多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一種復雜且具有異質性的常見內分泌疾病，牙周炎是一種由牙菌斑引起的慢性感染性免疫炎性疾病。近年來大量研究顯示，PCOS 和牙周炎可能具有相關關系，但病理機制還尚不明確。因此，該文就 PCOS 與牙周炎的相關性以及兩者互相影響可能的生物學機制進行綜述，以期為 PCOS 患者的牙周疾病防治提供理論依據。
引用本文： 郭薇霞, 汪燕, 樊偉. 多囊卵巢綜合征與牙周炎相關性研究進展. 華西醫學, 2022, 37(9): 1424-1427. doi: 10.7507/1002-0179.202105266 復制
多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是婦女最常見的內分泌疾病之一，也是造成育齡期女性不育的重要原因之一，在全球女性中發病率達 6%～10%[1-2]。PCOS 的臨床表現具有較大的異質性，主要包括稀發排卵或無排卵、月經失調、雄激素過量、卵巢超聲多囊樣改變、多毛及肥胖等[3]。除了生殖系統的病理改變，PCOS 也會增加胰島素抵抗、血脂異常、向心性肥胖、糖尿病和高血壓等的風險[4-7]。牙周炎是一種由牙菌斑引起的慢性感染性免疫炎性疾病，能導致牙周組織被破壞，結締組織和牙槽骨的支持作用喪失，從而使牙齒松動、脫落[8]。由于牙周炎患者長期存在慢性炎癥反應，目前已證實牙周炎與全身氧化應激狀態、線粒體功能障礙和多發性系統性疾病都相關，同時也是高血壓、糖尿病等全身系統性疾病的獨立危險因素[9-12]。近年來，較多研究證據顯示 PCOS 和牙周炎的發生具有一定的相關性，PCOS 患者對牙周炎具有更高的易感性，且 PCOS 和牙周炎的發生都與胰島素抵抗、促炎因子增加有關[13-16]。因此，本文就 PCOS 和牙周炎的相關性及可能的生物學機制進行綜述，為 PCOS 患者的牙周疾病防治提供新的思路。
1 PCOS 與牙周炎的相關性
1.1 流行病學研究證據
2014 年，Porwal 等[17]的一項橫斷面研究納入 126 例受試者，結果顯示 PCOS 患者中牙周炎的發生率顯著高于健康人群及接受過治療的 PCOS 患者，分析顯示，與健康人群相比，PCOS 患者患中度牙周炎的風險增加至健康人群的 2.88 倍，表明 PCOS 女性對牙周炎有更高的易感性。除了對 PCOS 患者的牙周炎發生率進行評估，學者們對牙周炎患者的 PCOS 發生率同樣進行了研究。中國臺灣的一項回顧性人群隊列研究顯示，經過 8.89 年的隨訪后發現，24 410 例慢性牙周炎女性中共有 441 例女性患 PCOS，而 24 410 例對照組同樣經過 8.85 年的隨訪觀察，共檢出 304 例 PCOS 病例，進一步的分析結果表明慢性牙周炎女性患 PCOS 的風險顯著高于非慢性牙周炎女性[18]。對于 PCOS 和牙周炎的相關性，Machado 等[15] 納入多項病例對照研究（共 876 例 PCOS 患者和 48 710 例健康對照者）進行 meta 分析，結果表明與健康人群相比，PCOS 患者患牙周炎的風險增加 28%，而牙周炎女性患 PCOS 的風險同樣升高 46%，這一結果為 PCOS 和牙周炎的相互影響提供了證據。
1.2 PCOS 影響牙周臨床指數
