心臟驟停患者自主循環恢復后器官功能損傷的治療是高級生命支持的重要內容，心臟驟停患者自主循環恢復后的肺損傷發生率高達79%。了解心臟驟停患者自主循環恢復后肺損傷的特點和相關機制、早期識別和治療自主循環恢復后肺損傷對心臟驟停患者的臨床治療至關重要。因此，該文對心臟驟停患者自主循環恢復后肺損傷特點、危險因素、機制和治療等方面的研究進展進行綜述，以期為心臟驟停患者自主循環恢復后肺損傷的研究和臨床診療提供參考依據。
引用本文： 周婷圓, 姚鵬, 唐頌齡, 馬雯, 王智淵, 曹鈺. 心臟驟停患者自主循環恢復后肺損傷的研究進展. 華西醫學, 2022, 37(4): 615-621. doi: 10.7507/1002-0179.202203022 復制
心臟驟停因其高發生率和高病死率，已成為全球最重要的公共健康問題之一[1-2]。近年來，隨著心肺復蘇術的普及，更多心臟驟停患者得以自主循環恢復（return of spontaneous circulation，ROSC），但50%～60%的ROSC患者未能存活出院[3]，原因之一是ROSC后各器官功能的治療效果未得到顯著改善[4]。因而，心臟驟停患者ROSC后器官功能障礙的評估和治療成為研究者關注的焦點。肺在心臟驟停-心肺復蘇-ROSC過程中遭受缺血再灌注和物理損傷的雙重打擊，其主要損傷類型有肺挫傷、ROSC后急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）及繼發感染。研究顯示，高達79%的ROSC患者可出現不同程度肺損傷[5-6]，而ROSC后肺損傷是影響心臟驟停患者預后的重要因素之一。Johnson等[7]發現，ROSC后50%的患者可出現ARDS，且這類患者病死率更高，神經功能預后更差。此外，心臟驟停患者ROSC后肺損傷易繼發早期感染，肺部感染進一步加重患者病情，影響預后[8]。因此，了解心臟驟停患者ROSC后肺損傷的特點和相關機制、早期識別和治療ROSC后肺損傷對心臟驟停患者的臨床治療至關重要。本文擬對以上問題進行綜述。
1 肺損傷的危險因素及發病機制
1.1 壓力損傷
1.1.1 胸外心臟按壓所致肺損傷
研究顯示，胸外心臟按壓時作用力直接施加于胸廓，肺組織在外力作用下胸廓內發生形變，肺的對沖傷及按壓胸部的向內力造成血管內物質滲漏積聚到肺泡間隙和間質，進而導致肺水腫或ARDS的發生[9]。此外，Cha等[6]研究發現，胸部壓迫產生的胸內壓及心肺復蘇期間產生的靜水壓與重力依賴區大面積肺挫傷有關。近期一項研究顯示，與人工胸外按壓相比，機械按壓組豬ROSC后氧合指數更低，肺水腫更明顯，肺順應性更差[10]。
現有胸外心臟按壓主要分為人工按壓和機械按壓，目前關于何種胸外心臟按壓方式更易造成肺損傷，尚無統一定論。一項基于心臟驟停患者尸檢的研究表明，與人工胸外心臟按壓相比，機械按壓更容易導致肺損傷（4% vs. 18.6%）[11]，但Gao等[12]對11項臨床研究共2 818例心臟驟停患者的臨床資料進行的meta分析發現，與人工胸外心臟按壓相比，機械按壓并未增加肺損傷的發生率。
1.1.2 正壓通氣相關肺損傷
機械通氣是高級生命支持的重要部分，但目前指南對于心臟驟停患者ROSC后機械通氣參數設置無明確規定[13]。若存在初始機械通氣參數值設置不當、人工氣道或呼吸機應用不當，從而導致通氣阻力過大、通氣動力不足或人機配合不協調，ROSC后患者可出現呼吸肌本體感受器興奮，呼吸肌收縮力增強，呼吸加深、加快，胸腔負壓及間質負壓顯著增大，發生負壓性肺水腫[14]。此外，氣道內壓升高及呼氣末正壓的應用可阻礙肺組織間隙和部分液腔的淋巴回流，可能加重心臟驟停患者ROSC后肺水腫[15]。
1.2 高濃度氧療所致肺損傷
臨床工作中，醫務工作者在患者心肺復蘇期間和ROSC后早期通常傾向使用高濃度氧療以增加組織供氧，但高濃度氧療可導致急性肺損傷，并與心臟驟停患者的病死率增加和不良神經功能預后相關[16]。究其原因，可能是高氧導致肺部氧化應激和炎癥反應增強，促炎因子、巨噬細胞和中性粒細胞數量增多，進而加重肺部炎癥性損傷[17]。動物實驗顯示，高氧可誘導肺損傷，且呈劑量依賴性和時間依賴性，純氧氧療損傷最為明顯[18]。臨床研究顯示，高濃度氧療時長是呼吸機相關肺炎的獨立危險因素；此外，高濃度氧療不僅可下調表面活性物質相關蛋白的表達，使肺泡穩定性下降和肺組織順應性降低[19-20]，還會損害黏液纖毛清除能力和免疫細胞的抗菌能力，增加肺部感染小鼠的病死率[21-24]。
