二尖瓣反流是最常見的心臟瓣膜病之一，其中繼發性二尖瓣反流占比較高，預后較差。對于指南指導藥物治療后仍有癥狀的嚴重反流患者，外科手術效果尚有爭議，介入治療為患者提供了新選擇。經導管緣對緣修復術已成為指南推薦的繼發性二尖瓣反流治療方式之一，另有經導管二尖瓣環成形術、經導管二尖瓣置換術不斷發展，然而繼發性二尖瓣反流病因機制復雜多樣，與心臟功能和結構存在相互影響并不斷動態變化，為評估患者能否獲益時的指標和評估時機選擇帶來挑戰，復雜的解剖結構也使器械設計和手術方式的選擇難度增加。該文對繼發性二尖瓣反流介入治療遇到的挑戰與取得的進展作一回顧。
引用本文： 姚怡君, 陳飛, 馮沅, 陳茂. 繼發性二尖瓣反流經導管介入治療的現狀與挑戰. 華西醫學, 2021, 36(9): 1244-1249. doi: 10.7507/1002-0179.202107288 復制
心臟瓣膜病的介入治療在近 20 年間高速發展，以經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）最為突出，其安全性、有效性得到系列大型臨床試驗的驗證，適應證不斷擴展，為瓣膜病介入治療開辟了道路。二尖瓣反流（mitral valve regurgitation，MR）是最常見的心臟瓣膜疾病之一，其中繼發性 MR（secondary MR，sMR）治療需求更大，介入治療的應用前景廣闊。但相比于主動脈瓣疾病，二尖瓣的解剖和病因機制復雜程度顯著增加，在器械研發和臨床策略制定方面遇到了比主動脈瓣置換術更多的困難，但也涌現出了多種多樣的介入方式與器械，提供了更加豐富的選擇。而隨著對 sMR 機制與病程進展的深入探索，對可獲益患者的選擇策略亦不斷優化。本文將對 sMR 介入治療的現狀與挑戰作一回顧。
1 MR 的流行病學
MR 是最常見的心臟瓣膜病，在歐洲接受超聲心動圖篩查的人群中，MR 患病率為 24.4%，重度 MR 為 5.9%[1]。在美國 65～74 歲人群中，MR 患病率達 6.4%，75 歲及以上人群達到 9.3%[2]。2016 年一項納入中國 30 個省、自治區、直轄市的 8 929 例老年瓣膜性心臟病患者的調查結果顯示，我國老年人最常見的瓣膜病類型為聯合瓣膜病（33.6%），其次即為單純性 MR（26.9%）[3]。隨著老齡化進程加快，MR 的醫療需求將進一步上升。
根據病因的不同，MR 可分為原發性和繼發性。原發性 MR，又稱退行性 MR，由二尖瓣自身結構異常引起，最常見原因是退行性病變[1]。sMR 又稱功能性 MR，約占 MR 患者的 56%～65%[4-5]，由左心室（約 59%）和/或左心房（約 41%）異常所致[5]，其機制可包括心室乳頭肌移位導致腱索牽拉過度，左心室收縮功能下降導致二尖瓣關閉力量不足，瓣環擴張變形而二尖瓣葉增長不足所致關閉不全[6]。sMR 是心力衰竭（心衰）的常見并發癥，而該病又可導致左心房壓增高、左心室容量負荷增加，加劇左心房、左心室擴大，引發惡性循環[7]。有研究分析了 13 223 例心衰且不伴有原發性 MR 的患者，其中中度 sMR 患病率為 60%，占比隨年齡增長而增加，重度 sMR 患病率達 10%，在射血分數保留的、中程的、降低的心衰亞組中，重度 sMR 患病率逐漸升高，分別為 4%、10% 和 25%；在 8 年隨訪中，55% 重度 sMR 患者死亡，與無/輕度 sMR 相比，中度、重度 sMR 在所有心衰亞組中都是過高死亡率的獨立影響因素[8]。與原發性 MR 相比，在有效返流口面積（effective regurgitant orifice area，EROA）相同的情況下，sMR 的死亡風險顯著更高，且隨著 EROA 的增加，其死亡風險的上升趨勢比原發性 MR 更加快速[9]。
在指南指導下控制心衰的藥物治療是 sMR 的一線治療方式[10-12]。對于合并射血分數降低的心衰的患者，β 受體阻滯劑和血管緊張素受體腦啡肽酶抑制/血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）均推薦用于目前或既往有心衰癥狀的患者，以降低死亡率，藥物用量需逐漸滴定至患者最大耐受量或目標劑量，利尿劑推薦用于液體潴留的患者以改善癥狀，醛固酮受體拮抗劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑、血管擴張劑、伊伐布雷定亦可改善特定患者群體的預后[13]。對于合并射血分數保留的心衰患者，推薦 β 受體阻滯劑、ACEI/ARB 積極控制血壓，存在容量負荷的患者予利尿劑緩解癥狀，醛固酮受體拮抗劑可降低特定群體住院率。對于有心臟血運重建或心律失常處理指征的患者，亦須及時處理相應原發疾病[14]。
