慢性心力衰竭器質性病變難以逆轉的根本原因是心室重構，心肌纖維化是心室重構的病變基礎之一，其發展過程涉及復雜的神經-內分泌系統，具體生物學機制尚不明了。既往胞外信號調節激酶通路被認為是治療腫瘤的經典通路，抑制該通路同樣能夠延緩心肌纖維化進程從而改善心力衰竭。為此，探究胞外信號調節激酶通路在心肌纖維化中的機制，或為臨床拓展慢性心力衰竭防治提供新思路。該文就胞外信號調節激酶通路在心肌纖維化發生發展中的作用機制及其抑制藥物進行闡述，以期為基于該通路防治慢性心力衰竭心肌纖維化提供依據。
引用本文： 張澤宇, 王賢良, 侯雅竹, 王帥, 賈壯壯, 毛靜遠. 慢性心力衰竭心肌纖維化與胞外信號調節激酶通路研究. 華西醫學, 2022, 37(4): 610-614. doi: 10.7507/1002-0179.202110047 復制
慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一組復雜的臨床綜合征，流行病學調查顯示 CHF 患者 5 年生存率低于 50%，是全球主要的健康問題之一[1-2]。隨著 CHF 的發展，心臟可通過改變組織結構和功能來適應相關病理生理需求，這一過程被稱為心室重構，其病變基礎包括心肌細胞肥大、死亡和心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF），該過程涉及復雜的神經-內分泌系統，具體生物學機制尚未完全闡明[3-4]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統、腦啡肽系統、內皮素系統等作為心室重構的發病機制相繼被發現，并在此基礎上研發的藥物如血管緊張素轉化酶抑制劑、沙庫巴曲等顯著改善了 CHF 的預后，推動了心室重構分子機制研究的發展。胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）通路被廣泛用于惡性腫瘤治療的經典路徑，近期有研究發現，抑制該通路的激活亦能夠調節抑制心肌成纖維細胞（cardiac fibroblast，CF）增殖，從而延緩 MF 進程。因此，探討 ERK 通路在 MF 中的作用及機制，可能成為 CHF 防治的新路徑。本文就 ERK 通路在 MF 中的機制研究作一簡要概述，旨在為臨床拓展 CHF 防治提供新思路。
1 MF 與 CF
MF 是指心肌細胞外基質（extracellular matrix，ECM）中各型膠原增多、比例失調、無序排列以及冗雜堆砌的一種病理過程，亦是在多種病理因素刺激下維持心輸出量的適應性和代償性機制，貫穿 CHF 始末[5-7]。膠原纖維為 ECM 主體，源于 CF 分泌的Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白，Ⅰ型膠原蛋白纖維粗、韌性強，占膠原總數的 4/5，使心室壁具有一定硬度；Ⅲ型膠原蛋白延展性較好，占心肌膠原總數的 1/10，使心室壁具有一定順應性[8-10]。由此可見，Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的比值對維持心臟的結構及功能具有重要意義。正常情況下，Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的合成與分解受到生長因子、胃促胰酶、腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）、基質金屬蛋白酶以及基質金屬蛋白酶抑制劑等信號分子或系統的調控而維持動態平衡[11-12]。病理狀態下，生長因子、胃促胰酶等刺激因子的比例失衡及 RAS 的過度激活可致 CF 異常增殖，并向受損區域遷移，同時局部 CF 分化為肌成纖維細胞，兩者協同分泌大量的Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白，促使 ECM 堆積；基質金屬蛋白酶是 ECM 的蛋白水解酶，基質金屬蛋白酶減少或其抑制劑含量上升都會導致Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白降解減少[8，13-15]。CF 的異常增殖導致膠原纖維生成與代謝嚴重失衡，并在 ECM 中出現病理性積聚，心肌組織中間充質所占比例不斷增大，推進了 MF 的持續性發展，最終造成心臟結構和功能上的缺陷。因此，MF 被定義為 ECM 的病態發展過程，CF 被認為是 MF 的主要效應細胞。