1.3 缺血再灌注介導的免疫調節失衡
ROSC后，全身各器官系統發生缺血后再灌注，大量炎性因子如內毒素、腫瘤壞死因子-α或損傷相關分子模式等進入循環，產生膿毒癥樣全身炎癥反應，造成各器官損傷[25]。中性粒細胞引起的ROSC后全身免疫失衡需得到重視。中性粒細胞可募集炎性細胞到達損傷部位，引發局部微血管損傷，生理條件下，肺血管中儲備大量中性粒細胞，毛細血管的機械滯留作用與P選擇素和細胞間黏附分子1共同維持中性粒細胞在血管內的穩態[26]。釋放入循環的炎性因子刺激肺血管中的中性粒細胞，使其肌動蛋白重組，致其硬度增加，順應性下降，肺內轉運時間延長及滯留肺血管的時間延長，增加了肺組織內炎癥反應的持續時間[27-29]。同時，肺毛細血管內皮細胞及中性粒細胞表面表達的Toll樣受體使二者對循環內炎性刺激更敏感，進而引發毛細血管通透性增加、肺部炎癥損傷及呼吸衰竭[27]。
在中樞，ROSC后顱內炎癥反應強烈，急性缺血時，中樞神經系統內產生的白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α和干擾素會放大局部炎癥反應，并建立趨化因子梯度，促進神經系統炎癥活化和外周免疫激活，顱內炎性刺激驅動交感神經興奮，引起血兒茶酚胺“因子風暴”，除部分重要器官血管外，全身血管廣泛收縮，大量血液進入肺循環，肺毛細血管靜水壓明顯升高[30-31]。同時，顱內損傷炎癥因子、壓力損傷及兒茶酚胺使肺毛細血管壁通透性明顯增加，從而造成肺間質水腫[25, 32]。
在外周，缺血損傷破壞腸黏膜內的物理、生化和免疫防御屏障，導致胃腸道菌群易位及促炎分子釋放，而隨著ROSC和組織再灌注恢復，大腦和腸道都會將損傷相關分子模式和病原體相關分子模式釋放到循環中，通過腦靜脈回流或通過頸部淋巴管間接輸送的中樞神經系統損傷相關分子模式會誘發急性肺部炎癥；同樣，腸道內產生的病原體相關分子模式通過類似的靜脈和淋巴通道輸送到肺循環，加重肺部炎癥反應，進而通過肺循環引發全身免疫激活和繼發性中樞神經系統再灌注損傷[25]。
此外，肺部炎癥以肺毛細血管通透性增加，中性粒細胞、活化巨噬細胞遷移至肺間質，Ⅱ型肺泡上皮細胞形態受損為特征，由此形成肺損傷的“一次打擊”[25]。隨后的呼吸支持治療中，不適當的氧療及通氣策略均易造成呼吸機相關急性肺損傷，從而形成肺部的“二次打擊”，導致呼吸功能不全進一步加重，機體組織細胞缺氧加重，造成惡性循環[25, 33-35]。
1.4 基礎疾病及并發癥
一項回顧性隊列研究納入600例ROSC后存活時間超過48 h的院外心臟驟停成人患者，結果顯示48%的患者在心臟驟停后48 h內發生ARDS，年齡、性別、種族、慢性肺部疾病、心臟驟停原因、是否有旁觀者心肺復蘇等與ROSC后早期發生ARDS無相關性，而合并充血性心力衰竭、心肌梗死和慢性腎臟病的患者ROSC早期更易出現ARDS[7]。
1.5 胸廓骨性結構損傷
胸廓骨性結構損傷是胸外心臟按壓的常見并發癥。由于檢測手段靈敏度存在差異（CT或尸檢），文獻報道的肋骨骨折發生率為26.8%～70%[6, 36]。與外傷所致肋骨骨折相比，心肺復蘇后肋骨骨折多為不完全骨折，不常導致骨折斷端錯位，局部血腫較小，對胸廓穩定性影響不大，但會導致局部疼痛及局部肺組織舒張受限，進而導致氣道廓清作用降低，增加肺損傷后肺部感染的發生率[37]。研究顯示，老年心臟驟停患者每增加一處肋骨骨折，病死率增加19%，罹患肺炎的風險增加27%[38]。
不同類型胸外按壓方式所致并發癥概率不同。Miller等[39]的研究顯示，機械按壓所致心肺復蘇相關并發癥發生率更高，且標準心肺復蘇（僅人工按壓）、器械輔助心肺復蘇（僅機械按壓）、標準聯合輔助（先人工按壓，后機械按壓）所致胸廓損傷的損傷模式存在差異，與標準心肺復蘇相比，機械按壓輔助的心肺復蘇出現肋骨骨折的概率更高，多根肋骨骨折、雙側肋骨骨折、連枷胸發生率明顯升高。同時，不同機制的按壓儀器導致并發癥的發生率也存在差異。據報道，采用吸盤技術的機械按壓裝置相關的胸骨骨折發生率最高（80.6%）[40-41]，活塞式按壓儀器與標準心肺復蘇相比胸骨骨折率也更高[32-34]。與標準心肺復蘇相比，利用按壓帶行機械按壓患者胸骨和肋骨骨折的發生率更低（分別為45%和14%），但椎體骨折率明顯增加（4.5%）[42]。因此，何種胸外心臟按壓方式最優，能降低骨性胸廓損傷進而減少繼發感染風險，還有待進一步研究。
2 肺損傷的肺組織病理學改變
