表達水平降低，而 RORα 與腫瘤之間并非只存在這種單一的關系，其可通過多種調節方式參與腫瘤的發生與發展。本綜述主要探討 RORα 的生物學特征及其在腫瘤發生發展中所發揮的重要調節意義。
1 RORα 的基因調控作用
關于 ROR 基因調節的整體機制，目前認為當 ROR 處于特定的細胞或基因環境時，其可被細胞內/外信號激活，進而通過識別并結合位于靶基因啟動子區域的 ROR 反應元件（ROR response elements，RORE）而發揮相應的功能。其激活癌細胞中的核受體途徑，可分為經典途徑和非經典途徑，從而調節增殖及侵襲等多種生物學行為。兩者最明顯的區別在于：經典途徑涉及 RORα 與 RORE 的結合，從而調節基因轉錄；而非經典途徑不通過與 RORE 結合影響基因的表達。
RORα 基因由 15 個外顯子組成，位于染色體 15q22.2 上普通型脆性位點 FRA15A 的中間。普通型脆性位點在所有個體中都是極不穩定的基因組區域，易發生基因缺失或重排，導致該區域內基因編碼功能改變，誘發包括腫瘤在內的多種疾病的發生與發展。FRA15A 內基因組的不穩定可能導致 RORα 的表達變化，進而參與某些腫瘤的進展[4]。
2 RORα 通過介導生物節律參與腫瘤的發生與發展
生物鐘的功能失調已經成為腫瘤的一個標志，相關研究表明生物鐘會對腫瘤的發生和特定免疫細胞產生影響，異常的生物鐘有助于 T 細胞耗竭和免疫抑制分子（如程序性死亡配體-1 和細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原-4）的整體上調[5]。同樣，RORα 的表達異常也參與了腫瘤的發生與發展。相關研究表明，RORα 可能通過改變生物節律，進而影響前列腺癌的發生與發展[6]。
RORα 在大腦、小腦和視交叉上核中特定地表達，而視交叉上核中 RORα 的表達在維持晝夜節律中起著至關重要的作用[7]。相關研究表明，RORα 的表達會影響染色質修飾、基因表達調控、大分子代謝、炎癥和免疫等多種生物過程[8]，參與多種病理生理過程，甚至誘發腫瘤的發生。
對 RORα 影響生物節律的機制研究表明，RORα 可正向調控腦肌類芳烴受體核轉位樣蛋白 1（brain and muscle arnt-like protein 1，BMAL1）基因的啟動子活性，從而調節山羊的晝夜節律[9]。同時，ROR 作為轉錄激活因子，能與轉錄抑制因子 REV-ERB 競爭性識別 RORE 的相同 DNA 結合位點，它們的這種競爭作用處于一個動態調節，以維持晝夜節律[10]。后期有人提出“促進抑制”模型，即轉錄激活因子 ROR/BMAL1 在晝夜節律周期的激活階段促進了染色質的解凝，以促進 REV-ERB 的加載，從而抑制了晝夜節律基因的表達[11]。
3 RORα 通過介導代謝參與腫瘤的發生與發展
RORα 對新陳代謝起著至關重要的作用。RORα 作為糖、脂代謝的交匯點，通過調節磷酸烯醇式丙酮酸羧基激酶 c 的轉錄，使血糖和游離脂肪酸處于動態平衡[12]。而部分腫瘤的發生與發展又與糖、脂的代謝密切相關。因此我們有望通過調節 RORα 活性來治療因代謝紊亂而誘發的腫瘤。
3.1 RORα 通過介導糖代謝參與腫瘤的發生與發展
相關研究表明，RORα 在調節糖代謝中起關鍵作用，其甲基化水平與胰島素抵抗密切相關[13]。Byun 等[14]發現，RORα 通過降低丙酮酸脫氫酶激酶 2 的表達，抑制丙酮酸脫氫酶的磷酸化，進而使丙酮酸完全氧化，介導谷氨酰胺缺乏后肝癌細胞糖代謝的重新編程，使得肝癌細胞的糖酵解減少，生物合成途徑下調，進而抑制腫瘤細胞的生長。同時，糖尿病也是子宮內膜癌重要的獨立高危因素。Sun 等[15]發現，RORα 在子宮內膜癌中起抑癌作用，可以下調 β-catenin 及 miR-652 促進子宮內膜癌細胞的增殖、遷移和侵襲的作用。RORα 是否會影響糖代謝進而誘發子宮內膜癌的發生與發展，其具體機制有待進一步研究。