2 CF 與 ERK 通路
2.1 CF 中 ERK 通路的激活
ERK 通路是絲裂原活化蛋白激酶信號通路家族的核心成員之一，在 CF 存活和增殖的控制中起重要作用。該通路位于細胞質中，可由細胞因子、生長因子、G 蛋白偶聯配體、滲透壓改變、高糖等細胞內外刺激通過經典的 Ras 蛋白（rat sarcoma，Ras）/Raf 蛋白激酶（raf protein kinase，Raf）/［雙特異性絲裂原活化蛋白激酶激酶 1/2（dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase1/2，MEK1/2）］/（ERK1/2）途徑激活。該過程具有高度保守性，首先由具有三磷酸鳥苷酶活性的 Ras 被細胞表面受體如受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）、G 蛋白偶聯受體（G protein coupled receptor，GPCR）及細胞因子受體等激活[16-17]。大量研究表明，在 CF 的細胞膜表面，該通路的受體類型主要為 RTK 和 GPCR[18-19]。
RTK 主要被生長因子所激活：血液循環系統疾病后期，心臟組織血液灌注不足，低氧、炎性因子等多種有害因素引起的應激反應均可促進 CF 或其他細胞（包括心肌細胞、內皮細胞和炎癥細胞等）以自分泌或旁分泌的方式釋放大量的生長因子（包括結締組織生長因子、轉化生長因子-β、血管內皮生長因子和胰島素樣生長因子 1 等），并與 RTK 的細胞外結構域結合，使兩個單體受體分子形成二聚體，其蛋白激酶的功能被激活，酪氨酸殘基發生磷酸化，成為細胞內 ERK 通路信號蛋白的結合位點[20-23]。
GPCR 主要被 RAS 的持續性刺激所激活：心臟射血分數降低引起腎臟血流量及灌注壓遠低于正常水平，腎小球入球小動脈牽張性刺激減弱等多種調節信號刺激腎球旁細胞作出應答反應，導致 RAS 被過度激活，血管緊張素Ⅱ（angiotensin 2，Ang Ⅱ）大量釋放，并結合 CF 胞膜 GPCR 家族的 Ang Ⅱ 1 型受體（Ang Ⅱ type 1 receptor，AT1R）的多個結合位點（包括 Ang Ⅱ 精氨酸 2 側鏈、天冬氨酸 281 鹽橋、Ang Ⅱ 羧基末端以及賴氨酸 199 等），誘導其與已知受體內化調節劑發生快速而短暫的相互作用，進而以多種方式觸發 ERK 通路的三級激酶級聯反應[24-27]。
生長因子的分泌和 RAS 的激活將持續刺激 CF 細胞膜表面的 RTK 或 AT1R 受體，在靜息狀態下不同位置啟動 ERK 信號。以正反饋方式磷酸化調節 ERK1/2 的上游蛋白激酶，如 SOS 蛋白（son of sevenless，SOS）、Ras、Raf 和 MEK1/2 等，最終磷酸化一系列下游效應分子（包括轉錄因子），促進與 CF 增殖、存活相關基因的轉錄和表達，影響細胞的特異性生物學效應，從而對相關疾病的發生發展產生一定影響。
2.2 CF 中 ERK 通路的傳導