MR 的外科治療包括二尖瓣修復術和置換術，但相關研究并未顯示外科治療可改善 sMR 患者生存率[15-18]，指南對外科治療 sMR 的推薦較保守，在藥物治療基礎上，可考慮用于需冠狀動脈搭橋手術或其他心臟手術的重度 sMR 患者，在手術中一并處理 MR[12]。但有調查顯示 sMR 患者中僅有 3%～4% 接受了外科二尖瓣修復或置換治療，這一定程度上與 sMR 患者年齡偏高，常合并心衰等并發癥，外科手術風險高有關[5]。于是，經導管的二尖瓣介入治療的出現，為 sMR 患者提供了風險更低的治療選擇。
2 sMR 介入治療的現狀
目前可用于 sMR 的介入治療方式包括經導管二尖瓣緣對緣修復術（transcatheter edge-to-edge mitral valve repair，TEER）、經導管二尖瓣環成形術和經導管二尖瓣置換術（transcatheter mitral valve replacement，TMVR）。
2.1 TEER
意大利學者 Alfieri 于 1991 年發明了外科二尖瓣緣對緣修復術，將 MR 部位的前后瓣葉進行緣對緣縫合，形成“雙孔化”二尖瓣以矯正反流，取得了較滿意的隨訪結果，成為外科治療 MR 常用的方法之一[19-20]。該方法與經導管技術結合，形成了“微創化”的 TEER。
MitraClip 是目前應用最廣泛的 TEER 器械，采用股靜脈入路，穿刺房間隔進入左心房，在經食道超聲和 X 線的引導下將夾子輸送至二尖瓣區域，夾閉前后葉。MitraClip 于 2003 年首次臨床應用[21]，其安全性和有效性得到前期試驗驗證[22-23]，已于 2013 年獲美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準應用于原發性 MR。2018 年發表的 2 項隨機對照試驗均關注 MitraClip 在 sMR 中的應用效果，對比藥物治療與藥物聯合 MitraClip 治療效果[24-25]。在安全性方面，總的來說 TEER 安全性較好，于房間隔穿刺有關的心包填塞發生率約 1.4%，中風發生率為 0～4.6%，心肌梗死發生率為 0～4.7%[24-25]。MITRA?FR 試驗 2 年內介入治療組與藥物治療組的死亡（34.9% vs. 34.2%）或非計劃心衰所致再住院發生率（55.9% vs. 61.8%）相比較，差異均無統計學意義[26]；而在 COAPT 試驗中，相比于藥物治療組，MitralClip 治療組的患者 2 年全因死亡率（29.1% vs. 46.1%）和年均非計劃心衰入院率（35.8% vs. 67.9%）顯著降低[25]。兩組試驗得出了不同的結論，這一情況可能與以下因素有關：① 兩個試驗對中重度及重度 MR 定義不同，COAPT 試驗[25]采用美國指南標準[7]，納入患者 EROA>30 mm2，MITRA-FR 試驗[24]采用歐洲指南標準[11]，納入患者 EROA>20 mm2，最終 MITRA-FR 試驗比 COAPT 試驗納入患者的反流程度更輕［EROA：（31±10） vs.（41±15）mm2］，但 MITRA-FR 試驗患者的左心室重構程度比 COAPT 試驗更重［左心室舒張末期容積（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）：（135±35） vs.（101±34）mL］，故 MITRA-FR 試驗患者更需藥物治療緩解心室重構；② 在藥物治療方面，COAPT 試驗[25]納入的患者接受了指南指導的藥物治療，并嚴格納入了用藥后仍有癥狀的患者，而 MITRA-FR 試驗[24]并未嚴格規范用藥情況，長期隨訪中亦未記錄用藥變化；③ COAPT 試驗[25]的術中并發癥發生率更低（8.5% vs. 14.6%），術后即刻反流程度仍在中重度以上的患者比例更低（5% vs. 9%），術后 12 個月 MR 程度為中重度及以上的患者比例更低（5% vs. 17%），其手術操作技術可能優于 MITRA-FR 試驗[24]。以上差異提示，應用 MitralClip 治療 sMR 時，應謹慎篩選患者，并重視術前術后的標準化藥物治療策略，手術操作技術也是影響治療效果的重要因素。基于 COAPT 試驗[25]結果，美國 FDA 于 2019 年批準 MitraClip 用于 sMR 的治療。