除了比較 PCOS 患者牙周炎的發生率，PCOS 患者牙周狀態臨床指標的改變也是證明 PCOS 與牙周炎具有相關性的有力證據。2011 年，Dursun 等[19]首先對 25 例 PCOS 患者和 27 例年齡體重匹配的健康女性的牙周狀態進行了比較，結果顯示 PCOS 組女性牙周臨床指數（包括探診深度、菌斑指數、探診出血）均顯著高于對照組，這表明 PCOS 患者對牙周炎的易感性要顯著高于健康女性，并且該研究排除了抽煙、肥胖及糖耐量受損等混雜因素對結果的影響。隨后的多項大樣本量研究的結果也支持這一結論[20-24]。除了比較 PCOS 患者與健康女性的牙周狀態，Saglam 等[25]進一步比較了患有牙周炎的 PCOS 女性、單純患有牙周炎的女性、牙周健康的 PCOS 女性以及健康女性的探診深度、菌斑指數、探診出血、牙齦指數和臨床附著喪失的水平，結果顯示前兩組的探診深度、菌斑指數、探診出血、牙齦指數和臨床附著喪失要顯著高于后兩組，這也為 PCOS 與牙周炎的相關性提供了證據。而 Machado 等[15]進行的 meta 分析結果顯示，在納入的 594 例非牙周炎 PCOS 女性患者及 490 例健康女性中，PCOS 女性探診出血水平顯著高于健康女性，該分析同樣比較了是否合并 PCOS 的牙周炎女性患者的探診深度和臨床附著喪失水平，結果顯示合并 PCOS 的牙周炎女性患者探診深度和臨床附著喪失水平要顯著高于非 PCOS 的牙周炎女性，盡管該分析納入的各項研究之間存在一定的異質性，但考慮到納入的研究數量不少于 10 項，存在發表偏倚的可能性較低，且根據 SORT（Strength of Recommendation Taxonomy）推薦的證據分級，該分析納入的研究證據分級較高，因此該分析結果有力證明了 PCOS 與牙周炎具有較強的相關性，提示 PCOS 女性對牙周炎具有更高的易感性。
1.3 牙周炎治療對 PCOS 的影響
Deepti 等[26]研究了非手術方式治療牙周炎對 PCOS 的影響，該研究將 60 例 PCOS 合并牙周炎的女性患者隨機分成 2 組，其中試驗組給予傳統的齦下刮治及根面平整術和肌醇藥物治療，而對照組給予肌醇藥物治療和口腔衛生保健指導，隨訪結果顯示，與對照組相比，試驗組牙周臨床指數顯著降低，而且超敏 C 反應蛋白和穩態模型胰島素抵抗指數都顯著降低，其中超敏 C 反應蛋白降低的程度遠大于穩態模型胰島素抵抗指數。由于超敏 C 反應蛋白升高和存在胰島素抵抗是 PCOS 常見的臨床特征[27-29]，因此這一研究結果表明牙周炎治療對 PCOS 的臨床癥狀改善具有一定的作用，也為 PCOS 與牙周炎的相關關系提供了更多證據。然而，目前關于牙周炎治療能否改善 PCOS 癥狀的研究較少，牙周炎治療用于 PCOS 的輔助治療證據尚不充分，還需要進一步的研究。
2 PCOS 與牙周炎相互影響可能的生物學機制
2.1 慢性免疫炎癥
PCOS 是一種存在較大異質性且目前病因尚不明確的復雜疾病，越來越多的證據表明 PCOS 與全身慢性免疫炎癥相關[30-31]。多項研究結果表明，PCOS 患者體內多處細胞中存在免疫炎癥因子表達量增高以及免疫炎癥細胞浸潤，PCOS 患者血清及唾液中腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6 等炎癥因子表達量升高[21]。而牙周炎作為一種慢性炎癥反應，局部免疫反應產生的大量炎癥介質是其主要的致病介質，其中 PCOS 患者中顯著升高的腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6 是調控牙周免疫反應最主要的促炎因子。在牙菌斑的刺激作用下，白細胞介素-6 能夠激活中性粒細胞，引起炎性細胞聚集，促使炎性介質的釋放和活化，腫瘤壞死因子-α則可以增加黏附分子、趨化因子及炎性介質的生成，二者進一步加劇牙周炎癥反應，使得牙周組織進行性附著喪失、牙周袋形成和牙槽骨吸收，長此以往發展為慢性牙周炎，最終可導致牙齒的松動和脫落[32-33]。
