隨著經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）指南適應證的不斷擴大，臨床中常遇到聯合瓣膜病，現有相關研究表明術前伴有中-重度二尖瓣反流與較高的死亡率相關。在這些患者中，TAVR 與循證心力衰竭治療、TAVR 與經導管二尖瓣介入聯合治療或分期經導管治療的最佳治療策略尚不明確。因此，對主動脈瓣和二尖瓣解剖和功能的全面評估，以及對患者基線風險狀況的深入評估，是個體化治療方法的基礎。該文將綜述報告相關研究結果，以期更好地幫助臨床醫生診治相關患者。
引用本文： 唐睿, 徐承義, 孫夢琪, 宋丹. 二尖瓣關閉不全對經導管主動脈瓣置換術的影響. 華西醫學, 2022, 37(4): 604-609. doi: 10.7507/1002-0179.202101218 復制
主動脈瓣置換術已成為癥狀性重度主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）的標準治療方法，但外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）相對創傷較大，有超過1/3的老年患者拒絕接受 SAVR 治療[1]。經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）指南適應證不斷擴大，逐漸放寬到低危人群，而且接受 TAVR 治療的超高齡患者數量也不斷增加[2-3]。TAVR 已成為重度癥狀性 AS 在常規 SAVR 中-高風險患者的常規治療方法[4]。一些研究也報告低風險 AS 患者的 TAVR 結果與 SAVR 后的結果相當[5]。
在接受 SAVR 或 TAVR 治療的患者中，約有 3%～74%的患者是 AS 合并二尖瓣關閉不全（mitral regurgitation，MR）[6]。術前對主動脈瓣和二尖瓣解剖和功能的全面評估對此類聯合瓣膜病的患者非常重要，可幫助臨床醫生評估 MR 的病因及治療方案的選擇，現在主要通過經胸和經食管超聲心動圖進行評估。目前，新興的微創手術和經導管治療策略為嚴重 AS 和中重度 MR 并存時的聯合、分期或混合手術提供了新穎、微創的治療選擇。然而，術前 AS 合并中重度 MR 與主動脈瓣置換術后不良結局獨立相關尚不確定[7]，且首選治療方法仍存在爭議，缺乏基于指南的建議。本文就當前相關研究結論及進展予以綜述以期給臨床提供不同治療方案，改善患者預后。
1 對 AS 合并 MR 患者的評估
二尖瓣由瓣環、前后瓣葉、腱索、乳頭肌和左心室壁組成，二尖瓣后葉 2 個自身切跡將其分為外側葉 P1、中間葉 P2 和內側葉 P3，前葉與其相對應的區域即外側葉 A1、中間葉 A2 和內側葉 A3。在前外和后外交界處兩葉連接，對應的腱索和乳頭肌協調瓣葉的活動及可控性。從生物力學的角度上看，二尖瓣可以分為前后懸臂（前后瓣葉）、支柱（腱索）、地基（乳頭肌）[8-9]，在收縮期，左心室上部向室間隔周圍旋轉的下基底部移動，左心室纖維三角（即二尖瓣環右緣與主動脈瓣瓣環緊密相連的區域）受到高機械應力，因此主動脈根部的機械性改變對二尖瓣葉的對合有顯著影響。
MR 可以根據病因分為原發性或繼發性，原發性即器質性 MR，是二尖瓣自身器質性病變如退行性病變（二尖瓣脫垂綜合征）、風濕性心臟病、感染性心內膜炎、膠原性疾病等引起瓣膜病變及腱索、乳頭肌功能異常導致 MR。繼發性即功能性 MR，由于左心室擴張和重塑而導致的二尖瓣小葉、乳頭肌、瓣環和腱索無或伴有輕微病變的繼發性關閉不全。嚴重的 AS 很少是孤立的瓣膜病變，因為它促進了房室關閉不全的發展，因此通常伴有功能性 MR[10]。在 AS 后左心室擴大，導致二尖瓣瓣環擴張，瓣葉無法密切對合，繼而產生 MR，同時左心室收縮末壓力升高，導致腱索及乳頭肌支撐力不夠，加重 MR。MR 可能不是單純的原發性或繼發性，例如缺血性 MR 或心力衰竭（心衰）后 MR，或可以合并二尖瓣自身病變，在評估 MR 的嚴重程度及其在 TAVR 后可能的消退或惡化時，必須考慮混合病因的可能性。
在 AS 合并 MR 的患者中，除了對原發性和繼發性 MR 的進行區分外，MR 嚴重程度的分級，對治療方案的指導意義重大。對 MR 的評估是主要基于經胸或經食道超聲心動圖，使用定性、半定量和定量超聲心動圖參數的綜合方法對 MR 進行全面評估[11-12]。彩色多普勒是檢查 MR 的最常見方法，其量化基于腔靜脈收縮寬度、近端等速表面積半徑、反流量和有效反流口面積（effective reflux orifice area，EROA）等指標的整合。然而，由于左心室壓力高，在收縮期血流射流速度增快，因此對 MR 的評估造成一定影響[8]。另一方面，在嚴重的 AS 合并 MR 的患者，跨瓣壓力梯度較大和血流的影響可能會妨礙超聲心動圖評估[13]。經食管超聲心動圖可通過 X-plane 雙切面對 MR 進行評估，經食管三維（3D）超聲心動圖有助于對病變瓣膜解剖和功能的展示，特別是在復雜瓣膜病變的患者，尤其是在介入治療術中，有不可或缺的作用[14]。現在有一種更為先進的檢測手段—多排計算機斷層掃描（MSCT），不僅可評估主動脈瓣的情況，計算瓣環內徑，提供瓣膜選擇的依據，還可以提供二尖瓣環的大小、鈣化的范圍和定位以及與鄰近結構的空間關系等相關信息[15-16]。