一項納入614例接受過心肺復蘇患者的尸檢研究顯示，心肺復蘇后肺損傷發生率僅次于肋骨骨折和胸骨骨折，主要包括肺胸膜和肺實質的損傷，其比例在人工按壓和機械按壓分別為19∶1和18∶3[11]。Zhang等[43]在心臟驟停豬模型中發現，ROSC后6 h時肺組織蘇木精-伊紅染色顯示明顯肺泡出血、水腫和炎癥細胞浸潤等表現；此外，電子顯微鏡觀察可見Ⅱ型肺泡上皮細胞凋亡，細胞內呈現液泡狀層狀體，肺泡隔明顯變寬并出現無定形纖維。Wu等[44]在亞低溫治療ROSC豬的研究中也觀察到相似的組織病理學結果。此外，Wei等[45]在心臟驟停大鼠模型的研究中發現，ROSC后3～48 h蘇木精-伊紅染色均提示顯著的肺組織損傷，主要表現為炎癥細胞浸潤、間質水腫、血管充血和肺出血。可見，ROSC后肺損傷隨時間呈動態變化，但變化趨勢尚不清楚，需要進一步研究。
3 肺損傷的臨床表現
3.1 呼吸功能改變
研究顯示，ROSC后呼吸功能變化主要表現為氧合指數下降和肺順應性降低，而關于ROSC后肺損傷相關功能評估的臨床研究較少，主要為動物研究[10]。豬心臟驟停模型的研究顯示，與基線值相比，ROSC后氧合指數、呼吸指數、氧輸送、氧消耗、氧攝取及動態肺順應性均顯著降低，氣道阻力顯著增加[43-44]。此外，關于心臟驟停豬模型的研究顯示，復蘇后24 h血管外肺水指數及肺血管通透性指數較對照組顯著升高，同時伴隨氧合指數的顯著下降[43-45]。可見，ROSC后肺通氣和肺換氣功能均可能出現異常，但目前尚不清楚呼吸功能評價指標及呼吸支持相關參數的動態變化及其與肺損傷程度的相關性，需開展進一步研究。
3.2 影像學改變
目前對ROSC患者肺損傷的評價主要基于CT等影像學手段。臨床研究表明，ROSC后早期即可出現肺損傷，影像學改變主要包括磨玻璃樣變及肺實變，主要位于上葉后部和下葉后部，且沿支氣管血管束走形[5]。Magliocca等[10]通過CT檢查發現，ROSC豬可出現支氣管血管周圍增厚、小葉間增寬和空氣支氣管影等肺損傷相關表現；與此同時，該研究也對患者ROSC后24 h內的肺CT掃描數據進行定量分析，結果顯示ROSC后肺組織體積增大，重量增加，揭示了心肺復蘇相關肺水腫的發生及其嚴重程度。由此可見，ROSC后早期行CT掃描可從定性和定量2個方面反映ROSC后肺損傷。但是，正如筆者所在團隊的前期報道，部分患者在心臟驟停前可能已經合并肺水腫或肺實變，單純根據復蘇后的影像學資料可能增加心肺復蘇相關肺損傷的假陽性，從而干擾ROSC后肺損傷的評估和治療[46]。因此，對于心臟驟停前后均行CT檢查的患者，可通過比較前后影像學資料的差異而早期發現ROSC后肺損傷，從而有助于調整呼吸支持策略。此外，目前尚缺乏心肺復蘇后肺損傷相關的影像學評估標準，尚需開展更多的前瞻性多中心研究。
4 改善肺損傷的措施
4.1 精準胸外心臟按壓
2015年美國心臟協會心肺復蘇指南建議對心臟驟停的成人在胸骨下半部行胸外心臟按壓術（弱推薦，低證據級別）[47]，而成人胸骨下半部約9 cm[48]，更確切的按壓位置該指南未說明。按壓深度是影響心肺復蘇預后的關鍵[49]，多項研究推薦的可改善預后的按壓方式與指南推薦存在較大差異[49-51]。動物及人類胸廓異于一般力學彈性體，施加外力按壓時需克服彈性阻力、粘滯阻力、滯后阻力，在運動過程中存在慣性勢能[52]，且不同年齡、不同性別、不同體格特點患者的胸廓靜態剛度不同[53-54]。由于不同患者胸廓大小、結構力學特性、胸骨后器官均存在較大差異，且目前對機械按壓或人工按壓暫缺乏統一推薦，針對患者的個性化按壓方案可能有助于改善胸外按壓相關并發癥，進而減輕按壓相關肺損傷的發生，目前還需要進一步研究探討。
4.2 機械通氣
4.2.1 小潮氣量通氣
已有研究表明，低潮氣量可減輕有通氣性肺損傷風險患者的肺和肺外器官損傷[55]。近期一項納入258例院外心臟驟停患者的多中心回顧性研究顯示，小潮氣量通氣策略（≤8 mL/kg×預測標準體重）可顯著提升院外心臟驟停患者脫機時長，且與ROSC后28 d神經功能預后良好及非休克天數獨立相關[13]。Lee等[56]的心臟驟停大鼠模型研究顯示，持續低流量吸氧組平均動脈血氧分壓顯著高于間歇正壓通氣組（83.10 vs. 56.10 mm Hg；1 mm Hg=0.133 kPa）；組織活檢顯示后者肺組織中炎癥細胞增多，肺泡壁明顯增厚。此外，一項關于ROSC后高碳酸血癥與神經功能預后相關性的多中心隨機對照試驗顯示，動脈血二氧化碳分壓為44 mm Hg時，30%的幸存者神經功能預后良好[57]。可見，輕度的高碳酸血癥有潛在的治療益處[58]。因此，小潮氣量通氣需要以保證患者足夠氧供及適度二氧化碳分壓為前提，避免低氧血癥、低碳酸血癥和高碳酸血癥[59]。目前暫缺乏針對ROSC患者機械通氣策略的標準，臨床中需結合患者肺損傷的程度及氧分壓和二氧化碳分壓等重要指標進行動態調整，從而在滿足組織氧供的前提下避免低氧血癥和高碳酸血癥。