CF 中 ERK 通路的傳導是一個復雜的多步驟過程，伴隨著多個信號級聯的改變，CF 胞膜 RTK 和 GPCR 活化后，首先以正反饋方式磷酸化調節 Src 酪氨酸激酶，Src 再通過激活下游效應分子啟動 CF 增殖。過程如下（圖1）：① 激活的 RTK 直接磷酸化 Src[28]；② 激活的 AT1R 結合 G 蛋白偶聯受體激酶后發生磷酸化，并結合β抑制蛋白（β-arrestin）形成三聚體后募集、激活 Src[29]；③ 激活的 AT1R 構象發生改變，暴露 G 蛋白結合位點刺激 G 蛋白活化，G 蛋白α亞基（G protein α subunits，Gα）解離 G 蛋白βγ亞基（G protein βγ subunits，Gβγ）后與β-arrestin 構成 Gαi:β-arrestin 二聚體，募集并激活 Src[30]。活化的 Src 磷酸化激活銜接蛋白 p66 Shc，Shc 的磷酸酪氨酸殘基再被生長因子受體結合蛋白 2（growth factor receptor-bound protein 2，Grb2）所識別，同時 Grb2 再結合 SOS 蛋白構成 Shc/Grb2/SOS 復合物[31-32]。Shc/Grb2/SOS 與 Gβγ均可誘導 Ras 活化[33-35]。P-Ras 結合 Raf 的氨基末端，誘導其發生磷酸化，P-Raf 在此基礎上催化 MEK1/2 上的兩個調節絲氨酸形成 P-MEK1/2，P-MEK1/2 進一步選擇性活化 ERK1/2，維持 ERK1/2 強烈的磷酸化效應[36-37]。ERK1/2 接收上游級聯反應信號的有絲分裂原刺激后移位入核，激活含 E26 轉錄因子結構域的轉錄激活因子ETS樣蛋白1（ETS-like 1 transcription factor，Elk-1），Elk-1 是一種轉錄激活劑，通過誘導其靶基因 c-fos 原癌基因（c-fos proto oncogene，c-fos）表達以響應細胞外刺激。c-fos 轉錄形成約 2.2 kb 的成熟 mRNA（c-fos mRNA），c-fos mRNA 編碼翻譯合成 55 ku 的 c-fos 原癌基因蛋白（c-fos proto-oncogene proteins，FOS），FOS 辨認特定的 DNA 序列以啟動 CF 增殖，增強Ⅰ、Ⅲ型膠原合成，導致基質內膠原纖維含量上升，產生 MF 和瘢痕，從而在病理條件下能夠維持心肌結構的完整性[38-40]。
圖1
ERK 通路的傳導示意圖
growth factor：生長因子；Grb2：生長因子受體結合蛋白 2；Shc：銜接蛋白 p66 Shc；Gβ：G 蛋白β亞基；Gγ：G 蛋白γ亞基；Gα：G 蛋白α亞基；Elk-1：轉錄激活因子 ETS 樣蛋白1；GRK：G 蛋白偶聯受體激酶；P：磷酸基團；C：AT1R結構上的膜內C端
3 ERK 通路抑制類藥物
3.1 常見抑制 ERK 通路藥物
目前 ERK 通路抑制劑多用于惡性腫瘤治療，Ras 抑制劑主要有甲苯磺酸索拉非尼片、adagrasib、JNJ-74699157 及組合制劑 sotorasib/程序性死亡受體 1 抗體（包括納武利尤單抗注射液、帕博利珠單抗注射液、西米普利單抗注射液）、adagrasib/TNO155 等；SOS 抑制劑包括單藥制劑 BI-1701963 和組合制劑 BI-3406/曲美替尼片等；Raf 抑制劑臨床適應證主要為晚期或轉移性實體瘤，代表藥物為甲苯磺酸索拉非尼片、維莫非尼片、belvarafenib 等，聯合療法制劑包括 belvarafenib/考比替尼片、naporafenib/曲美替尼片、雷英妥昔單抗注射液/mirdametinib 等；MEK 抑制劑，如司美替尼片、比美替尼片等主要適用于不可切除或轉移性黑色素瘤，其組合制劑司美替尼片/馬來酸阿法替尼片、考比替尼片/阿替利珠單抗注射液等適應證相對廣泛；ERK 抑制劑包括 KO-947、temuterkib 等單藥制劑和 MK-8353/帕博利珠單抗注射液、ulixertinib/注射用紫杉醇（白蛋白結合型）+注射用鹽酸吉西他濱等組合制劑[41]。
3.2 影響 MF 的抑制 ERK 通路藥物