PASCAL 是另一經典的 TEER 系統。與 MitralClip 的設計相比，其兩側夾子為獨立設計，可單獨捕獲瓣葉并調整，中部設有填充物結構以減少反流，并減少瓣葉鉗夾后的折疊程度與應力。該系統于 2017 年開啟多中心的單臂前瞻性研究，納入了中重度、重度的原發性 MR 或 sMR 患者，第 1 階段 62 例患者器械植入成功率為 95%，術后 6 個月隨訪 98% 的患者 MR 程度在中度及以下[27]，體現了 PASCAL 的安全性和有效性，同年 PASCAL 獲得歐洲共同體（Conformite Europeenne， CE）認證。術后 2 年隨訪中，該研究納入的 124 例患者 2 年生存率為 80%（原發性 MR vs. sMR=94% vs. 72%），84% 未發生心衰入院（原發性 MR vs. sMR= 97% vs. 78%），97% 反流程度為中度及以下（原發性 MR vs. sMR=100% vs. 95%）[28]。目前，其大規模隨機對照試驗 CLASPⅡD/ⅡF 正在開展，該試驗將直接對比 MitraClip 與 PASCAL 治療原發性 MR 或 sMR 的安全性和有效性。
DragonFly 是我國自主研發的一款經股靜脈的經導管二尖瓣修復系統，于 2020 年完成首次臨床應用。該系統亦有單獨捕獲瓣葉的功能，并且瓣膜夾中心具有封堵網設計，可進一步降低中心反流，減少瓣葉應力，避免瓣葉損傷。目前，DragonFly 系統的全國多中心臨床試驗正在進行。
2.2 經導管二尖瓣環成形術
外科二尖瓣環成形術是 MR 的經典術式之一，可以重塑擴大的瓣環，增加瓣葉對合面積，與外科二尖瓣成形術聯用時可減輕縫合處應力，被應用于大部分外科二尖瓣修復中[29]。曾有研究顯示二尖瓣環成形術與外科二尖瓣緣對緣修復聯合應用，可預防術后瓣環漸進性擴張，提升遠期效果[30]。以該方式靈感的經導管二尖瓣環成形術也是介入治療重要的發展方向。
Carillon 系統采用間接二尖瓣環成型的方式，裝置由兩端固定錨點和連接帶構成，經股靜脈輸送至與二尖瓣環毗鄰的冠狀靜脈竇內，收縮連接帶可縮短二尖瓣瓣環周長。2009 年 Carillon 首次應用于 48 例 sMR 患者，其中因臨床因素未行植入術 5 例，在器械植入成功后又撤出 13 例（發生器械滑脫 3 例、反流改善不足或冠狀動脈受損 10 例），最終 30 例植入成功，在術后反流程度得到改善[31]，同年該系統獲 CE 認證。在 REDUCE‐FMR 隨機對照研究中，植入器械組與未植入器械組術后 1 年反流量下降程度比較，差異無統計學意義，在安全性與并發癥方面，在植入器械組共 87 例患者中，未完成植入 14 例（冠狀動脈受損 8 例、冠狀靜脈竇夾層 2 例、遠端錨點固定力不足 2 例、植入位置錯誤 2 例），沒有發生器械栓塞或折斷或心臟穿孔事件；在植入器械組 87 例中，術后 30 d 內，因心腎功能惡化死亡 2 例，出現心肌梗死 3 例（其中僅 1 例與植入器械壓迫回旋支相關）[32]。由于該系統手術成功率偏低，并發癥風險偏高，目前推廣緩慢。
Mitralign 和 Cardioband 系統均采用經導管二尖瓣瓣環直接成形術，分別為經股動脈入路和經股靜脈穿刺房間隔入路，在瓣環兩端固定錨點，拉緊縫線縮小瓣環周長。有研究曾納入 71 例中度以上 sMR 患者，器械成功率為 70.4%，術后 6 個月生存率 87.8%，并發癥方面，術后 30 d 內發生腦梗死 2 例、心包填塞 4 例（其中 3 例與導管在心室內操作有關）[33]。有多中心研究納入 60 例中度以上 sMR 患者，1 年生存率為 87%，61% 患者反流程度在中度及以下，安全性與并發癥方面，術后有腦梗死 1 例、心包填塞 1 例、心肌梗死 1 例（與器械錨點相關的回旋支堵塞）及錨點脫落 10 例（但并未導致器械移位或造成栓塞）[34]。有研究通過傾向性評分將 Cardioband 與 MitraClip 術后的 sMR 患者進行匹配對比，兩組患者手術成功率相近（77% vs. 86%），術后 1 年 Cardioband 患者在心衰癥狀緩解、再入院率和全因死亡率方面有更明顯的改善[35]。目前 Mitralign 和 Cardioband 均獲 CE 認證，但該方式操作復雜，推廣較緩慢。
2.3 TMVR
與 TAVR 思路類似，TMVR 于二尖瓣處置入人工瓣裝置，替代病變二尖瓣發揮作用。與已經成熟的 TAVR 相比，TMVR 器械的研發難度更高，二尖瓣瓣環結構為不對稱的“馬鞍”狀，在心臟搏動過程中形變較大，并且左心室收縮的跨瓣壓差高，人工瓣膜易移位，有瓣周漏風險。此外，二尖瓣毗鄰左心室流出道，人工支架可能造成左心室流出道梗阻的并發癥[36]。