MR 的分級國內外有不同的意見。國外的指南[11]將 MR 分為 4 級：EROA<0.2 cm2，反流容積（reflux volume，RVol）<30 mL，反流面積分數（reflux area fraction，RF）<30%為輕度，1+；EROA 0.2～0.29 cm2，RVol 30～44 mL，RF 30%～39%為中度，2+；EROA 0.3～0.39 cm2，RVol 45～59 mL，RF 40%～49%為中重度，3+；EROA≥0.4 cm2，RVol≥60 mL，RF≥50%為重度，4+。國內目前的超聲共識[14]則在其基礎上以反流束最窄處寬度和 RF 為主要指標結合 RVol 和 EROA 將 MR 分為 4 級，并增加了極重度的分級。由于對于二尖瓣的病因及嚴重標準評估的差異性，可能會影響 TAVR 合并 MR 的相關研究的結果，導致研究結果偏差的出現。
2 二尖瓣反流對嚴重 AS 患者預后的影響
AS 合并中-重度 MR 不全的患者與無 MR 的患者相比，Euro SCORE 評分較高［中位數（下四分位數，上四分位數）：7.25（4.60，10.02）vs. 4.52（2.87，7.89）分，P<0.001］、肺動脈壓較高［中位數（下四分位數，上四分位數）：61（51，77）vs. 50（39，61）mm Hg，P<0.001］（1 mm Hg=0.133 kPa）和左心室舒張末期直徑更大［中位數（下四分位數，上四分位數）：49（44，54）vs. 44（40，47）mm，P<0.001］[17]。同樣的結果也存在于其他的研究中[18]，該研究中術前中-重度 MR 的患者與無或輕度 MR 的患者相比，手術風險評分（STS）更高［中位數（下四分位數，上四分位數）：9.4%（5.8%，13.5%） vs. 6.5%（4.6%，9.2%），P<0.001］，左室射血分數（left ventricular ejection fractions，LVEF）更低［中位數（下四分位數，上四分位數）：56.6%（44.4%，64.1%） vs. 64.6%（57.6%，70.0%），P<0.001］。伴發 MR 是否是影響主動脈瓣置換術患者預后的獨立預因子仍然是一個爭論不休的問題。雖然在一些研究中，MR 并未成為 TAVR 后死亡率的獨立預測因素，如在 PARTNER 試驗[19]中，中-重度 MR 接受 SAVR 患者 2 年內死亡率高于輕度或無 MR 患者（49.8% vs. 28.1%，P=0.04）。相比之下，術前 MR 嚴重程度對 TAVR 患者的死亡率沒有影響［中-重度 vs. 無或輕度：37.0% vs. 32.7%，風險比（hazard ratio，HR）=1.14，P=0.58］，術前合并中-重度 MR 與 TAVR 術后的 2 年死亡率無關。其他的研究中也出現了類似的結果[20]，術前合并中-重度 MR 對術后全因死亡率或因心衰再次住院沒有影響[21]。但大多數研究明確指出，當接受 TAVR 患者術前同時存在中-重度 MR 時，死亡率風險增加[22-24]，中-重度 MR 與 TAVR 術后 2 年全因死亡率增加相關[18]。在一項包含 4 839 例 TAVR 患者的meta 分析中，中-重度 MR 患者的全因死亡率顯著較高[25]。Feldt 等[26]研究中納入了 1 712 例 TAVR 患者，無或輕度 MR 占 82%，中-重度 MR 占 18%，術前伴發中-重度 MR 在 5 年后的死亡率較高［HR=1.29，95%置信區間（confidence interval，CI）（1.01，1.65），P=0.04］，在此研究中值得注意的是，如果術前中-重度 MR 在 TAVR 后改善為輕度或無 MR，則未觀察到死亡率增加［HR=1.09，95%CI（0.75，1.58），P=0.67］，另一方面，如果 TAVR 后 MR 持續或惡化，5 年死亡率增加［HR=1.97，95%CI（1.29，3.00），P=0.002］，與 MR 惡化相關的因素有心房顫動（房顫）［優勢比（odds ratio，OR）=2.1，P=0.004］、自擴張瓣膜（OR=3.8，P<0.001）和瓣周漏（OR=4.3，P<0.001）。