4.2.2 俯臥位通氣
隨機對照試驗顯示，對ARDS患者進行俯臥位通氣可有效改善氧合[60-61]，減少呼吸機相關肺損傷發生率[62-63]。在一項多中心前瞻性隨機對照試驗中，466例重度ARDS患者接受至少16 h的機械通氣治療；結果顯示，俯臥位通氣組患者的28 d和90 d病死率顯著低于仰臥位通氣組患者，而其28 d和90 d的氣管插管拔管成功率顯著高于仰臥位通氣患者[64]。ROSC后ARDS患者與原發性ARDS患者病變形成的病理機制不同，雖暫無相關臨床證據表明俯臥位通氣對ROSC后繼發ARDS患者有效，但在結合患者實際病情的情況下可考慮將俯臥位通氣作為ROSC后繼發ARDS患者的通氣策略。
4.3 亞低溫治療
既往研究顯示，亞低溫治療可減輕復蘇后機體的全身性炎癥反應[65]。并且，早期快速誘導、穩定維持及緩慢復溫等措施可增強ROSC后亞低溫的多器官保護效應[66-68]。徐杰豐等[69]的經食道降溫對豬復蘇后肺損傷及全身性炎癥反應影響的研究顯示，亞低溫治療與常溫治療相比可顯著改善血管外肺水指數及肺血管通透性指數，同時提高機體氧合指數，腦保護可降低顱內炎性因子釋放，進一步減輕神經源性肺水腫。但總體來說，目前關于亞低溫治療與ROSC后肺損傷關系的研究較少，有待開展更多臨床研究。
4.4 中藥制劑參附注射液
參附注射液是一種被普遍用于治療終末期疾病的中藥制劑[43]。已有研究表明參附注射液對腦、脊髓、腎、腸、肝、心臟缺血再灌注損傷有保護作用。Zhang等[43]使用參附注射液對ROSC后長白豬進行干預，比較各組動物在不同時間點氧代謝及呼吸力學指標差異；結果顯示，參附注射液干預組動物在ROSC后不同時間點的氧合指數、呼吸指數、氧輸送、耗氧量、吸氧量、動態肺順應性、氣道阻力、血管外肺水指數、肺血管通透性指數均優于生理鹽水組。此外，楊軍等[70]測定ROSC后6 h肺組織炎癥因子、超氧化岐化酶、丙二醛等指標，結果顯示參附注射液干預組豬的肺組織炎癥反應水平、氧化應激水平、細胞凋亡和能量代謝均得到顯著改善。但是，鑒于目前該藥物暫未廣泛應用于ROSC患者的臨床救治，尚需更多大樣本臨床前試驗和臨床研究。
4.5 蛋白激酶抑制劑法舒地爾
法舒地爾是一種蛋白激酶抑制劑，具有廣泛的藥理作用。Wei等[45]的研究發現抑制ROCK（Rho-associated coiled-coil containing kinases）1及ROCK2信號通路可顯著降低ROSC后大鼠的肺部炎癥反應（降低腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6水平及髓過氧化物酶活性），減少中性粒細胞募集及內毒素誘導的急性肺損傷。此外，Li等[71]的小鼠實驗顯示，法舒地爾作為ROCK抑制劑可通過減弱內皮細胞的細胞骨架重排來減少中性粒細胞跨內皮遷移，從而抑制急性肺損傷的發展。因此，法舒地爾可能是治療ROSC后肺損傷的潛在藥物。
4.6 體外膜肺氧合
由于缺乏臨床證據，2019年美國心臟協會心肺復蘇和心血管急救指南推薦在傳統心肺復蘇無效時可將體外心肺復蘇作為搶救手段[72]，其可能改善院外心臟驟停患者短期神經功能預后[73-75]。近期，Ling等[76]通過構建心臟驟停豬模型比較傳統心肺復蘇與體外心肺復蘇對于復蘇后肺損傷的差異；結果顯示，與傳統心肺復蘇相比，體外心肺復蘇可減輕肺部氧自由基損傷和肺水腫，提升肺泡表面保護性蛋白濃度及肺泡表面活性物質豐度。上述結果提示，體外心肺復蘇可作為減輕ROSC患者肺損傷的保護策略。
5 結語
ROSC后肺損傷是影響患者預后的重要因素之一，ROSC早期可通過影像學手段和相關呼吸參數早期識別心肺復蘇后肺損傷，并根據情況制定合理的呼吸支持策略，在保證組織氧供的同時減少機械通氣相關的二次肺損傷。對于ROSC后繼發ARDS的患者，可采取小潮氣量低流量的通氣模式和間斷俯臥位通氣等治療，并避免長時間高濃度氧療。盡管動物研究顯示，參附注射劑、法舒地爾等藥物具有減輕ROSC后肺損傷的潛力[43, 45, 70-71]，但目前尚缺乏大樣本臨床研究，故仍有待進一步開展更多高質量的基礎和臨床研究以探尋有效治療ROSC患者肺損傷的藥物。而精準化胸外心臟按壓作為目前的研究方向，有望減輕復蘇成功率及減輕ROSC后包括肺損傷在內的各類并發癥。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