Tendyne 是目前唯一獲得 CE 認證的 TMVR 器械，采用經心尖入路，使用錨定于心尖部的墊片進行固定，防止支架向心房移動，由于支架部分不需要過多增加錨定結構，位于心室內的器械體積較小，以減少左心室流出道梗阻風險。該系統于 2014 年首次臨床應用，前 100 例使用 Tendyne 系統的原發性或繼發性 MR 患者技術成功率為 96%，1 年生存率為 72.4%，98.4% 患者術后 1 年人工二尖瓣無反流；在并發癥方面，此 100 例患者中，術后 1 年共發生致殘性中風 3 例、新發心房顫動（房顫） 4 例、感染性心內膜炎 2 例、心肌梗死 4 例、于人工瓣膜支架發現血栓 6 例（但在抗凝藥物進一步調整后，未在后續患者中發現支架血栓）[37]。100 例患者均未出現左心室流出道梗阻，但可能因該方式破壞了瓣下結構，其術后心臟射血分數顯著下降［（45.4±9.1）% vs.（39.2±10.3%）］[37]。目前 Tendyne 的多中心大樣本隨機對照研究正在進行，其長期隨訪中的耐久性也需進一步驗證。此外，Intrepid 系統也處于多中心隨機對照研究階段，其余器械設計方面各有特點，多處于小樣本臨床應用階段。
3 sMR 經導管介入治療的挑戰
并非所有 sMR 患者能夠從介入治療中獲益，尚需制定合理的患者選擇策略[24]。但與主動脈瓣狹窄或原發性 MR 不同，sMR 始發于瓣膜以外的心臟結構或功能異常，且處于動態變化中，與患者預后相關的因素更加復雜，需要在龐雜的線索中尋找關鍵因素，理清邏輯關系。有學者提出了基于 EROA 與 LVEDV 關系的分類體系[38]，按 EROA/LVEDV 比值量化分類[39]，一類為“成比例”的 sMR，即反流程度與左心室擴張程度具有可比性，sMR 完全為左心室整體擴張的繼發性表現，治療目標在于解決左心室擴張本身，需優化藥物治療改善心衰，逆轉心室重構；另一類為“不成比例”的 sMR，反流程度超過了左心室擴張程度能解釋的范圍，多因局部心室擴張乳頭肌移位、心室收縮不協調等原因所致，在優化藥物治療基礎上，結合介入治療可取得更好的效果。但也有學者提出，“不成比例”的 sMR 在超聲心動圖血流動力學方面具有不合理性，sMR 與心室重構有相互的動態變化趨勢，其超聲數據可能受到了測量時機、參數等方面影響，建議進一步優化超聲評估的量化指標，以更準確全面地評估反流情況和心室特征[40]。
除了心室擴張程度與 sMR 有關，房性 sMR 的特殊性也逐漸被認識。與心室擴張所致的 MR 相比，房性 sMR 以瓣環面積擴張而二尖瓣葉增長不足為特點，伴有射血分數保留的心衰，心室無明顯擴張[41]。其病因多源于房顫，對于射頻消融術后房顫未復發的患者，其瓣環面積較前顯著下降，且 sMR 占比顯著低于消融術后房顫復發的患者（24% vs.82%）[41]。相比于心室所致的 sMR，房性 sMR 患者的外科二尖瓣環成形術預后顯著更優，復發率也更低[42]，但目前尚無研究對比不同介入治療對房性 sMR 的治療效果。曾有研究分析了經導管緣對緣修復術后瓣環的短期形態改變，發現術后瓣環前后徑和面積顯著下降，而這與患者預后效果相關[43]，目前經導管緣對緣修復術被認為可用于房性 sMR 的治療，但仍需高質量的臨床研究，對該患者群體的治療策略進行驗證。
即使明確了可以從介入治療中獲益的患者人群，面對多種介入治療手段，如何確定患者更適合哪種方式也尚未明確，每種介入方式都尚有其優勢與不足。TEER 目前應用最廣泛，該操作將 MR 這一復雜問題用“二尖瓣雙孔化”的方式進行解決，具有簡單有效的優點，其有效性和耐久性得到了大規模臨床試驗證明，但該方式不適用于一些情況，如瓣葉鈣化不利于鉗夾；瓣口面積過小，術后有狹窄風險；瓣口面積過大，瓣葉閉合時接合組織少，或兩瓣葉距離過遠，已有型號的夾子長度有限，無法抓取足夠長度的瓣葉并固定等[12]。經導管二尖瓣環成形術在解決瓣環擴張問題方面具有獨特的優勢，但其操作較復雜，安全性和有效性尚需進一步驗證。TMVR 或有潛力突破經導管二尖瓣修復術的局限性，用于瓣葉鈣化、瓣口面積小的患者，但該方式破壞了二尖瓣環與瓣下結構，可能導致術后心功能下降[36]，且可能出現左心室流出道梗阻等并發癥，面對復雜的二尖瓣解剖，TMVR 的器械設計、型號選擇策略和操作技術都仍需探索，人工瓣膜耐久性需長期隨訪觀察。有報道稱多種方式的聯合應用或能為患者帶來更好的治療效果[44]，亦有可能成為 sMR 介入治療的趨勢。
4 小結