ERK 通路抑制類藥物在抗 MF 應用的相關研究中，前期實驗研究證實，甘草素可阻斷蛋白激酶 B/ERK 信號通路并降低血清中轉化生長因子-β1 水平以抑制 CF 的病理性分泌活動，顯著降低異丙腎上腺素誘導的小鼠心臟組織中 ECM 的積累[42]；熱休克蛋白 90 抑制劑可通過阻斷 c-Raf/ERK 通路以調控 CF 所需核酸的合成，抑制小鼠病理性 MF 的發展[43]；阿托伐他汀可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體-γ阻斷晚期糖基化終末產物（advanced glycation end product，AGE）/糖基化終產物受體/（ERK1/2）通路，抑制 AGE 對大鼠 CF 增殖和分化的誘導[44]；EHP-101 是新型非精神藥物大麻二酚氨基醌 VCE-004.8 的口服脂質制劑，在 Ang Ⅱ誘導的心力衰竭（心衰）小鼠模型中能夠抑制 CF 中 ERK1/2 磷酸化，預防和抑制 MF 的發生，為治療 MF 和其他纖維化疾病提供新的方向[45]；制備含中藥制劑紫神活絡方的血清，體外治療醛固酮誘導的大鼠心肌細胞和 CF，結果表明，紫神活絡方可通過阻斷紋狀蛋白介導的鹽皮質激素受體/表皮生長因子受體/ERK 信號通路預防醛固酮誘導的 CF 增殖[46]；寶元湯主要通過錨蛋白重復域 1/ERK/鋅指轉錄因子 GATA4 途徑改變 CF 細胞代謝基因的表達，抑制心肌的病理性肥大和纖維化以改善心衰大鼠模型的心肌結構和功能[47]；地龍提取物蚓激酶可抑制 MEK 通路，阻斷并逆轉輸注高氯化鉀心臟停搏液誘導的大鼠胚胎心肌細胞凋亡和 MF[48]。
盡管 ERK 通路抑制療法在心衰動物模型中已獲成功，但 ERK 通路與 MF 相關性的臨床研究尚處于起步階段。相關抑制劑雖尚未正式上市，但部分小分子抑制劑已進入臨床研究階段。從藥物研究的總體情況來看，還有很大的發展空間，值得國內科研投入。相信隨著新的實驗和臨床研究成果的不斷產生以及技術的突破，可以基于該通路研制出更優化的抗 MF 藥物，延緩 CHF 的進程。
4 小結與展望
綜上所述，MF 相關信號傳導系統中多種機制相互影響，ERK 通路則是其中的重要組成部分。基于微觀層面，ERK 通路的激活與傳導過程受到細胞外生長因子和 RAS 刺激的調控，并以級聯形式進行信號傳遞，調節 CF 的增殖程序。鑒于該通路在 CF 生命活動中的重要性，能夠在其多個信號傳遞環節施行干預，并針對核心靶點開發特效藥物以抑制或延緩 MF 的進程。從現有調控該通路藥物的比例、研究現狀以及開發的整體情況來看，這方面的科研仍具較大發展潛力，值得進一步探究。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一組復雜的臨床綜合征，流行病學調查顯示 CHF 患者 5 年生存率低于 50%，是全球主要的健康問題之一[1-2]。隨著 CHF 的發展，心臟可通過改變組織結構和功能來適應相關病理生理需求，這一過程被稱為心室重構，其病變基礎包括心肌細胞肥大、死亡和心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF），該過程涉及復雜的神經-內分泌系統，具體生物學機制尚未完全闡明[3-4]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統、腦啡肽系統、內皮素系統等作為心室重構的發病機制相繼被發現，并在此基礎上研發的藥物如血管緊張素轉化酶抑制劑、沙庫巴曲等顯著改善了 CHF 的預后，推動了心室重構分子機制研究的發展。胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）通路被廣泛用于惡性腫瘤治療的經典路徑，近期有研究發現，抑制該通路的激活亦能夠調節抑制心肌成纖維細胞（cardiac fibroblast，CF）增殖，從而延緩 MF 進程。因此，探討 ERK 通路在 MF 中的作用及機制，可能成為 CHF 防治的新路徑。本文就 ERK 通路在 MF 中的機制研究作一簡要概述，旨在為臨床拓展 CHF 防治提供新思路。
1 MF 與 CF