心臟驟停因其高發生率和高病死率，已成為全球最重要的公共健康問題之一[1-2]。近年來，隨著心肺復蘇術的普及，更多心臟驟停患者得以自主循環恢復（return of spontaneous circulation，ROSC），但50%～60%的ROSC患者未能存活出院[3]，原因之一是ROSC后各器官功能的治療效果未得到顯著改善[4]。因而，心臟驟停患者ROSC后器官功能障礙的評估和治療成為研究者關注的焦點。肺在心臟驟停-心肺復蘇-ROSC過程中遭受缺血再灌注和物理損傷的雙重打擊，其主要損傷類型有肺挫傷、ROSC后急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）及繼發感染。研究顯示，高達79%的ROSC患者可出現不同程度肺損傷[5-6]，而ROSC后肺損傷是影響心臟驟停患者預后的重要因素之一。Johnson等[7]發現，ROSC后50%的患者可出現ARDS，且這類患者病死率更高，神經功能預后更差。此外，心臟驟停患者ROSC后肺損傷易繼發早期感染，肺部感染進一步加重患者病情，影響預后[8]。因此，了解心臟驟停患者ROSC后肺損傷的特點和相關機制、早期識別和治療ROSC后肺損傷對心臟驟停患者的臨床治療至關重要。本文擬對以上問題進行綜述。
1 肺損傷的危險因素及發病機制
1.1 壓力損傷
1.1.1 胸外心臟按壓所致肺損傷
研究顯示，胸外心臟按壓時作用力直接施加于胸廓，肺組織在外力作用下胸廓內發生形變，肺的對沖傷及按壓胸部的向內力造成血管內物質滲漏積聚到肺泡間隙和間質，進而導致肺水腫或ARDS的發生[9]。此外，Cha等[6]研究發現，胸部壓迫產生的胸內壓及心肺復蘇期間產生的靜水壓與重力依賴區大面積肺挫傷有關。近期一項研究顯示，與人工胸外按壓相比，機械按壓組豬ROSC后氧合指數更低，肺水腫更明顯，肺順應性更差[10]。
現有胸外心臟按壓主要分為人工按壓和機械按壓，目前關于何種胸外心臟按壓方式更易造成肺損傷，尚無統一定論。一項基于心臟驟停患者尸檢的研究表明，與人工胸外心臟按壓相比，機械按壓更容易導致肺損傷（4% vs. 18.6%）[11]，但Gao等[12]對11項臨床研究共2 818例心臟驟停患者的臨床資料進行的meta分析發現，與人工胸外心臟按壓相比，機械按壓并未增加肺損傷的發生率。
1.1.2 正壓通氣相關肺損傷
機械通氣是高級生命支持的重要部分，但目前指南對于心臟驟停患者ROSC后機械通氣參數設置無明確規定[13]。若存在初始機械通氣參數值設置不當、人工氣道或呼吸機應用不當，從而導致通氣阻力過大、通氣動力不足或人機配合不協調，ROSC后患者可出現呼吸肌本體感受器興奮，呼吸肌收縮力增強，呼吸加深、加快，胸腔負壓及間質負壓顯著增大，發生負壓性肺水腫[14]。此外，氣道內壓升高及呼氣末正壓的應用可阻礙肺組織間隙和部分液腔的淋巴回流，可能加重心臟驟停患者ROSC后肺水腫[15]。
1.2 高濃度氧療所致肺損傷
臨床工作中，醫務工作者在患者心肺復蘇期間和ROSC后早期通常傾向使用高濃度氧療以增加組織供氧，但高濃度氧療可導致急性肺損傷，并與心臟驟停患者的病死率增加和不良神經功能預后相關[16]。究其原因，可能是高氧導致肺部氧化應激和炎癥反應增強，促炎因子、巨噬細胞和中性粒細胞數量增多，進而加重肺部炎癥性損傷[17]。動物實驗顯示，高氧可誘導肺損傷，且呈劑量依賴性和時間依賴性，純氧氧療損傷最為明顯[18]。臨床研究顯示，高濃度氧療時長是呼吸機相關肺炎的獨立危險因素；此外，高濃度氧療不僅可下調表面活性物質相關蛋白的表達，使肺泡穩定性下降和肺組織順應性降低[19-20]，還會損害黏液纖毛清除能力和免疫細胞的抗菌能力，增加肺部感染小鼠的病死率[21-24]。
1.3 缺血再灌注介導的免疫調節失衡