sMR 醫療需求巨大，經導管介入治療已成為重要方式之一。該領域始終“百家爭鳴”，其中 TEER 最成熟，短期內仍將是應用最廣泛的介入治療手段，經導管二尖瓣環成形術、TMVR 也有潛力進一步發揮各自優勢，多種介入手段聯合應用亦有可能成為未來趨勢。而面對 sMR 的復雜病因和機制，隨著對其理解的不斷深入，患者的適應證及評估方式將得到進一步完善。期待技術的發展及更多高質量臨床證據的出現，為 sMR 患者帶來更優的治療方案。
心臟瓣膜病的介入治療在近 20 年間高速發展，以經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）最為突出，其安全性、有效性得到系列大型臨床試驗的驗證，適應證不斷擴展，為瓣膜病介入治療開辟了道路。二尖瓣反流（mitral valve regurgitation，MR）是最常見的心臟瓣膜疾病之一，其中繼發性 MR（secondary MR，sMR）治療需求更大，介入治療的應用前景廣闊。但相比于主動脈瓣疾病，二尖瓣的解剖和病因機制復雜程度顯著增加，在器械研發和臨床策略制定方面遇到了比主動脈瓣置換術更多的困難，但也涌現出了多種多樣的介入方式與器械，提供了更加豐富的選擇。而隨著對 sMR 機制與病程進展的深入探索，對可獲益患者的選擇策略亦不斷優化。本文將對 sMR 介入治療的現狀與挑戰作一回顧。
1 MR 的流行病學
MR 是最常見的心臟瓣膜病，在歐洲接受超聲心動圖篩查的人群中，MR 患病率為 24.4%，重度 MR 為 5.9%[1]。在美國 65～74 歲人群中，MR 患病率達 6.4%，75 歲及以上人群達到 9.3%[2]。2016 年一項納入中國 30 個省、自治區、直轄市的 8 929 例老年瓣膜性心臟病患者的調查結果顯示，我國老年人最常見的瓣膜病類型為聯合瓣膜病（33.6%），其次即為單純性 MR（26.9%）[3]。隨著老齡化進程加快，MR 的醫療需求將進一步上升。
根據病因的不同，MR 可分為原發性和繼發性。原發性 MR，又稱退行性 MR，由二尖瓣自身結構異常引起，最常見原因是退行性病變[1]。sMR 又稱功能性 MR，約占 MR 患者的 56%～65%[4-5]，由左心室（約 59%）和/或左心房（約 41%）異常所致[5]，其機制可包括心室乳頭肌移位導致腱索牽拉過度，左心室收縮功能下降導致二尖瓣關閉力量不足，瓣環擴張變形而二尖瓣葉增長不足所致關閉不全[6]。sMR 是心力衰竭（心衰）的常見并發癥，而該病又可導致左心房壓增高、左心室容量負荷增加，加劇左心房、左心室擴大，引發惡性循環[7]。有研究分析了 13 223 例心衰且不伴有原發性 MR 的患者，其中中度 sMR 患病率為 60%，占比隨年齡增長而增加，重度 sMR 患病率達 10%，在射血分數保留的、中程的、降低的心衰亞組中，重度 sMR 患病率逐漸升高，分別為 4%、10% 和 25%；在 8 年隨訪中，55% 重度 sMR 患者死亡，與無/輕度 sMR 相比，中度、重度 sMR 在所有心衰亞組中都是過高死亡率的獨立影響因素[8]。與原發性 MR 相比，在有效返流口面積（effective regurgitant orifice area，EROA）相同的情況下，sMR 的死亡風險顯著更高，且隨著 EROA 的增加，其死亡風險的上升趨勢比原發性 MR 更加快速[9]。
在指南指導下控制心衰的藥物治療是 sMR 的一線治療方式[10-12]。對于合并射血分數降低的心衰的患者，β 受體阻滯劑和血管緊張素受體腦啡肽酶抑制/血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）均推薦用于目前或既往有心衰癥狀的患者，以降低死亡率，藥物用量需逐漸滴定至患者最大耐受量或目標劑量，利尿劑推薦用于液體潴留的患者以改善癥狀，醛固酮受體拮抗劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑、血管擴張劑、伊伐布雷定亦可改善特定患者群體的預后[13]。對于合并射血分數保留的心衰患者，推薦 β 受體阻滯劑、ACEI/ARB 積極控制血壓，存在容量負荷的患者予利尿劑緩解癥狀，醛固酮受體拮抗劑可降低特定群體住院率。對于有心臟血運重建或心律失常處理指征的患者，亦須及時處理相應原發疾病[14]。
MR 的外科治療包括二尖瓣修復術和置換術，但相關研究并未顯示外科治療可改善 sMR 患者生存率[15-18]，指南對外科治療 sMR 的推薦較保守，在藥物治療基礎上，可考慮用于需冠狀動脈搭橋手術或其他心臟手術的重度 sMR 患者，在手術中一并處理 MR[12]。但有調查顯示 sMR 患者中僅有 3%～4% 接受了外科二尖瓣修復或置換治療，這一定程度上與 sMR 患者年齡偏高，常合并心衰等并發癥，外科手術風險高有關[5]。于是，經導管的二尖瓣介入治療的出現，為 sMR 患者提供了風險更低的治療選擇。