MF 是指心肌細胞外基質（extracellular matrix，ECM）中各型膠原增多、比例失調、無序排列以及冗雜堆砌的一種病理過程，亦是在多種病理因素刺激下維持心輸出量的適應性和代償性機制，貫穿 CHF 始末[5-7]。膠原纖維為 ECM 主體，源于 CF 分泌的Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白，Ⅰ型膠原蛋白纖維粗、韌性強，占膠原總數的 4/5，使心室壁具有一定硬度；Ⅲ型膠原蛋白延展性較好，占心肌膠原總數的 1/10，使心室壁具有一定順應性[8-10]。由此可見，Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的比值對維持心臟的結構及功能具有重要意義。正常情況下，Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的合成與分解受到生長因子、胃促胰酶、腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）、基質金屬蛋白酶以及基質金屬蛋白酶抑制劑等信號分子或系統的調控而維持動態平衡[11-12]。病理狀態下，生長因子、胃促胰酶等刺激因子的比例失衡及 RAS 的過度激活可致 CF 異常增殖，并向受損區域遷移，同時局部 CF 分化為肌成纖維細胞，兩者協同分泌大量的Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白，促使 ECM 堆積；基質金屬蛋白酶是 ECM 的蛋白水解酶，基質金屬蛋白酶減少或其抑制劑含量上升都會導致Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白降解減少[8，13-15]。CF 的異常增殖導致膠原纖維生成與代謝嚴重失衡，并在 ECM 中出現病理性積聚，心肌組織中間充質所占比例不斷增大，推進了 MF 的持續性發展，最終造成心臟結構和功能上的缺陷。因此，MF 被定義為 ECM 的病態發展過程，CF 被認為是 MF 的主要效應細胞。
2 CF 與 ERK 通路
2.1 CF 中 ERK 通路的激活
ERK 通路是絲裂原活化蛋白激酶信號通路家族的核心成員之一，在 CF 存活和增殖的控制中起重要作用。該通路位于細胞質中，可由細胞因子、生長因子、G 蛋白偶聯配體、滲透壓改變、高糖等細胞內外刺激通過經典的 Ras 蛋白（rat sarcoma，Ras）/Raf 蛋白激酶（raf protein kinase，Raf）/［雙特異性絲裂原活化蛋白激酶激酶 1/2（dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase1/2，MEK1/2）］/（ERK1/2）途徑激活。該過程具有高度保守性，首先由具有三磷酸鳥苷酶活性的 Ras 被細胞表面受體如受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）、G 蛋白偶聯受體（G protein coupled receptor，GPCR）及細胞因子受體等激活[16-17]。大量研究表明，在 CF 的細胞膜表面，該通路的受體類型主要為 RTK 和 GPCR[18-19]。
RTK 主要被生長因子所激活：血液循環系統疾病后期，心臟組織血液灌注不足，低氧、炎性因子等多種有害因素引起的應激反應均可促進 CF 或其他細胞（包括心肌細胞、內皮細胞和炎癥細胞等）以自分泌或旁分泌的方式釋放大量的生長因子（包括結締組織生長因子、轉化生長因子-β、血管內皮生長因子和胰島素樣生長因子 1 等），并與 RTK 的細胞外結構域結合，使兩個單體受體分子形成二聚體，其蛋白激酶的功能被激活，酪氨酸殘基發生磷酸化，成為細胞內 ERK 通路信號蛋白的結合位點[20-23]。