這些研究缺乏關于二尖瓣病變性質的信息，無論是原發性的還是繼發性的，沒有指出哪一種會影響早期死亡率。在大多數研究中，MR 分級方法是基于超聲心動圖的定性測量，不同測量者的經驗、手法，甚至不同的儀器，都會影響測量結果，以及不同的標準（主要是關于 MR 的病因和嚴重程度）的差異，可能會妨礙研究之間的比較。許多研究對于 TAVR 術后死亡相關的獨立危險因素（如房顫）未被排除。
術后 MR 改善或者惡化對于遠期生存率及不良事件發生率的影響也有研究。與術前不合并 MR 的患者相比，177 例（16%）患者術前合并中-重度 MR，TAVR 術后 6 個月死亡率增加 3 倍（35.0% vs. 0.2%，P<0.001）[22]，且 MR 的好轉盡管改善了病情，但并未改善短期和中期全因死亡率。在 Miura 等[18]的研究中，術后 MR 改善與 MR 無改善或加重的患者在全因死亡率上無顯著統計學差異，但是改善 MR 的患者再發心衰的可能性更低，與 6 個月后 MR 不變或惡化的患者相比，TAVR 后 MR 改善的患者的術后 LVEF 明顯更高，而且左心室舒張末期和收縮期的尺寸更小。 這些變量可能促進了 MR 的改善和降低再發心衰的可能性，這對于臨床治療上也提示需要對伴有中度或重度 MR 的患者進行仔細的隨訪。與上述研究結果不同的是，在 Winter 等[17]的研究中可以證明術后重度 MR 改善的患者，可以與術前沒有中-重度 AS 患者有相當的長期預后。在 Feldt 等[26]的研究中，接受 TAVR 的患者術前伴有中-重度 MR 與 5 年隨訪期間死亡率的增加有關。如果 MR 改善到至輕度，這種風險就被大大降低了。研究結果的差異可能受到樣本量、分組標準及隨訪時間的影響，但不可否認的是重度 AS 患者伴發 MR 是一個高度動態的過程，多數患者 TAVR 后 MR 改善，介入治療后預后良好。術后持續性房室返流是 TAVR 術后不良結局的主要決定因素，需早期干預。對于干預時間窗的選定有待研究。
3 TAVR 術后 MR 的進展
TAVR 后 MR 的進展目前研究結果相似。一項納入 8 項研究共 8 015 例患者的 meta 分析結果提示，23%的患者術后 MR 較術前基線總體改善，70%的患者無變化，其余 7%的患者 MR 程度加重；在中-重度 MR 的亞組分析顯示，51%的患者改善，47%的患者無變化，2%的患者 MR 程度加重[22]。在 PARTNER 試驗中[19]，在接受 SAVR 和 TAVR 的患者中發現 21%和 20%的患者合并中-重度 MR，而且術后 30 d MR 改善的占比 69%和 58%，在繼發性 MR 的患者中 MR 改善更明顯，不伴有嚴重肺動脈高壓和房顫的患者 MR 改善程度更顯著。在一項回顧性研究中，納入的 1 266 例患者中，665 例有顯著的基線 MR（≥中度），79.4%的患者有改善（n=528）[27]。
TAVR 術后 MR 改善的機制：首先，術后即刻后負荷減小，左心室壓力顯著降低，因此經二尖瓣的壓力梯度降低，二尖瓣反流所接受的機械干預減小，MR 改善；其次，與心室后負荷降低有關的心室向心性肥厚減輕、消退；最后，逆向心室重構恢復了適當的左心室幾何形狀，從而改善了功能性 MR 的嚴重程度。現有兩項研究提示，球囊擴張瓣膜與自擴張瓣膜相比 TAVR 后 MR 有更大的改善[28-29]。已經證實，不合并房顫[30]和功能性 MR[31]是 SAVR 術后 MR 改善的獨立預測因素。在 TAVR 后，與 MR 改善相關的患者特征方面的數據較少。在一項納入 35 例患者的研究中，沒有二尖瓣環鈣化與術后 MR 改善相關[32]。其他的報道中則提示功能性 MR、不合并肺動脈高壓和房顫的患者術后 MR 改善更常見[23-24]。在 Miura 等[18]的研究中，既往無心肌梗死病史和術前β受體阻滯劑的使用與術后 MR 改善相關。
4 AS 合并二尖瓣反流的治療策略
有研究發現使用自擴張瓣膜的患者 TAVR 術后中-重度主動脈瓣反流發生率較球囊擴張瓣膜較高（21.5% vs. 13.0%，P=0.0001），這會對左心室重構產生不利影響，并增加中-重度 MR 患者的不良預后風險[33]。盡管在比較兩種植入系統時發現了存活率的差異，但是，關于哪種類型的經導管心臟瓣膜治療是最佳的未來有待研究。