ROSC后，全身各器官系統發生缺血后再灌注，大量炎性因子如內毒素、腫瘤壞死因子-α或損傷相關分子模式等進入循環，產生膿毒癥樣全身炎癥反應，造成各器官損傷[25]。中性粒細胞引起的ROSC后全身免疫失衡需得到重視。中性粒細胞可募集炎性細胞到達損傷部位，引發局部微血管損傷，生理條件下，肺血管中儲備大量中性粒細胞，毛細血管的機械滯留作用與P選擇素和細胞間黏附分子1共同維持中性粒細胞在血管內的穩態[26]。釋放入循環的炎性因子刺激肺血管中的中性粒細胞，使其肌動蛋白重組，致其硬度增加，順應性下降，肺內轉運時間延長及滯留肺血管的時間延長，增加了肺組織內炎癥反應的持續時間[27-29]。同時，肺毛細血管內皮細胞及中性粒細胞表面表達的Toll樣受體使二者對循環內炎性刺激更敏感，進而引發毛細血管通透性增加、肺部炎癥損傷及呼吸衰竭[27]。
在中樞，ROSC后顱內炎癥反應強烈，急性缺血時，中樞神經系統內產生的白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α和干擾素會放大局部炎癥反應，并建立趨化因子梯度，促進神經系統炎癥活化和外周免疫激活，顱內炎性刺激驅動交感神經興奮，引起血兒茶酚胺“因子風暴”，除部分重要器官血管外，全身血管廣泛收縮，大量血液進入肺循環，肺毛細血管靜水壓明顯升高[30-31]。同時，顱內損傷炎癥因子、壓力損傷及兒茶酚胺使肺毛細血管壁通透性明顯增加，從而造成肺間質水腫[25, 32]。
在外周，缺血損傷破壞腸黏膜內的物理、生化和免疫防御屏障，導致胃腸道菌群易位及促炎分子釋放，而隨著ROSC和組織再灌注恢復，大腦和腸道都會將損傷相關分子模式和病原體相關分子模式釋放到循環中，通過腦靜脈回流或通過頸部淋巴管間接輸送的中樞神經系統損傷相關分子模式會誘發急性肺部炎癥；同樣，腸道內產生的病原體相關分子模式通過類似的靜脈和淋巴通道輸送到肺循環，加重肺部炎癥反應，進而通過肺循環引發全身免疫激活和繼發性中樞神經系統再灌注損傷[25]。
此外，肺部炎癥以肺毛細血管通透性增加，中性粒細胞、活化巨噬細胞遷移至肺間質，Ⅱ型肺泡上皮細胞形態受損為特征，由此形成肺損傷的“一次打擊”[25]。隨后的呼吸支持治療中，不適當的氧療及通氣策略均易造成呼吸機相關急性肺損傷，從而形成肺部的“二次打擊”，導致呼吸功能不全進一步加重，機體組織細胞缺氧加重，造成惡性循環[25, 33-35]。
1.4 基礎疾病及并發癥
一項回顧性隊列研究納入600例ROSC后存活時間超過48 h的院外心臟驟停成人患者，結果顯示48%的患者在心臟驟停后48 h內發生ARDS，年齡、性別、種族、慢性肺部疾病、心臟驟停原因、是否有旁觀者心肺復蘇等與ROSC后早期發生ARDS無相關性，而合并充血性心力衰竭、心肌梗死和慢性腎臟病的患者ROSC早期更易出現ARDS[7]。
1.5 胸廓骨性結構損傷
胸廓骨性結構損傷是胸外心臟按壓的常見并發癥。由于檢測手段靈敏度存在差異（CT或尸檢），文獻報道的肋骨骨折發生率為26.8%～70%[6, 36]。與外傷所致肋骨骨折相比，心肺復蘇后肋骨骨折多為不完全骨折，不常導致骨折斷端錯位，局部血腫較小，對胸廓穩定性影響不大，但會導致局部疼痛及局部肺組織舒張受限，進而導致氣道廓清作用降低，增加肺損傷后肺部感染的發生率[37]。研究顯示，老年心臟驟停患者每增加一處肋骨骨折，病死率增加19%，罹患肺炎的風險增加27%[38]。
不同類型胸外按壓方式所致并發癥概率不同。Miller等[39]的研究顯示，機械按壓所致心肺復蘇相關并發癥發生率更高，且標準心肺復蘇（僅人工按壓）、器械輔助心肺復蘇（僅機械按壓）、標準聯合輔助（先人工按壓，后機械按壓）所致胸廓損傷的損傷模式存在差異，與標準心肺復蘇相比，機械按壓輔助的心肺復蘇出現肋骨骨折的概率更高，多根肋骨骨折、雙側肋骨骨折、連枷胸發生率明顯升高。同時，不同機制的按壓儀器導致并發癥的發生率也存在差異。據報道，采用吸盤技術的機械按壓裝置相關的胸骨骨折發生率最高（80.6%）[40-41]，活塞式按壓儀器與標準心肺復蘇相比胸骨骨折率也更高[32-34]。與標準心肺復蘇相比，利用按壓帶行機械按壓患者胸骨和肋骨骨折的發生率更低（分別為45%和14%），但椎體骨折率明顯增加（4.5%）[42]。因此，何種胸外心臟按壓方式最優，能降低骨性胸廓損傷進而減少繼發感染風險，還有待進一步研究。
2 肺損傷的肺組織病理學改變