除了腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6，其他免疫炎癥因子也在 PCOS 和牙周炎的慢性免疫炎癥反應過程中發揮了作用。研究顯示，在合并牙齦炎的 PCOS 患者的齦溝液和唾液中，白細胞介素-17 和超敏 C 反應蛋白水平要顯著高于單純的 PCOS 患者，提示促炎因子白細胞介素-17 家族、超敏 C 反應蛋白在 PCOS 影響牙周炎的過程中也發揮一定作用[17, 26, 34]。
2.2 微生物菌群改變
研究顯示，與健康女性、單純牙周炎女性以及單純患有 PCOS 的女性相比，PCOS 合并牙周炎的女性口腔唾液中牙齦卟啉單胞菌、具核梭形桿菌的菌落水平顯著增加[35]。而牙齦卟啉單胞菌等微生物正是導致牙周炎的常見病原菌之一[36]，這進一步表明 PCOS 作為一種全身性內分泌疾病，可能會影響口腔微生物群的組成以及宿主對該微生物群落的全身反應，從而在影響牙周健康和導致牙周炎方面發揮混雜作用。但是目前關于 PCOS 患者口腔微生物菌群的研究較少，PCOS 如何通過影響口腔菌群分布，從而引起牙周炎還需要進一步研究。
3 小結
現有的研究證據從流行病學研究、PCOS 患者牙周臨床指數改變的臨床表現、牙周炎治療可能對 PCOS 癥狀改善有影響等方面，都表明 PCOS 和牙周炎具有較強的相關性，且 PCOS 患者具有更高的牙周炎易感性。盡管也有部分研究證據提示這種相關性是雙向的，但是牙周炎是否會促進 PCOS 的發生還需要進一步的研究。而慢性免疫炎癥作為 PCOS 和牙周炎共同的病理生理過程，可能是導致這兩者相關關系的重要原因之一，但是探討二者相互影響機制的多為橫斷面研究，目前仍缺乏動物實驗和分子機制上的研究證據，闡明二者相互影響的生物學機制將有助于為 PCOS 患者的牙周疾病防治提供新的靶點。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是婦女最常見的內分泌疾病之一，也是造成育齡期女性不育的重要原因之一，在全球女性中發病率達 6%～10%[1-2]。PCOS 的臨床表現具有較大的異質性，主要包括稀發排卵或無排卵、月經失調、雄激素過量、卵巢超聲多囊樣改變、多毛及肥胖等[3]。除了生殖系統的病理改變，PCOS 也會增加胰島素抵抗、血脂異常、向心性肥胖、糖尿病和高血壓等的風險[4-7]。牙周炎是一種由牙菌斑引起的慢性感染性免疫炎性疾病，能導致牙周組織被破壞，結締組織和牙槽骨的支持作用喪失，從而使牙齒松動、脫落[8]。由于牙周炎患者長期存在慢性炎癥反應，目前已證實牙周炎與全身氧化應激狀態、線粒體功能障礙和多發性系統性疾病都相關，同時也是高血壓、糖尿病等全身系統性疾病的獨立危險因素[9-12]。近年來，較多研究證據顯示 PCOS 和牙周炎的發生具有一定的相關性，PCOS 患者對牙周炎具有更高的易感性，且 PCOS 和牙周炎的發生都與胰島素抵抗、促炎因子增加有關[13-16]。因此，本文就 PCOS 和牙周炎的相關性及可能的生物學機制進行綜述，為 PCOS 患者的牙周疾病防治提供新的思路。
1 PCOS 與牙周炎的相關性
1.1 流行病學研究證據