根據歐洲心臟病學會指南[10]，對于重度原發性 MR，二尖瓣手術適用于有癥狀且 LVEF>30%的患者（Ⅰ類推薦，B 級證據），瓣膜修復是首選治療方法；無癥狀的左心室功能不全患者，如左心室收縮功能降低（LVEF≤60%）或左心室尺寸增大（左心室收縮末期內徑≥45 mm）同樣推薦手術治療（Ⅰ類推薦，B 級證據）；對于左心室功能保留（左心室收縮末期內徑<45 mm 和 LVEF>60%）和繼發于 MR 或肺動脈高壓（靜息時肺動脈壓>50 mm Hg）的房顫的無癥狀患者，應考慮手術（Ⅱa 類推薦，B 級證據）；對于有嚴重左心室功能不全（LVEF<30%和/或左心室收縮末期內徑>55 mm）的癥狀性患者，如果對藥物治療無效且成功修復的可能性高、合并癥低，則應考慮二尖瓣修復（Ⅱa 類推薦，C 級證據）。而對于繼發性 MR 患者，既往行冠狀動脈旁路移植術的嚴重 MR 患者應進行二尖瓣手術（Ⅰ類推薦，C 級證據）；有嚴重癥狀的 MR 和左心室功能不全（LVEF<30%）的患者，應考慮二尖瓣手術，并可選擇冠狀動脈血運重建術（Ⅱa 類推薦，C 級證據）。對于嚴重 MR 的患者，指南推薦的心衰治療，包括藥物治療和冠狀動脈血運重建或心臟再同步化治療十分重要[34]。目前，暫沒有中度 MR 的干預的指南推薦。
在 AS 伴有嚴重 MR 的情況下，應根據國際指南進行雙瓣手術[10，35-36]。外科主動脈瓣和二尖瓣聯合手術取得了良好的長期功能效果，但其手術死亡率卻大大增加[37]。歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科協會指南不建議對接受 SAVR 合并功能性 MR 患者進行干預[36]。AS 合并中度 MR，考慮到雙瓣手術會增加手術死亡率[38]，二尖瓣手術與 SAVR 相結合需要慎重選擇。盡管嚴重 AS 患者伴發 MR 的發生率很高，但缺乏研究不同治療策略的隨機對照試驗。臨床和超聲檢查證據表明，僅接受 SAVR 術暫不處理 MR，由于術后收縮期左心室內壓降低，MR 嚴重程度可能降低[38]。同時中-重度 MR 患者在機械干預過程中可能出現血液動力學不穩定[39]，對左心室造成容量過載，如果持續一段時間就會導致心衰，需要二次手術，這對患者來說無疑是增加了手術風險。這一領域的證據大多來自觀察數據和案例系列，由于缺乏以指南為基礎的建議，建議根據患者臨床癥狀、瓣膜病變病因和預估手術風險制定個性化治療策略[10]。無論嘗試手術或經導管治療 MR，在處理 MR 之前，根據心衰管理指南對這些患者進行包括藥物治療和冠狀動脈血運重建或心臟再同步化治療是必不可少的。
其他研究表明，術后而非術前的中-重度 MR 與死亡率和不良反應有關[40]，TAVR 后顯著的 MR 會導致左心室和右心室的重構以及不良的血流動力學，建議早期治療以減少 TAVR 后 MR 造成的臨床影響。這些結果得到了其他研究[41]的支持，在 TAVR 術后 30 d 進行 MR 嚴重程度分層后，輕度、中度和重度 MR 患者的 5 年累計心臟不良事件發生率（心血管死亡率和心衰住院率）分別為 37.5%、40.0%和 58.2%（P<0.001）。與輕度 MR 相比，嚴重 MR 在中期隨訪期間并發癥的危險性增加 5 倍［HR=4.83，95%CI（2.49，9.38），P<0.001］。這些研究表明，應討論對 TAVR 術后持續嚴重 MR 的干預治療。在 TAVR 后 MR 持續存在的 10 例患者中，至少有 1 例可以從經皮二尖瓣手術中受益，可以在專門的成像評估后接受 MitraClip 治療[22]。經導管二尖瓣修補術（transcatheter mitral valve repair，TMVR）是一種微創的治療方法，特別是在二尖瓣生物瓣退化，瓣膜成形術失敗的高危患者中[42]。經皮二尖瓣 edge-to-edge 修補術在原發性 MR 和繼發性 MR 的中成功率均較高[43-44]。
目前暫沒有隨機對照試驗比較 TAVR 聯合 TMVR 和 TAVR 單獨治療 AS 和 MR 的療效，在確定 TMVR 治療的安全性和有效性之前也不太可能進行。由于在嚴重 AS 的情況下，對 MR 的手術和經導管雙瓣膜介入治療與藥物治療之間缺乏隨機比較，因此無法就患者選擇和最佳介入時機提出循證建議。對這類人群中可采用逐步治療方法，首先進行 TAVR，只有在 TAVR 后仍存在嚴重 MR 時，心臟團隊再考慮 TMVR。必須對 TAVR 術后的這些患者進行密切的臨床和超聲心動圖隨訪，再行決定下一步治療方案。
5 小結
TAVR 術后如重度 MR 持續存在，患者可能會出現進行性加重的勞力性呼吸困難、肺動脈高壓，嚴重影響患者預后。所以對重度 AS 合并 MR 的發生機制、評估方法及最佳干預措施的選擇和時間窗進行研究十分有必要。