2 sMR 介入治療的現狀
目前可用于 sMR 的介入治療方式包括經導管二尖瓣緣對緣修復術（transcatheter edge-to-edge mitral valve repair，TEER）、經導管二尖瓣環成形術和經導管二尖瓣置換術（transcatheter mitral valve replacement，TMVR）。
2.1 TEER
意大利學者 Alfieri 于 1991 年發明了外科二尖瓣緣對緣修復術，將 MR 部位的前后瓣葉進行緣對緣縫合，形成“雙孔化”二尖瓣以矯正反流，取得了較滿意的隨訪結果，成為外科治療 MR 常用的方法之一[19-20]。該方法與經導管技術結合，形成了“微創化”的 TEER。
MitraClip 是目前應用最廣泛的 TEER 器械，采用股靜脈入路，穿刺房間隔進入左心房，在經食道超聲和 X 線的引導下將夾子輸送至二尖瓣區域，夾閉前后葉。MitraClip 于 2003 年首次臨床應用[21]，其安全性和有效性得到前期試驗驗證[22-23]，已于 2013 年獲美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準應用于原發性 MR。2018 年發表的 2 項隨機對照試驗均關注 MitraClip 在 sMR 中的應用效果，對比藥物治療與藥物聯合 MitraClip 治療效果[24-25]。在安全性方面，總的來說 TEER 安全性較好，于房間隔穿刺有關的心包填塞發生率約 1.4%，中風發生率為 0～4.6%，心肌梗死發生率為 0～4.7%[24-25]。MITRA?FR 試驗 2 年內介入治療組與藥物治療組的死亡（34.9% vs. 34.2%）或非計劃心衰所致再住院發生率（55.9% vs. 61.8%）相比較，差異均無統計學意義[26]；而在 COAPT 試驗中，相比于藥物治療組，MitralClip 治療組的患者 2 年全因死亡率（29.1% vs. 46.1%）和年均非計劃心衰入院率（35.8% vs. 67.9%）顯著降低[25]。兩組試驗得出了不同的結論，這一情況可能與以下因素有關：① 兩個試驗對中重度及重度 MR 定義不同，COAPT 試驗[25]采用美國指南標準[7]，納入患者 EROA>30 mm2，MITRA-FR 試驗[24]采用歐洲指南標準[11]，納入患者 EROA>20 mm2，最終 MITRA-FR 試驗比 COAPT 試驗納入患者的反流程度更輕［EROA：（31±10） vs.（41±15）mm2］，但 MITRA-FR 試驗患者的左心室重構程度比 COAPT 試驗更重［左心室舒張末期容積（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）：（135±35） vs.（101±34）mL］，故 MITRA-FR 試驗患者更需藥物治療緩解心室重構；② 在藥物治療方面，COAPT 試驗[25]納入的患者接受了指南指導的藥物治療，并嚴格納入了用藥后仍有癥狀的患者，而 MITRA-FR 試驗[24]并未嚴格規范用藥情況，長期隨訪中亦未記錄用藥變化；③ COAPT 試驗[25]的術中并發癥發生率更低（8.5% vs. 14.6%），術后即刻反流程度仍在中重度以上的患者比例更低（5% vs. 9%），術后 12 個月 MR 程度為中重度及以上的患者比例更低（5% vs. 17%），其手術操作技術可能優于 MITRA-FR 試驗[24]。以上差異提示，應用 MitralClip 治療 sMR 時，應謹慎篩選患者，并重視術前術后的標準化藥物治療策略，手術操作技術也是影響治療效果的重要因素。基于 COAPT 試驗[25]結果，美國 FDA 于 2019 年批準 MitraClip 用于 sMR 的治療。