GPCR 主要被 RAS 的持續性刺激所激活：心臟射血分數降低引起腎臟血流量及灌注壓遠低于正常水平，腎小球入球小動脈牽張性刺激減弱等多種調節信號刺激腎球旁細胞作出應答反應，導致 RAS 被過度激活，血管緊張素Ⅱ（angiotensin 2，Ang Ⅱ）大量釋放，并結合 CF 胞膜 GPCR 家族的 Ang Ⅱ 1 型受體（Ang Ⅱ type 1 receptor，AT1R）的多個結合位點（包括 Ang Ⅱ 精氨酸 2 側鏈、天冬氨酸 281 鹽橋、Ang Ⅱ 羧基末端以及賴氨酸 199 等），誘導其與已知受體內化調節劑發生快速而短暫的相互作用，進而以多種方式觸發 ERK 通路的三級激酶級聯反應[24-27]。
生長因子的分泌和 RAS 的激活將持續刺激 CF 細胞膜表面的 RTK 或 AT1R 受體，在靜息狀態下不同位置啟動 ERK 信號。以正反饋方式磷酸化調節 ERK1/2 的上游蛋白激酶，如 SOS 蛋白（son of sevenless，SOS）、Ras、Raf 和 MEK1/2 等，最終磷酸化一系列下游效應分子（包括轉錄因子），促進與 CF 增殖、存活相關基因的轉錄和表達，影響細胞的特異性生物學效應，從而對相關疾病的發生發展產生一定影響。
2.2 CF 中 ERK 通路的傳導
CF 中 ERK 通路的傳導是一個復雜的多步驟過程，伴隨著多個信號級聯的改變，CF 胞膜 RTK 和 GPCR 活化后，首先以正反饋方式磷酸化調節 Src 酪氨酸激酶，Src 再通過激活下游效應分子啟動 CF 增殖。過程如下（圖1）：① 激活的 RTK 直接磷酸化 Src[28]；② 激活的 AT1R 結合 G 蛋白偶聯受體激酶后發生磷酸化，并結合β抑制蛋白（β-arrestin）形成三聚體后募集、激活 Src[29]；③ 激活的 AT1R 構象發生改變，暴露 G 蛋白結合位點刺激 G 蛋白活化，G 蛋白α亞基（G protein α subunits，Gα）解離 G 蛋白βγ亞基（G protein βγ subunits，Gβγ）后與β-arrestin 構成 Gαi:β-arrestin 二聚體，募集并激活 Src[30]。活化的 Src 磷酸化激活銜接蛋白 p66 Shc，Shc 的磷酸酪氨酸殘基再被生長因子受體結合蛋白 2（growth factor receptor-bound protein 2，Grb2）所識別，同時 Grb2 再結合 SOS 蛋白構成 Shc/Grb2/SOS 復合物[31-32]。Shc/Grb2/SOS 與 Gβγ均可誘導 Ras 活化[33-35]。P-Ras 結合 Raf 的氨基末端，誘導其發生磷酸化，P-Raf 在此基礎上催化 MEK1/2 上的兩個調節絲氨酸形成 P-MEK1/2，P-MEK1/2 進一步選擇性活化 ERK1/2，維持 ERK1/2 強烈的磷酸化效應[36-37]。ERK1/2 接收上游級聯反應信號的有絲分裂原刺激后移位入核，激活含 E26 轉錄因子結構域的轉錄激活因子ETS樣蛋白1（ETS-like 1 transcription factor，Elk-1），Elk-1 是一種轉錄激活劑，通過誘導其靶基因 c-fos 原癌基因（c-fos proto oncogene，c-fos）表達以響應細胞外刺激。c-fos 轉錄形成約 2.2 kb 的成熟 mRNA（c-fos mRNA），c-fos mRNA 編碼翻譯合成 55 ku 的 c-fos 原癌基因蛋白（c-fos proto-oncogene proteins，FOS），FOS 辨認特定的 DNA 序列以啟動 CF 增殖，增強Ⅰ、Ⅲ型膠原合成，導致基質內膠原纖維含量上升，產生 MF 和瘢痕，從而在病理條件下能夠維持心肌結構的完整性[38-40]。
圖1
ERK 通路的傳導示意圖
growth factor：生長因子；Grb2：生長因子受體結合蛋白 2；Shc：銜接蛋白 p66 Shc；Gβ：G 蛋白β亞基；Gγ：G 蛋白γ亞基；Gα：G 蛋白α亞基；Elk-1：轉錄激活因子 ETS 樣蛋白1；GRK：G 蛋白偶聯受體激酶；P：磷酸基團；C：AT1R結構上的膜內C端
3 ERK 通路抑制類藥物
3.1 常見抑制 ERK 通路藥物