對患者治療風險和適應證范圍的評估，以及心臟團隊制定的的個性化治療方法，對于確保癥狀性 AS 和伴隨 MR 的治療非常重要，其首選治療方法—單純 TAVR 治療，或分期 TAVR 和二尖瓣介入治療，或雙瓣膜介入治療，或微創外科手術，仍有待確定。現有指南對經導管二尖瓣修復的指征逐步擴大[45]，經導管治療二尖瓣病變的理念，包括不同途徑的選擇結合，可能不久會進入臨床進行實踐，進一步改善 AS 合并 MR 患者的預后。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
主動脈瓣置換術已成為癥狀性重度主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）的標準治療方法，但外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）相對創傷較大，有超過1/3的老年患者拒絕接受 SAVR 治療[1]。經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）指南適應證不斷擴大，逐漸放寬到低危人群，而且接受 TAVR 治療的超高齡患者數量也不斷增加[2-3]。TAVR 已成為重度癥狀性 AS 在常規 SAVR 中-高風險患者的常規治療方法[4]。一些研究也報告低風險 AS 患者的 TAVR 結果與 SAVR 后的結果相當[5]。
在接受 SAVR 或 TAVR 治療的患者中，約有 3%～74%的患者是 AS 合并二尖瓣關閉不全（mitral regurgitation，MR）[6]。術前對主動脈瓣和二尖瓣解剖和功能的全面評估對此類聯合瓣膜病的患者非常重要，可幫助臨床醫生評估 MR 的病因及治療方案的選擇，現在主要通過經胸和經食管超聲心動圖進行評估。目前，新興的微創手術和經導管治療策略為嚴重 AS 和中重度 MR 并存時的聯合、分期或混合手術提供了新穎、微創的治療選擇。然而，術前 AS 合并中重度 MR 與主動脈瓣置換術后不良結局獨立相關尚不確定[7]，且首選治療方法仍存在爭議，缺乏基于指南的建議。本文就當前相關研究結論及進展予以綜述以期給臨床提供不同治療方案，改善患者預后。
1 對 AS 合并 MR 患者的評估
二尖瓣由瓣環、前后瓣葉、腱索、乳頭肌和左心室壁組成，二尖瓣后葉 2 個自身切跡將其分為外側葉 P1、中間葉 P2 和內側葉 P3，前葉與其相對應的區域即外側葉 A1、中間葉 A2 和內側葉 A3。在前外和后外交界處兩葉連接，對應的腱索和乳頭肌協調瓣葉的活動及可控性。從生物力學的角度上看，二尖瓣可以分為前后懸臂（前后瓣葉）、支柱（腱索）、地基（乳頭肌）[8-9]，在收縮期，左心室上部向室間隔周圍旋轉的下基底部移動，左心室纖維三角（即二尖瓣環右緣與主動脈瓣瓣環緊密相連的區域）受到高機械應力，因此主動脈根部的機械性改變對二尖瓣葉的對合有顯著影響。
MR 可以根據病因分為原發性或繼發性，原發性即器質性 MR，是二尖瓣自身器質性病變如退行性病變（二尖瓣脫垂綜合征）、風濕性心臟病、感染性心內膜炎、膠原性疾病等引起瓣膜病變及腱索、乳頭肌功能異常導致 MR。繼發性即功能性 MR，由于左心室擴張和重塑而導致的二尖瓣小葉、乳頭肌、瓣環和腱索無或伴有輕微病變的繼發性關閉不全。嚴重的 AS 很少是孤立的瓣膜病變，因為它促進了房室關閉不全的發展，因此通常伴有功能性 MR[10]。在 AS 后左心室擴大，導致二尖瓣瓣環擴張，瓣葉無法密切對合，繼而產生 MR，同時左心室收縮末壓力升高，導致腱索及乳頭肌支撐力不夠，加重 MR。MR 可能不是單純的原發性或繼發性，例如缺血性 MR 或心力衰竭（心衰）后 MR，或可以合并二尖瓣自身病變，在評估 MR 的嚴重程度及其在 TAVR 后可能的消退或惡化時，必須考慮混合病因的可能性。
在 AS 合并 MR 的患者中，除了對原發性和繼發性 MR 的進行區分外，MR 嚴重程度的分級，對治療方案的指導意義重大。對 MR 的評估是主要基于經胸或經食道超聲心動圖，使用定性、半定量和定量超聲心動圖參數的綜合方法對 MR 進行全面評估[11-12]。彩色多普勒是檢查 MR 的最常見方法，其量化基于腔靜脈收縮寬度、近端等速表面積半徑、反流量和有效反流口面積（effective reflux orifice area，EROA）等指標的整合。然而，由于左心室壓力高，在收縮期血流射流速度增快，因此對 MR 的評估造成一定影響[8]。另一方面，在嚴重的 AS 合并 MR 的患者，跨瓣壓力梯度較大和血流的影響可能會妨礙超聲心動圖評估[13]。經食管超聲心動圖可通過 X-plane 雙切面對 MR 進行評估，經食管三維（3D）超聲心動圖有助于對病變瓣膜解剖和功能的展示，特別是在復雜瓣膜病變的患者，尤其是在介入治療術中，有不可或缺的作用[14]。現在有一種更為先進的檢測手段—多排計算機斷層掃描（MSCT），不僅可評估主動脈瓣的情況，計算瓣環內徑，提供瓣膜選擇的依據，還可以提供二尖瓣環的大小、鈣化的范圍和定位以及與鄰近結構的空間關系等相關信息[15-16]。