一項納入614例接受過心肺復蘇患者的尸檢研究顯示，心肺復蘇后肺損傷發生率僅次于肋骨骨折和胸骨骨折，主要包括肺胸膜和肺實質的損傷，其比例在人工按壓和機械按壓分別為19∶1和18∶3[11]。Zhang等[43]在心臟驟停豬模型中發現，ROSC后6 h時肺組織蘇木精-伊紅染色顯示明顯肺泡出血、水腫和炎癥細胞浸潤等表現；此外，電子顯微鏡觀察可見Ⅱ型肺泡上皮細胞凋亡，細胞內呈現液泡狀層狀體，肺泡隔明顯變寬并出現無定形纖維。Wu等[44]在亞低溫治療ROSC豬的研究中也觀察到相似的組織病理學結果。此外，Wei等[45]在心臟驟停大鼠模型的研究中發現，ROSC后3～48 h蘇木精-伊紅染色均提示顯著的肺組織損傷，主要表現為炎癥細胞浸潤、間質水腫、血管充血和肺出血。可見，ROSC后肺損傷隨時間呈動態變化，但變化趨勢尚不清楚，需要進一步研究。
3 肺損傷的臨床表現
3.1 呼吸功能改變
研究顯示，ROSC后呼吸功能變化主要表現為氧合指數下降和肺順應性降低，而關于ROSC后肺損傷相關功能評估的臨床研究較少，主要為動物研究[10]。豬心臟驟停模型的研究顯示，與基線值相比，ROSC后氧合指數、呼吸指數、氧輸送、氧消耗、氧攝取及動態肺順應性均顯著降低，氣道阻力顯著增加[43-44]。此外，關于心臟驟停豬模型的研究顯示，復蘇后24 h血管外肺水指數及肺血管通透性指數較對照組顯著升高，同時伴隨氧合指數的顯著下降[43-45]。可見，ROSC后肺通氣和肺換氣功能均可能出現異常，但目前尚不清楚呼吸功能評價指標及呼吸支持相關參數的動態變化及其與肺損傷程度的相關性，需開展進一步研究。
3.2 影像學改變
目前對ROSC患者肺損傷的評價主要基于CT等影像學手段。臨床研究表明，ROSC后早期即可出現肺損傷，影像學改變主要包括磨玻璃樣變及肺實變，主要位于上葉后部和下葉后部，且沿支氣管血管束走形[5]。Magliocca等[10]通過CT檢查發現，ROSC豬可出現支氣管血管周圍增厚、小葉間增寬和空氣支氣管影等肺損傷相關表現；與此同時，該研究也對患者ROSC后24 h內的肺CT掃描數據進行定量分析，結果顯示ROSC后肺組織體積增大，重量增加，揭示了心肺復蘇相關肺水腫的發生及其嚴重程度。由此可見，ROSC后早期行CT掃描可從定性和定量2個方面反映ROSC后肺損傷。但是，正如筆者所在團隊的前期報道，部分患者在心臟驟停前可能已經合并肺水腫或肺實變，單純根據復蘇后的影像學資料可能增加心肺復蘇相關肺損傷的假陽性，從而干擾ROSC后肺損傷的評估和治療[46]。因此，對于心臟驟停前后均行CT檢查的患者，可通過比較前后影像學資料的差異而早期發現ROSC后肺損傷，從而有助于調整呼吸支持策略。此外，目前尚缺乏心肺復蘇后肺損傷相關的影像學評估標準，尚需開展更多的前瞻性多中心研究。
4 改善肺損傷的措施
4.1 精準胸外心臟按壓
2015年美國心臟協會心肺復蘇指南建議對心臟驟停的成人在胸骨下半部行胸外心臟按壓術（弱推薦，低證據級別）[47]，而成人胸骨下半部約9 cm[48]，更確切的按壓位置該指南未說明。按壓深度是影響心肺復蘇預后的關鍵[49]，多項研究推薦的可改善預后的按壓方式與指南推薦存在較大差異[49-51]。動物及人類胸廓異于一般力學彈性體，施加外力按壓時需克服彈性阻力、粘滯阻力、滯后阻力，在運動過程中存在慣性勢能[52]，且不同年齡、不同性別、不同體格特點患者的胸廓靜態剛度不同[53-54]。由于不同患者胸廓大小、結構力學特性、胸骨后器官均存在較大差異，且目前對機械按壓或人工按壓暫缺乏統一推薦，針對患者的個性化按壓方案可能有助于改善胸外按壓相關并發癥，進而減輕按壓相關肺損傷的發生，目前還需要進一步研究探討。
4.2 機械通氣
4.2.1 小潮氣量通氣
已有研究表明，低潮氣量可減輕有通氣性肺損傷風險患者的肺和肺外器官損傷[55]。近期一項納入258例院外心臟驟停患者的多中心回顧性研究顯示，小潮氣量通氣策略（≤8 mL/kg×預測標準體重）可顯著提升院外心臟驟停患者脫機時長，且與ROSC后28 d神經功能預后良好及非休克天數獨立相關[13]。Lee等[56]的心臟驟停大鼠模型研究顯示，持續低流量吸氧組平均動脈血氧分壓顯著高于間歇正壓通氣組（83.10 vs. 56.10 mm Hg；1 mm Hg=0.133 kPa）；組織活檢顯示后者肺組織中炎癥細胞增多，肺泡壁明顯增厚。此外，一項關于ROSC后高碳酸血癥與神經功能預后相關性的多中心隨機對照試驗顯示，動脈血二氧化碳分壓為44 mm Hg時，30%的幸存者神經功能預后良好[57]。可見，輕度的高碳酸血癥有潛在的治療益處[58]。因此，小潮氣量通氣需要以保證患者足夠氧供及適度二氧化碳分壓為前提，避免低氧血癥、低碳酸血癥和高碳酸血癥[59]。目前暫缺乏針對ROSC患者機械通氣策略的標準，臨床中需結合患者肺損傷的程度及氧分壓和二氧化碳分壓等重要指標進行動態調整，從而在滿足組織氧供的前提下避免低氧血癥和高碳酸血癥。