目前 ERK 通路抑制劑多用于惡性腫瘤治療，Ras 抑制劑主要有甲苯磺酸索拉非尼片、adagrasib、JNJ-74699157 及組合制劑 sotorasib/程序性死亡受體 1 抗體（包括納武利尤單抗注射液、帕博利珠單抗注射液、西米普利單抗注射液）、adagrasib/TNO155 等；SOS 抑制劑包括單藥制劑 BI-1701963 和組合制劑 BI-3406/曲美替尼片等；Raf 抑制劑臨床適應證主要為晚期或轉移性實體瘤，代表藥物為甲苯磺酸索拉非尼片、維莫非尼片、belvarafenib 等，聯合療法制劑包括 belvarafenib/考比替尼片、naporafenib/曲美替尼片、雷英妥昔單抗注射液/mirdametinib 等；MEK 抑制劑，如司美替尼片、比美替尼片等主要適用于不可切除或轉移性黑色素瘤，其組合制劑司美替尼片/馬來酸阿法替尼片、考比替尼片/阿替利珠單抗注射液等適應證相對廣泛；ERK 抑制劑包括 KO-947、temuterkib 等單藥制劑和 MK-8353/帕博利珠單抗注射液、ulixertinib/注射用紫杉醇（白蛋白結合型）+注射用鹽酸吉西他濱等組合制劑[41]。
3.2 影響 MF 的抑制 ERK 通路藥物
ERK 通路抑制類藥物在抗 MF 應用的相關研究中，前期實驗研究證實，甘草素可阻斷蛋白激酶 B/ERK 信號通路并降低血清中轉化生長因子-β1 水平以抑制 CF 的病理性分泌活動，顯著降低異丙腎上腺素誘導的小鼠心臟組織中 ECM 的積累[42]；熱休克蛋白 90 抑制劑可通過阻斷 c-Raf/ERK 通路以調控 CF 所需核酸的合成，抑制小鼠病理性 MF 的發展[43]；阿托伐他汀可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體-γ阻斷晚期糖基化終末產物（advanced glycation end product，AGE）/糖基化終產物受體/（ERK1/2）通路，抑制 AGE 對大鼠 CF 增殖和分化的誘導[44]；EHP-101 是新型非精神藥物大麻二酚氨基醌 VCE-004.8 的口服脂質制劑，在 Ang Ⅱ誘導的心力衰竭（心衰）小鼠模型中能夠抑制 CF 中 ERK1/2 磷酸化，預防和抑制 MF 的發生，為治療 MF 和其他纖維化疾病提供新的方向[45]；制備含中藥制劑紫神活絡方的血清，體外治療醛固酮誘導的大鼠心肌細胞和 CF，結果表明，紫神活絡方可通過阻斷紋狀蛋白介導的鹽皮質激素受體/表皮生長因子受體/ERK 信號通路預防醛固酮誘導的 CF 增殖[46]；寶元湯主要通過錨蛋白重復域 1/ERK/鋅指轉錄因子 GATA4 途徑改變 CF 細胞代謝基因的表達，抑制心肌的病理性肥大和纖維化以改善心衰大鼠模型的心肌結構和功能[47]；地龍提取物蚓激酶可抑制 MEK 通路，阻斷并逆轉輸注高氯化鉀心臟停搏液誘導的大鼠胚胎心肌細胞凋亡和 MF[48]。
盡管 ERK 通路抑制療法在心衰動物模型中已獲成功，但 ERK 通路與 MF 相關性的臨床研究尚處于起步階段。相關抑制劑雖尚未正式上市，但部分小分子抑制劑已進入臨床研究階段。從藥物研究的總體情況來看，還有很大的發展空間，值得國內科研投入。相信隨著新的實驗和臨床研究成果的不斷產生以及技術的突破，可以基于該通路研制出更優化的抗 MF 藥物，延緩 CHF 的進程。
4 小結與展望
綜上所述，MF 相關信號傳導系統中多種機制相互影響，ERK 通路則是其中的重要組成部分。基于微觀層面，ERK 通路的激活與傳導過程受到細胞外生長因子和 RAS 刺激的調控，并以級聯形式進行信號傳遞，調節 CF 的增殖程序。鑒于該通路在 CF 生命活動中的重要性，能夠在其多個信號傳遞環節施行干預，并針對核心靶點開發特效藥物以抑制或延緩 MF 的進程。從現有調控該通路藥物的比例、研究現狀以及開發的整體情況來看，這方面的科研仍具較大發展潛力，值得進一步探究。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