MR 的分級國內外有不同的意見。國外的指南[11]將 MR 分為 4 級：EROA<0.2 cm2，反流容積（reflux volume，RVol）<30 mL，反流面積分數（reflux area fraction，RF）<30%為輕度，1+；EROA 0.2～0.29 cm2，RVol 30～44 mL，RF 30%～39%為中度，2+；EROA 0.3～0.39 cm2，RVol 45～59 mL，RF 40%～49%為中重度，3+；EROA≥0.4 cm2，RVol≥60 mL，RF≥50%為重度，4+。國內目前的超聲共識[14]則在其基礎上以反流束最窄處寬度和 RF 為主要指標結合 RVol 和 EROA 將 MR 分為 4 級，并增加了極重度的分級。由于對于二尖瓣的病因及嚴重標準評估的差異性，可能會影響 TAVR 合并 MR 的相關研究的結果，導致研究結果偏差的出現。
2 二尖瓣反流對嚴重 AS 患者預后的影響
AS 合并中-重度 MR 不全的患者與無 MR 的患者相比，Euro SCORE 評分較高［中位數（下四分位數，上四分位數）：7.25（4.60，10.02）vs. 4.52（2.87，7.89）分，P<0.001］、肺動脈壓較高［中位數（下四分位數，上四分位數）：61（51，77）vs. 50（39，61）mm Hg，P<0.001］（1 mm Hg=0.133 kPa）和左心室舒張末期直徑更大［中位數（下四分位數，上四分位數）：49（44，54）vs. 44（40，47）mm，P<0.001］[17]。同樣的結果也存在于其他的研究中[18]，該研究中術前中-重度 MR 的患者與無或輕度 MR 的患者相比，手術風險評分（STS）更高［中位數（下四分位數，上四分位數）：9.4%（5.8%，13.5%） vs. 6.5%（4.6%，9.2%），P<0.001］，左室射血分數（left ventricular ejection fractions，LVEF）更低［中位數（下四分位數，上四分位數）：56.6%（44.4%，64.1%） vs. 64.6%（57.6%，70.0%），P<0.001］。伴發 MR 是否是影響主動脈瓣置換術患者預后的獨立預因子仍然是一個爭論不休的問題。雖然在一些研究中，MR 并未成為 TAVR 后死亡率的獨立預測因素，如在 PARTNER 試驗[19]中，中-重度 MR 接受 SAVR 患者 2 年內死亡率高于輕度或無 MR 患者（49.8% vs. 28.1%，P=0.04）。相比之下，術前 MR 嚴重程度對 TAVR 患者的死亡率沒有影響［中-重度 vs. 無或輕度：37.0% vs. 32.7%，風險比（hazard ratio，HR）=1.14，P=0.58］，術前合并中-重度 MR 與 TAVR 術后的 2 年死亡率無關。其他的研究中也出現了類似的結果[20]，術前合并中-重度 MR 對術后全因死亡率或因心衰再次住院沒有影響[21]。但大多數研究明確指出，當接受 TAVR 患者術前同時存在中-重度 MR 時，死亡率風險增加[22-24]，中-重度 MR 與 TAVR 術后 2 年全因死亡率增加相關[18]。在一項包含 4 839 例 TAVR 患者的meta 分析中，中-重度 MR 患者的全因死亡率顯著較高[25]。Feldt 等[26]研究中納入了 1 712 例 TAVR 患者，無或輕度 MR 占 82%，中-重度 MR 占 18%，術前伴發中-重度 MR 在 5 年后的死亡率較高［HR=1.29，95%置信區間（confidence interval，CI）（1.01，1.65），P=0.04］，在此研究中值得注意的是，如果術前中-重度 MR 在 TAVR 后改善為輕度或無 MR，則未觀察到死亡率增加［HR=1.09，95%CI（0.75，1.58），P=0.67］，另一方面，如果 TAVR 后 MR 持續或惡化，5 年死亡率增加［HR=1.97，95%CI（1.29，3.00），P=0.002］，與 MR 惡化相關的因素有心房顫動（房顫）［優勢比（odds ratio，OR）=2.1，P=0.004］、自擴張瓣膜（OR=3.8，P<0.001）和瓣周漏（OR=4.3，P<0.001）。
這些研究缺乏關于二尖瓣病變性質的信息，無論是原發性的還是繼發性的，沒有指出哪一種會影響早期死亡率。在大多數研究中，MR 分級方法是基于超聲心動圖的定性測量，不同測量者的經驗、手法，甚至不同的儀器，都會影響測量結果，以及不同的標準（主要是關于 MR 的病因和嚴重程度）的差異，可能會妨礙研究之間的比較。許多研究對于 TAVR 術后死亡相關的獨立危險因素（如房顫）未被排除。