3.2 RORα 通過介導脂代謝參與腫瘤的發生與發展
RORα 在脂質代謝中也扮演著重要的角色。RORα 可調控載脂蛋白 A5 基因的轉錄，從而調節脂質穩態[16]。大腸腫瘤組織中 RORα 的表達水平顯著低于正常組織，其低表達可能造成脂類代謝紊亂，從而促進結直腸癌細胞的增殖和遷移、血管內皮生長因子和低氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1α 的表達，并上調血管內皮生長因子的分泌[17]。Moretti 等[18]還發現，RORα 的激活可能通過調節 5-脂氧合酶的表達，抑制 5-羥色胺的生成，從而降低脂肪酸對前列腺癌細胞有絲分裂活性的影響，抑制前列腺癌細胞的增殖。
4 RORα 通過介導低氧誘導的腫瘤微環境參與腫瘤的發生與發展
HIF-1 在調節低氧誘導的腫瘤微環境中發揮重要作用，可通過不同途徑調節細胞因子表達，使腫瘤細胞適應低氧環境。有研究表明，HIF-1α 的表達與卵巢透明細胞癌的不良預后密切相關[19]。
RORα 與 HIF-1α 兩者相輔相成，相互作用。一方面，缺氧誘導 RORα 的表達依賴于 HIF-1α[20]；另一方面，RORα 在 HIF-1α 的核積聚和 HIF-1α 轉錄活性的激活中發揮著重要作用[21]。在黑色素瘤中，RORα 的表達與 HIF-1α 呈正相關，然而，Bro?yna 等[22]觀察到 HIF-1α 在局限性和進展性黑色素瘤的 RORα 陽性中都有較高的表達，這種表達量的不一致，可能是因為在缺氧條件下，RORα 可以像調節正常細胞一樣調節惡性細胞的存活，從而促進腫瘤進展。
5 RORα 通過介導血管增生參與腫瘤的發生與發展
腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移及復發均與血管生成密切相關，持續的腫瘤血管生成是惡性腫瘤的主要標志與特征之一。腫瘤血管生成的原因和過程極其復雜，其中 RORα 可能通過介導血管的增生來參與腫瘤的發生。
RORα 作為 3 類信號素介導的神經血管偶聯的轉錄調控因子，可促進視網膜血管的病理性增殖[23]。此外，在低氧條件下，RORα 的表達可促進人臍血管內皮細胞毛細血管的形成[24]。以上研究都表明，RORα 可能參與缺氧條件下血管的病理性增殖。后續研究進一步證實，RORα 可以通過調節下游靶基因 SPARC 的表達，參與腫瘤血管生成，從而促進肝癌的形成[25]。
6 RORα 通過介導炎癥參與腫瘤的發生與發展
炎癥是腫瘤的一個標志。而相關研究又表明，RORα 在調節免疫炎癥方面扮演著重要的角色。因此我們有望通過 RORα，以炎癥為切入點，從而干預腫瘤形成與進展。
6.1 RORα 通過核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）介導炎癥參與腫瘤的發生與發展
NF-κB 是炎癥調節的關鍵因子，是介導炎癥與腫瘤進展之間的橋梁。當腫瘤細胞中 NF-κB 活化后，通過上調趨化因子來介導免疫應答或募集炎癥細胞及腫瘤相關的成纖維細胞，從而啟動和維持腫瘤微環境[26]。而腫瘤微環境中相關炎性因子又會進一步增加 NF-κB 的表達，形成一個惡性循環，從而促進腫瘤的進展。