PASCAL 是另一經典的 TEER 系統。與 MitralClip 的設計相比，其兩側夾子為獨立設計，可單獨捕獲瓣葉并調整，中部設有填充物結構以減少反流，并減少瓣葉鉗夾后的折疊程度與應力。該系統于 2017 年開啟多中心的單臂前瞻性研究，納入了中重度、重度的原發性 MR 或 sMR 患者，第 1 階段 62 例患者器械植入成功率為 95%，術后 6 個月隨訪 98% 的患者 MR 程度在中度及以下[27]，體現了 PASCAL 的安全性和有效性，同年 PASCAL 獲得歐洲共同體（Conformite Europeenne， CE）認證。術后 2 年隨訪中，該研究納入的 124 例患者 2 年生存率為 80%（原發性 MR vs. sMR=94% vs. 72%），84% 未發生心衰入院（原發性 MR vs. sMR= 97% vs. 78%），97% 反流程度為中度及以下（原發性 MR vs. sMR=100% vs. 95%）[28]。目前，其大規模隨機對照試驗 CLASPⅡD/ⅡF 正在開展，該試驗將直接對比 MitraClip 與 PASCAL 治療原發性 MR 或 sMR 的安全性和有效性。
DragonFly 是我國自主研發的一款經股靜脈的經導管二尖瓣修復系統，于 2020 年完成首次臨床應用。該系統亦有單獨捕獲瓣葉的功能，并且瓣膜夾中心具有封堵網設計，可進一步降低中心反流，減少瓣葉應力，避免瓣葉損傷。目前，DragonFly 系統的全國多中心臨床試驗正在進行。
2.2 經導管二尖瓣環成形術
外科二尖瓣環成形術是 MR 的經典術式之一，可以重塑擴大的瓣環，增加瓣葉對合面積，與外科二尖瓣成形術聯用時可減輕縫合處應力，被應用于大部分外科二尖瓣修復中[29]。曾有研究顯示二尖瓣環成形術與外科二尖瓣緣對緣修復聯合應用，可預防術后瓣環漸進性擴張，提升遠期效果[30]。以該方式靈感的經導管二尖瓣環成形術也是介入治療重要的發展方向。
Carillon 系統采用間接二尖瓣環成型的方式，裝置由兩端固定錨點和連接帶構成，經股靜脈輸送至與二尖瓣環毗鄰的冠狀靜脈竇內，收縮連接帶可縮短二尖瓣瓣環周長。2009 年 Carillon 首次應用于 48 例 sMR 患者，其中因臨床因素未行植入術 5 例，在器械植入成功后又撤出 13 例（發生器械滑脫 3 例、反流改善不足或冠狀動脈受損 10 例），最終 30 例植入成功，在術后反流程度得到改善[31]，同年該系統獲 CE 認證。在 REDUCE‐FMR 隨機對照研究中，植入器械組與未植入器械組術后 1 年反流量下降程度比較，差異無統計學意義，在安全性與并發癥方面，在植入器械組共 87 例患者中，未完成植入 14 例（冠狀動脈受損 8 例、冠狀靜脈竇夾層 2 例、遠端錨點固定力不足 2 例、植入位置錯誤 2 例），沒有發生器械栓塞或折斷或心臟穿孔事件；在植入器械組 87 例中，術后 30 d 內，因心腎功能惡化死亡 2 例，出現心肌梗死 3 例（其中僅 1 例與植入器械壓迫回旋支相關）[32]。由于該系統手術成功率偏低，并發癥風險偏高，目前推廣緩慢。
Mitralign 和 Cardioband 系統均采用經導管二尖瓣瓣環直接成形術，分別為經股動脈入路和經股靜脈穿刺房間隔入路，在瓣環兩端固定錨點，拉緊縫線縮小瓣環周長。有研究曾納入 71 例中度以上 sMR 患者，器械成功率為 70.4%，術后 6 個月生存率 87.8%，并發癥方面，術后 30 d 內發生腦梗死 2 例、心包填塞 4 例（其中 3 例與導管在心室內操作有關）[33]。有多中心研究納入 60 例中度以上 sMR 患者，1 年生存率為 87%，61% 患者反流程度在中度及以下，安全性與并發癥方面，術后有腦梗死 1 例、心包填塞 1 例、心肌梗死 1 例（與器械錨點相關的回旋支堵塞）及錨點脫落 10 例（但并未導致器械移位或造成栓塞）[34]。有研究通過傾向性評分將 Cardioband 與 MitraClip 術后的 sMR 患者進行匹配對比，兩組患者手術成功率相近（77% vs. 86%），術后 1 年 Cardioband 患者在心衰癥狀緩解、再入院率和全因死亡率方面有更明顯的改善[35]。目前 Mitralign 和 Cardioband 均獲 CE 認證，但該方式操作復雜，推廣較緩慢。
2.3 TMVR
與 TAVR 思路類似，TMVR 于二尖瓣處置入人工瓣裝置，替代病變二尖瓣發揮作用。與已經成熟的 TAVR 相比，TMVR 器械的研發難度更高，二尖瓣瓣環結構為不對稱的“馬鞍”狀，在心臟搏動過程中形變較大，并且左心室收縮的跨瓣壓差高，人工瓣膜易移位，有瓣周漏風險。此外，二尖瓣毗鄰左心室流出道，人工支架可能造成左心室流出道梗阻的并發癥[36]。