術后 MR 改善或者惡化對于遠期生存率及不良事件發生率的影響也有研究。與術前不合并 MR 的患者相比，177 例（16%）患者術前合并中-重度 MR，TAVR 術后 6 個月死亡率增加 3 倍（35.0% vs. 0.2%，P<0.001）[22]，且 MR 的好轉盡管改善了病情，但并未改善短期和中期全因死亡率。在 Miura 等[18]的研究中，術后 MR 改善與 MR 無改善或加重的患者在全因死亡率上無顯著統計學差異，但是改善 MR 的患者再發心衰的可能性更低，與 6 個月后 MR 不變或惡化的患者相比，TAVR 后 MR 改善的患者的術后 LVEF 明顯更高，而且左心室舒張末期和收縮期的尺寸更小。 這些變量可能促進了 MR 的改善和降低再發心衰的可能性，這對于臨床治療上也提示需要對伴有中度或重度 MR 的患者進行仔細的隨訪。與上述研究結果不同的是，在 Winter 等[17]的研究中可以證明術后重度 MR 改善的患者，可以與術前沒有中-重度 AS 患者有相當的長期預后。在 Feldt 等[26]的研究中，接受 TAVR 的患者術前伴有中-重度 MR 與 5 年隨訪期間死亡率的增加有關。如果 MR 改善到至輕度，這種風險就被大大降低了。研究結果的差異可能受到樣本量、分組標準及隨訪時間的影響，但不可否認的是重度 AS 患者伴發 MR 是一個高度動態的過程，多數患者 TAVR 后 MR 改善，介入治療后預后良好。術后持續性房室返流是 TAVR 術后不良結局的主要決定因素，需早期干預。對于干預時間窗的選定有待研究。
3 TAVR 術后 MR 的進展
TAVR 后 MR 的進展目前研究結果相似。一項納入 8 項研究共 8 015 例患者的 meta 分析結果提示，23%的患者術后 MR 較術前基線總體改善，70%的患者無變化，其余 7%的患者 MR 程度加重；在中-重度 MR 的亞組分析顯示，51%的患者改善，47%的患者無變化，2%的患者 MR 程度加重[22]。在 PARTNER 試驗中[19]，在接受 SAVR 和 TAVR 的患者中發現 21%和 20%的患者合并中-重度 MR，而且術后 30 d MR 改善的占比 69%和 58%，在繼發性 MR 的患者中 MR 改善更明顯，不伴有嚴重肺動脈高壓和房顫的患者 MR 改善程度更顯著。在一項回顧性研究中，納入的 1 266 例患者中，665 例有顯著的基線 MR（≥中度），79.4%的患者有改善（n=528）[27]。
TAVR 術后 MR 改善的機制：首先，術后即刻后負荷減小，左心室壓力顯著降低，因此經二尖瓣的壓力梯度降低，二尖瓣反流所接受的機械干預減小，MR 改善；其次，與心室后負荷降低有關的心室向心性肥厚減輕、消退；最后，逆向心室重構恢復了適當的左心室幾何形狀，從而改善了功能性 MR 的嚴重程度。現有兩項研究提示，球囊擴張瓣膜與自擴張瓣膜相比 TAVR 后 MR 有更大的改善[28-29]。已經證實，不合并房顫[30]和功能性 MR[31]是 SAVR 術后 MR 改善的獨立預測因素。在 TAVR 后，與 MR 改善相關的患者特征方面的數據較少。在一項納入 35 例患者的研究中，沒有二尖瓣環鈣化與術后 MR 改善相關[32]。其他的報道中則提示功能性 MR、不合并肺動脈高壓和房顫的患者術后 MR 改善更常見[23-24]。在 Miura 等[18]的研究中，既往無心肌梗死病史和術前β受體阻滯劑的使用與術后 MR 改善相關。
4 AS 合并二尖瓣反流的治療策略
有研究發現使用自擴張瓣膜的患者 TAVR 術后中-重度主動脈瓣反流發生率較球囊擴張瓣膜較高（21.5% vs. 13.0%，P=0.0001），這會對左心室重構產生不利影響，并增加中-重度 MR 患者的不良預后風險[33]。盡管在比較兩種植入系統時發現了存活率的差異，但是，關于哪種類型的經導管心臟瓣膜治療是最佳的未來有待研究。
根據歐洲心臟病學會指南[10]，對于重度原發性 MR，二尖瓣手術適用于有癥狀且 LVEF>30%的患者（Ⅰ類推薦，B 級證據），瓣膜修復是首選治療方法；無癥狀的左心室功能不全患者，如左心室收縮功能降低（LVEF≤60%）或左心室尺寸增大（左心室收縮末期內徑≥45 mm）同樣推薦手術治療（Ⅰ類推薦，B 級證據）；對于左心室功能保留（左心室收縮末期內徑<45 mm 和 LVEF>60%）和繼發于 MR 或肺動脈高壓（靜息時肺動脈壓>50 mm Hg）的房顫的無癥狀患者，應考慮手術（Ⅱa 類推薦，B 級證據）；對于有嚴重左心室功能不全（LVEF<30%和/或左心室收縮末期內徑>55 mm）的癥狀性患者，如果對藥物治療無效且成功修復的可能性高、合并癥低，則應考慮二尖瓣修復（Ⅱa 類推薦，C 級證據）。而對于繼發性 MR 患者，既往行冠狀動脈旁路移植術的嚴重 MR 患者應進行二尖瓣手術（Ⅰ類推薦，C 級證據）；有嚴重癥狀的 MR 和左心室功能不全（LVEF<30%）的患者，應考慮二尖瓣手術，并可選擇冠狀動脈血運重建術（Ⅱa 類推薦，C 級證據）。對于嚴重 MR 的患者，指南推薦的心衰治療，包括藥物治療和冠狀動脈血運重建或心臟再同步化治療十分重要[34]。目前，暫沒有中度 MR 的干預的指南推薦。