RORα 被認為是 NF-κB 信號的抑制劑。RORα 一方面通過抑制 NF-κB p65 核轉位和限制 NF-κB p65 的乙酰化，在體內/外均能減輕脂多糖誘導的炎癥反應和器官損傷[27]；另一方面，RORα 可誘導 NF-κB 通路的負調節劑 NF-κB 抑制蛋白 α，從而抑制炎癥反應[28]。以上研究表明，RORα 可能通過 NF-κB 介導炎癥，進而參與腫瘤的發生與發展，但在腫瘤組織中 RORα 如何通過 NF-κB 影響腫瘤微環境，腫瘤微環境是否又會影響 RORα 對 NF-κB 的調節，其具體機制仍有待考究。
6.2 RORα 通過固有淋巴細胞（innate lymphoid cell，ILC）介導炎癥參與腫瘤的發生與發展
ILC 能有效識別外周血及實體腫瘤中的腫瘤細胞，并產生相互作用。相關研究表明，ILC 在結直腸癌腫瘤中含量豐富，并有助于抗腫瘤免疫[29]。
ILC2 的轉錄調控依賴于 RORα，產生輔助性 T 細胞 2 型細胞因子白細胞介素（interleukin，IL）-5 和 IL-13[30]。進一步研究表明，因 RORα 條件性缺陷而缺乏 ILC2 的小鼠出現Ⅱ型免疫功能的下調，表現為Ⅱ型標志性細胞因子 IL-4、IL-5 和 IL-13 水平的降低[31]。在腫瘤細胞中，RORα 如何通過 ILC 介導免疫炎癥參與其發生與發展，其具體機制仍有待進一步探索。
6.3 RORα 通過巨噬細胞介導炎癥參與腫瘤的發生與發展
一方面，巨噬細胞作為腫瘤微環境中重要的免疫細胞，通過調控腫瘤微環境介導腫瘤進展；另一方面，巨噬細胞作為腫瘤微環境中主要的免疫調節細胞，參與抑制細胞毒性 T 淋巴細胞的抗腫瘤效應，形成免疫抑制微環境。
RORα 控制著人類巨噬細胞的炎癥狀態，是巨噬細胞 M1/M2 極化的關鍵調節因子。應用 RORα 激動劑可促進巨噬細胞向 M2 型極化[32]，而敲除 RORα 會促進促炎性細胞因子的表達，驅動巨噬細胞進入經典激活的 M1 樣狀態[33]，提示 RORα 在人巨噬細胞樣細胞中的抗炎功能。雖然 RORα 可能促進細胞間的抗炎信號通路，但其塑造的免疫細胞庫和促進促炎巨噬細胞的募集和激活的能力表明，RORα 也促進炎癥[34]。因此，RORα 究竟如何調節人類巨噬細胞的炎癥狀態，進而參與到對腫瘤的形成與進展，其具體機制仍有待研究。
7 RORα 現有研究困境
在乳腺癌中，RORα 可作為腫瘤抑制因子，抑制乳腺癌細胞的侵襲[35]和轉移[36]。有趣的是，RORα2 可被轉錄激活因子賴氨酸特異性去甲基酶 1 激活，促進乳腺癌的遷移[37]。同樣有趣的是，Chauvet 等[25]的研究顯示，在肝癌細胞中，短暫過表達 RORα 后，下游癌基因 SPARC、G6PC、NR1D2 的表達上調，從而促進肝癌的形成，而另一個抑癌基因 HEPN1 則受 RORα 的調控而上調。
在大多數腫瘤中，RORα 呈現出低表達狀態，RORα 的激活似乎能抑制腫瘤細胞的生長。因此，RORα 有望為預防人類腫瘤的發展提供新的選擇。然而，RORα 呈現出的對乳腺癌細胞不同表型的影響，及肝癌細胞中對下游不同靶基因的調控，提示不同 RORα 亞型對腫瘤細胞的表型可能具有不同的影響，且可能在腫瘤發生的不同階段中發揮不同的作用，表明 RORα 的具體分子調控機制仍有待進一步探索研究。
8 展望
自 1980 年代末，大量研究使我們對 RORα 的生物學特征及其病理生理作用的認識及理解在不斷地深入。作為 ROR 家族的一員，RORα 具有內在的轉錄活性，調控多種基因的激活和抑制，參與腫瘤的發生與發展，為預防和治療腫瘤奠定了理論基礎。目前有關 RORα 的相關研究仍在繼續，我們希望將來能夠開發出針對 RORα 的激動劑或拮抗劑，精準、有效地針對相關靶點，從而達到治愈腫瘤的美好愿望。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。