Tendyne 是目前唯一獲得 CE 認證的 TMVR 器械，采用經心尖入路，使用錨定于心尖部的墊片進行固定，防止支架向心房移動，由于支架部分不需要過多增加錨定結構，位于心室內的器械體積較小，以減少左心室流出道梗阻風險。該系統于 2014 年首次臨床應用，前 100 例使用 Tendyne 系統的原發性或繼發性 MR 患者技術成功率為 96%，1 年生存率為 72.4%，98.4% 患者術后 1 年人工二尖瓣無反流；在并發癥方面，此 100 例患者中，術后 1 年共發生致殘性中風 3 例、新發心房顫動（房顫） 4 例、感染性心內膜炎 2 例、心肌梗死 4 例、于人工瓣膜支架發現血栓 6 例（但在抗凝藥物進一步調整后，未在后續患者中發現支架血栓）[37]。100 例患者均未出現左心室流出道梗阻，但可能因該方式破壞了瓣下結構，其術后心臟射血分數顯著下降［（45.4±9.1）% vs.（39.2±10.3%）］[37]。目前 Tendyne 的多中心大樣本隨機對照研究正在進行，其長期隨訪中的耐久性也需進一步驗證。此外，Intrepid 系統也處于多中心隨機對照研究階段，其余器械設計方面各有特點，多處于小樣本臨床應用階段。
3 sMR 經導管介入治療的挑戰
并非所有 sMR 患者能夠從介入治療中獲益，尚需制定合理的患者選擇策略[24]。但與主動脈瓣狹窄或原發性 MR 不同，sMR 始發于瓣膜以外的心臟結構或功能異常，且處于動態變化中，與患者預后相關的因素更加復雜，需要在龐雜的線索中尋找關鍵因素，理清邏輯關系。有學者提出了基于 EROA 與 LVEDV 關系的分類體系[38]，按 EROA/LVEDV 比值量化分類[39]，一類為“成比例”的 sMR，即反流程度與左心室擴張程度具有可比性，sMR 完全為左心室整體擴張的繼發性表現，治療目標在于解決左心室擴張本身，需優化藥物治療改善心衰，逆轉心室重構；另一類為“不成比例”的 sMR，反流程度超過了左心室擴張程度能解釋的范圍，多因局部心室擴張乳頭肌移位、心室收縮不協調等原因所致，在優化藥物治療基礎上，結合介入治療可取得更好的效果。但也有學者提出，“不成比例”的 sMR 在超聲心動圖血流動力學方面具有不合理性，sMR 與心室重構有相互的動態變化趨勢，其超聲數據可能受到了測量時機、參數等方面影響，建議進一步優化超聲評估的量化指標，以更準確全面地評估反流情況和心室特征[40]。
除了心室擴張程度與 sMR 有關，房性 sMR 的特殊性也逐漸被認識。與心室擴張所致的 MR 相比，房性 sMR 以瓣環面積擴張而二尖瓣葉增長不足為特點，伴有射血分數保留的心衰，心室無明顯擴張[41]。其病因多源于房顫，對于射頻消融術后房顫未復發的患者，其瓣環面積較前顯著下降，且 sMR 占比顯著低于消融術后房顫復發的患者（24% vs.82%）[41]。相比于心室所致的 sMR，房性 sMR 患者的外科二尖瓣環成形術預后顯著更優，復發率也更低[42]，但目前尚無研究對比不同介入治療對房性 sMR 的治療效果。曾有研究分析了經導管緣對緣修復術后瓣環的短期形態改變，發現術后瓣環前后徑和面積顯著下降，而這與患者預后效果相關[43]，目前經導管緣對緣修復術被認為可用于房性 sMR 的治療，但仍需高質量的臨床研究，對該患者群體的治療策略進行驗證。
即使明確了可以從介入治療中獲益的患者人群，面對多種介入治療手段，如何確定患者更適合哪種方式也尚未明確，每種介入方式都尚有其優勢與不足。TEER 目前應用最廣泛，該操作將 MR 這一復雜問題用“二尖瓣雙孔化”的方式進行解決，具有簡單有效的優點，其有效性和耐久性得到了大規模臨床試驗證明，但該方式不適用于一些情況，如瓣葉鈣化不利于鉗夾；瓣口面積過小，術后有狹窄風險；瓣口面積過大，瓣葉閉合時接合組織少，或兩瓣葉距離過遠，已有型號的夾子長度有限，無法抓取足夠長度的瓣葉并固定等[12]。經導管二尖瓣環成形術在解決瓣環擴張問題方面具有獨特的優勢，但其操作較復雜，安全性和有效性尚需進一步驗證。TMVR 或有潛力突破經導管二尖瓣修復術的局限性，用于瓣葉鈣化、瓣口面積小的患者，但該方式破壞了二尖瓣環與瓣下結構，可能導致術后心功能下降[36]，且可能出現左心室流出道梗阻等并發癥，面對復雜的二尖瓣解剖，TMVR 的器械設計、型號選擇策略和操作技術都仍需探索，人工瓣膜耐久性需長期隨訪觀察。有報道稱多種方式的聯合應用或能為患者帶來更好的治療效果[44]，亦有可能成為 sMR 介入治療的趨勢。
4 小結
sMR 醫療需求巨大，經導管介入治療已成為重要方式之一。該領域始終“百家爭鳴”，其中 TEER 最成熟，短期內仍將是應用最廣泛的介入治療手段，經導管二尖瓣環成形術、TMVR 也有潛力進一步發揮各自優勢，多種介入手段聯合應用亦有可能成為未來趨勢。而面對 sMR 的復雜病因和機制，隨著對其理解的不斷深入，患者的適應證及評估方式將得到進一步完善。期待技術的發展及更多高質量臨床證據的出現，為 sMR 患者帶來更優的治療方案。