在 AS 伴有嚴重 MR 的情況下，應根據國際指南進行雙瓣手術[10，35-36]。外科主動脈瓣和二尖瓣聯合手術取得了良好的長期功能效果，但其手術死亡率卻大大增加[37]。歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科協會指南不建議對接受 SAVR 合并功能性 MR 患者進行干預[36]。AS 合并中度 MR，考慮到雙瓣手術會增加手術死亡率[38]，二尖瓣手術與 SAVR 相結合需要慎重選擇。盡管嚴重 AS 患者伴發 MR 的發生率很高，但缺乏研究不同治療策略的隨機對照試驗。臨床和超聲檢查證據表明，僅接受 SAVR 術暫不處理 MR，由于術后收縮期左心室內壓降低，MR 嚴重程度可能降低[38]。同時中-重度 MR 患者在機械干預過程中可能出現血液動力學不穩定[39]，對左心室造成容量過載，如果持續一段時間就會導致心衰，需要二次手術，這對患者來說無疑是增加了手術風險。這一領域的證據大多來自觀察數據和案例系列，由于缺乏以指南為基礎的建議，建議根據患者臨床癥狀、瓣膜病變病因和預估手術風險制定個性化治療策略[10]。無論嘗試手術或經導管治療 MR，在處理 MR 之前，根據心衰管理指南對這些患者進行包括藥物治療和冠狀動脈血運重建或心臟再同步化治療是必不可少的。
其他研究表明，術后而非術前的中-重度 MR 與死亡率和不良反應有關[40]，TAVR 后顯著的 MR 會導致左心室和右心室的重構以及不良的血流動力學，建議早期治療以減少 TAVR 后 MR 造成的臨床影響。這些結果得到了其他研究[41]的支持，在 TAVR 術后 30 d 進行 MR 嚴重程度分層后，輕度、中度和重度 MR 患者的 5 年累計心臟不良事件發生率（心血管死亡率和心衰住院率）分別為 37.5%、40.0%和 58.2%（P<0.001）。與輕度 MR 相比，嚴重 MR 在中期隨訪期間并發癥的危險性增加 5 倍［HR=4.83，95%CI（2.49，9.38），P<0.001］。這些研究表明，應討論對 TAVR 術后持續嚴重 MR 的干預治療。在 TAVR 后 MR 持續存在的 10 例患者中，至少有 1 例可以從經皮二尖瓣手術中受益，可以在專門的成像評估后接受 MitraClip 治療[22]。經導管二尖瓣修補術（transcatheter mitral valve repair，TMVR）是一種微創的治療方法，特別是在二尖瓣生物瓣退化，瓣膜成形術失敗的高危患者中[42]。經皮二尖瓣 edge-to-edge 修補術在原發性 MR 和繼發性 MR 的中成功率均較高[43-44]。
目前暫沒有隨機對照試驗比較 TAVR 聯合 TMVR 和 TAVR 單獨治療 AS 和 MR 的療效，在確定 TMVR 治療的安全性和有效性之前也不太可能進行。由于在嚴重 AS 的情況下，對 MR 的手術和經導管雙瓣膜介入治療與藥物治療之間缺乏隨機比較，因此無法就患者選擇和最佳介入時機提出循證建議。對這類人群中可采用逐步治療方法，首先進行 TAVR，只有在 TAVR 后仍存在嚴重 MR 時，心臟團隊再考慮 TMVR。必須對 TAVR 術后的這些患者進行密切的臨床和超聲心動圖隨訪，再行決定下一步治療方案。
5 小結
TAVR 術后如重度 MR 持續存在，患者可能會出現進行性加重的勞力性呼吸困難、肺動脈高壓，嚴重影響患者預后。所以對重度 AS 合并 MR 的發生機制、評估方法及最佳干預措施的選擇和時間窗進行研究十分有必要。
對患者治療風險和適應證范圍的評估，以及心臟團隊制定的的個性化治療方法，對于確保癥狀性 AS 和伴隨 MR 的治療非常重要，其首選治療方法—單純 TAVR 治療，或分期 TAVR 和二尖瓣介入治療，或雙瓣膜介入治療，或微創外科手術，仍有待確定。現有指南對經導管二尖瓣修復的指征逐步擴大[45]，經導管治療二尖瓣病變的理念，包括不同途徑的選擇結合，可能不久會進入臨床進行實踐，進一步改善 AS 合并 MR 患者的預后。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。