2014 年，Porwal 等[17]的一項橫斷面研究納入 126 例受試者，結果顯示 PCOS 患者中牙周炎的發生率顯著高于健康人群及接受過治療的 PCOS 患者，分析顯示，與健康人群相比，PCOS 患者患中度牙周炎的風險增加至健康人群的 2.88 倍，表明 PCOS 女性對牙周炎有更高的易感性。除了對 PCOS 患者的牙周炎發生率進行評估，學者們對牙周炎患者的 PCOS 發生率同樣進行了研究。中國臺灣的一項回顧性人群隊列研究顯示，經過 8.89 年的隨訪后發現，24 410 例慢性牙周炎女性中共有 441 例女性患 PCOS，而 24 410 例對照組同樣經過 8.85 年的隨訪觀察，共檢出 304 例 PCOS 病例，進一步的分析結果表明慢性牙周炎女性患 PCOS 的風險顯著高于非慢性牙周炎女性[18]。對于 PCOS 和牙周炎的相關性，Machado 等[15] 納入多項病例對照研究（共 876 例 PCOS 患者和 48 710 例健康對照者）進行 meta 分析，結果表明與健康人群相比，PCOS 患者患牙周炎的風險增加 28%，而牙周炎女性患 PCOS 的風險同樣升高 46%，這一結果為 PCOS 和牙周炎的相互影響提供了證據。
1.2 PCOS 影響牙周臨床指數
除了比較 PCOS 患者牙周炎的發生率，PCOS 患者牙周狀態臨床指標的改變也是證明 PCOS 與牙周炎具有相關性的有力證據。2011 年，Dursun 等[19]首先對 25 例 PCOS 患者和 27 例年齡體重匹配的健康女性的牙周狀態進行了比較，結果顯示 PCOS 組女性牙周臨床指數（包括探診深度、菌斑指數、探診出血）均顯著高于對照組，這表明 PCOS 患者對牙周炎的易感性要顯著高于健康女性，并且該研究排除了抽煙、肥胖及糖耐量受損等混雜因素對結果的影響。隨后的多項大樣本量研究的結果也支持這一結論[20-24]。除了比較 PCOS 患者與健康女性的牙周狀態，Saglam 等[25]進一步比較了患有牙周炎的 PCOS 女性、單純患有牙周炎的女性、牙周健康的 PCOS 女性以及健康女性的探診深度、菌斑指數、探診出血、牙齦指數和臨床附著喪失的水平，結果顯示前兩組的探診深度、菌斑指數、探診出血、牙齦指數和臨床附著喪失要顯著高于后兩組，這也為 PCOS 與牙周炎的相關性提供了證據。而 Machado 等[15]進行的 meta 分析結果顯示，在納入的 594 例非牙周炎 PCOS 女性患者及 490 例健康女性中，PCOS 女性探診出血水平顯著高于健康女性，該分析同樣比較了是否合并 PCOS 的牙周炎女性患者的探診深度和臨床附著喪失水平，結果顯示合并 PCOS 的牙周炎女性患者探診深度和臨床附著喪失水平要顯著高于非 PCOS 的牙周炎女性，盡管該分析納入的各項研究之間存在一定的異質性，但考慮到納入的研究數量不少于 10 項，存在發表偏倚的可能性較低，且根據 SORT（Strength of Recommendation Taxonomy）推薦的證據分級，該分析納入的研究證據分級較高，因此該分析結果有力證明了 PCOS 與牙周炎具有較強的相關性，提示 PCOS 女性對牙周炎具有更高的易感性。
1.3 牙周炎治療對 PCOS 的影響
Deepti 等[26]研究了非手術方式治療牙周炎對 PCOS 的影響，該研究將 60 例 PCOS 合并牙周炎的女性患者隨機分成 2 組，其中試驗組給予傳統的齦下刮治及根面平整術和肌醇藥物治療，而對照組給予肌醇藥物治療和口腔衛生保健指導，隨訪結果顯示，與對照組相比，試驗組牙周臨床指數顯著降低，而且超敏 C 反應蛋白和穩態模型胰島素抵抗指數都顯著降低，其中超敏 C 反應蛋白降低的程度遠大于穩態模型胰島素抵抗指數。由于超敏 C 反應蛋白升高和存在胰島素抵抗是 PCOS 常見的臨床特征[27-29]，因此這一研究結果表明牙周炎治療對 PCOS 的臨床癥狀改善具有一定的作用，也為 PCOS 與牙周炎的相關關系提供了更多證據。然而，目前關于牙周炎治療能否改善 PCOS 癥狀的研究較少，牙周炎治療用于 PCOS 的輔助治療證據尚不充分，還需要進一步的研究。