4.2.2 俯臥位通氣
隨機對照試驗顯示，對ARDS患者進行俯臥位通氣可有效改善氧合[60-61]，減少呼吸機相關肺損傷發生率[62-63]。在一項多中心前瞻性隨機對照試驗中，466例重度ARDS患者接受至少16 h的機械通氣治療；結果顯示，俯臥位通氣組患者的28 d和90 d病死率顯著低于仰臥位通氣組患者，而其28 d和90 d的氣管插管拔管成功率顯著高于仰臥位通氣患者[64]。ROSC后ARDS患者與原發性ARDS患者病變形成的病理機制不同，雖暫無相關臨床證據表明俯臥位通氣對ROSC后繼發ARDS患者有效，但在結合患者實際病情的情況下可考慮將俯臥位通氣作為ROSC后繼發ARDS患者的通氣策略。
4.3 亞低溫治療
既往研究顯示，亞低溫治療可減輕復蘇后機體的全身性炎癥反應[65]。并且，早期快速誘導、穩定維持及緩慢復溫等措施可增強ROSC后亞低溫的多器官保護效應[66-68]。徐杰豐等[69]的經食道降溫對豬復蘇后肺損傷及全身性炎癥反應影響的研究顯示，亞低溫治療與常溫治療相比可顯著改善血管外肺水指數及肺血管通透性指數，同時提高機體氧合指數，腦保護可降低顱內炎性因子釋放，進一步減輕神經源性肺水腫。但總體來說，目前關于亞低溫治療與ROSC后肺損傷關系的研究較少，有待開展更多臨床研究。
4.4 中藥制劑參附注射液
參附注射液是一種被普遍用于治療終末期疾病的中藥制劑[43]。已有研究表明參附注射液對腦、脊髓、腎、腸、肝、心臟缺血再灌注損傷有保護作用。Zhang等[43]使用參附注射液對ROSC后長白豬進行干預，比較各組動物在不同時間點氧代謝及呼吸力學指標差異；結果顯示，參附注射液干預組動物在ROSC后不同時間點的氧合指數、呼吸指數、氧輸送、耗氧量、吸氧量、動態肺順應性、氣道阻力、血管外肺水指數、肺血管通透性指數均優于生理鹽水組。此外，楊軍等[70]測定ROSC后6 h肺組織炎癥因子、超氧化岐化酶、丙二醛等指標，結果顯示參附注射液干預組豬的肺組織炎癥反應水平、氧化應激水平、細胞凋亡和能量代謝均得到顯著改善。但是，鑒于目前該藥物暫未廣泛應用于ROSC患者的臨床救治，尚需更多大樣本臨床前試驗和臨床研究。
4.5 蛋白激酶抑制劑法舒地爾
法舒地爾是一種蛋白激酶抑制劑，具有廣泛的藥理作用。Wei等[45]的研究發現抑制ROCK（Rho-associated coiled-coil containing kinases）1及ROCK2信號通路可顯著降低ROSC后大鼠的肺部炎癥反應（降低腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6水平及髓過氧化物酶活性），減少中性粒細胞募集及內毒素誘導的急性肺損傷。此外，Li等[71]的小鼠實驗顯示，法舒地爾作為ROCK抑制劑可通過減弱內皮細胞的細胞骨架重排來減少中性粒細胞跨內皮遷移，從而抑制急性肺損傷的發展。因此，法舒地爾可能是治療ROSC后肺損傷的潛在藥物。
4.6 體外膜肺氧合
由于缺乏臨床證據，2019年美國心臟協會心肺復蘇和心血管急救指南推薦在傳統心肺復蘇無效時可將體外心肺復蘇作為搶救手段[72]，其可能改善院外心臟驟停患者短期神經功能預后[73-75]。近期，Ling等[76]通過構建心臟驟停豬模型比較傳統心肺復蘇與體外心肺復蘇對于復蘇后肺損傷的差異；結果顯示，與傳統心肺復蘇相比，體外心肺復蘇可減輕肺部氧自由基損傷和肺水腫，提升肺泡表面保護性蛋白濃度及肺泡表面活性物質豐度。上述結果提示，體外心肺復蘇可作為減輕ROSC患者肺損傷的保護策略。
5 結語
ROSC后肺損傷是影響患者預后的重要因素之一，ROSC早期可通過影像學手段和相關呼吸參數早期識別心肺復蘇后肺損傷，并根據情況制定合理的呼吸支持策略，在保證組織氧供的同時減少機械通氣相關的二次肺損傷。對于ROSC后繼發ARDS的患者，可采取小潮氣量低流量的通氣模式和間斷俯臥位通氣等治療，并避免長時間高濃度氧療。盡管動物研究顯示，參附注射劑、法舒地爾等藥物具有減輕ROSC后肺損傷的潛力[43, 45, 70-71]，但目前尚缺乏大樣本臨床研究，故仍有待進一步開展更多高質量的基礎和臨床研究以探尋有效治療ROSC患者肺損傷的藥物。而精準化胸外心臟按壓作為目前的研究方向，有望減輕復蘇成功率及減輕ROSC后包括肺損傷在內的各類并發癥。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。