2 PCOS 與牙周炎相互影響可能的生物學機制
2.1 慢性免疫炎癥
PCOS 是一種存在較大異質性且目前病因尚不明確的復雜疾病，越來越多的證據表明 PCOS 與全身慢性免疫炎癥相關[30-31]。多項研究結果表明，PCOS 患者體內多處細胞中存在免疫炎癥因子表達量增高以及免疫炎癥細胞浸潤，PCOS 患者血清及唾液中腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6 等炎癥因子表達量升高[21]。而牙周炎作為一種慢性炎癥反應，局部免疫反應產生的大量炎癥介質是其主要的致病介質，其中 PCOS 患者中顯著升高的腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6 是調控牙周免疫反應最主要的促炎因子。在牙菌斑的刺激作用下，白細胞介素-6 能夠激活中性粒細胞，引起炎性細胞聚集，促使炎性介質的釋放和活化，腫瘤壞死因子-α則可以增加黏附分子、趨化因子及炎性介質的生成，二者進一步加劇牙周炎癥反應，使得牙周組織進行性附著喪失、牙周袋形成和牙槽骨吸收，長此以往發展為慢性牙周炎，最終可導致牙齒的松動和脫落[32-33]。
除了腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6，其他免疫炎癥因子也在 PCOS 和牙周炎的慢性免疫炎癥反應過程中發揮了作用。研究顯示，在合并牙齦炎的 PCOS 患者的齦溝液和唾液中，白細胞介素-17 和超敏 C 反應蛋白水平要顯著高于單純的 PCOS 患者，提示促炎因子白細胞介素-17 家族、超敏 C 反應蛋白在 PCOS 影響牙周炎的過程中也發揮一定作用[17, 26, 34]。
2.2 微生物菌群改變
研究顯示，與健康女性、單純牙周炎女性以及單純患有 PCOS 的女性相比，PCOS 合并牙周炎的女性口腔唾液中牙齦卟啉單胞菌、具核梭形桿菌的菌落水平顯著增加[35]。而牙齦卟啉單胞菌等微生物正是導致牙周炎的常見病原菌之一[36]，這進一步表明 PCOS 作為一種全身性內分泌疾病，可能會影響口腔微生物群的組成以及宿主對該微生物群落的全身反應，從而在影響牙周健康和導致牙周炎方面發揮混雜作用。但是目前關于 PCOS 患者口腔微生物菌群的研究較少，PCOS 如何通過影響口腔菌群分布，從而引起牙周炎還需要進一步研究。
3 小結
現有的研究證據從流行病學研究、PCOS 患者牙周臨床指數改變的臨床表現、牙周炎治療可能對 PCOS 癥狀改善有影響等方面，都表明 PCOS 和牙周炎具有較強的相關性，且 PCOS 患者具有更高的牙周炎易感性。盡管也有部分研究證據提示這種相關性是雙向的，但是牙周炎是否會促進 PCOS 的發生還需要進一步的研究。而慢性免疫炎癥作為 PCOS 和牙周炎共同的病理生理過程，可能是導致這兩者相關關系的重要原因之一，但是探討二者相互影響機制的多為橫斷面研究，目前仍缺乏動物實驗和分子機制上的研究證據，闡明二者相互影響的生物學機制將有助于為 PCOS 患者的牙周疾病防治提供新的靶點。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。