我國三尖瓣反流患者人群廣且合并癥多，中/重度三尖瓣反流患者預后差。目前臨床藥物治療效果不佳，而三尖瓣外科手術風險較高。盡管經導管微創方式可能是治療高危三尖瓣反流的有效手段，但臨床指南對經導管介入治療缺乏相關推薦。全球三尖瓣緣對緣修復治療正處于早期研發探索和臨床驗證階段，多種創新型經導管產品獲得臨床應用，經導管緣對緣修復術正在成為三尖瓣反流介入治療的選擇。該文就三尖瓣反流經導管緣對緣修復術的現狀、研究進展及面臨的挑戰進行綜述。
引用本文： 臺適, 劉家樂, 方臻飛. 經導管三尖瓣反流緣對緣修復術治療進展. 華西醫學, 2021, 36(9): 1250-1254. doi: 10.7507/1002-0179.202107258 復制
三尖瓣反流（tricuspid regurgitation，TR）是較為常見的心臟瓣膜疾病，但目前外科治療率低，手術風險高且遠期生存率低[1]。隨著經導管器械與技術不斷創新，及 TRILUMINATE 試驗 1 年隨訪[2]和 CLASP-TR EFS[3]兩大重磅研究結果的公布，經導管三尖瓣修復術為外科手術中高風險人群提供了新的選擇。本文就 TR 經導管緣對緣修復術現狀與概況、不同器械介紹和臨床證據、研究進展以及未來面臨的挑戰進行綜述。
1 TR 的疾病概況
美國流行病學調查顯示，中度以上 TR 總體人群患病率為 0.55%，且隨年齡增長而增加，75 歲以上人群 TR 患病率約為 4%[4]。我國尚缺乏 TR 患病率的大樣本統計數據，復旦大學附屬中山醫院基于醫院就診人群的一項 14 萬例超聲數據研究顯示，中/重度 TR 的檢出率分別為 2.22% 和 1.39%，重度 TR 患者 5 年生存率約為 77.01%[5]。
根據《三尖瓣反流介入治療的超聲心動圖評價中國專家共識（2021 版）》[6]TR 分可分為原發性與繼發性兩類。繼發性 TR 又稱功能性 TR，最為常見，是指三尖瓣葉和腱索解剖結構病變之外，三尖瓣復合體功能障礙所致的 TR，常見于三尖瓣環擴張、右心室壓力或容量負荷增加、右心室擴大或者功能障礙等，主要包括左心相關、右心室功能障礙、肺高壓及右心房相關等情況。原發性 TR 又稱為器質性 TR，遠較繼發性少見，約占 TR 的 10%，主要包括獲得性病變（黏液退行性病變等）和先天性病變（先天性病變）。
在疾病早期，癥狀主要為肺淤血（常見于繼發性 TR）和靜脈淤血（常見于早期原發性和晚期繼發性 TR）的臨床表現[7]。TR 的嚴重程度可根據超聲心動圖的定性標準（如瓣膜形態、右心房和右心室擴大、下腔靜脈擴張）、半定量標準（如肝靜脈收縮期血流逆轉）和定量標準（如反流口面積和反流量）等分為輕度、中度和重度[8]。為滿足介入術中即刻療效評估需求，可根據縮流頸寬度、有效反流口面積、反流量、反流分數將 TR 程度進一步分為無、輕度、中重度、重度、極重度和巨量/瀑布樣 6 個級別[6]。
2020 年美國心臟病學會/美國心臟協會心臟瓣膜病患者管理指南對于重度 TR 患者手術治療的建議為：對于左心瓣膜手術的重度 TR 患者，推薦同期處理三尖瓣（Ⅰ類推薦）；對于原發性重度 TR 或藥物治療不佳的繼發性重度 TR 患者，可單獨行三尖瓣手術（Ⅱa 類推薦）；對于單獨存在的重度 TR，經導管三尖瓣介入治療正發展成為新的治療方案（無推薦）[9]。
2 經導管三尖瓣緣對緣修復的現有證據
三尖瓣經導管介入治療主要包括經導管三尖瓣修復和置換，目前均處于早期研發探索或臨床驗證早期階段。經導管三尖瓣修復術的方式可分為緣對緣瓣葉修復、瓣環成型、反流口填充等類型。目前經導管緣對緣修復術應用患者最多、證據最充分、器械進展最快。多項救治性臨床應用研究或早期可行性臨床試驗的結果證實了三尖瓣經導管緣對緣修復術的安全性和有效性。
雖然三尖瓣經導管緣對緣修復術器械的設計各有特點，但手術過程大同小異，具體步驟為：患者全身麻醉和肝素化后，在 X 線及經食管超聲心動圖檢查（trans-esophageal echocardiography，TEE）的引導下，經頸靜脈或股靜脈途徑將血管鞘送入右心房，通過可調彎的輸送系統將瓣葉夾閉器（以下簡稱瓣夾）送入右心室，調整角度后捕捉和鉗夾三尖瓣瓣葉，利用 TEE 確認手術效果后釋放瓣夾，如反流程度仍重可植入多枚瓣夾。
MitraClip 是美國雅培公司研發的二尖瓣經導管緣對緣修復術器械，也是最早應用于三尖瓣經導管緣對緣修復術的器械[10-13]。MitraClip 的瓣夾材料采用的是鈷鉻合金骨架和聚合物表面涂層，目前已有 4 代產品。第 3 代產品設計了 NTR 和 XTR 2 種型號的瓣夾，寬度均為 4 mm，而臂長分別 9 mm 和 12 mm。第 4 代產品 G4 在 3 代的基礎上增加了寬度為 6 mm 的 NTW 和 XTW 2 個型號，使瓣葉的抓取區域更寬以增大修復面積。此外，G4 的控制系統也進行了升級，前 3 代的系統只能同時抓捕瓣葉，而 G4 可以實現單側抓捕瓣葉[14]。
TriValve 是一項評價不同經導管三尖瓣修復器械有效性和安全性的國際多中心注冊登記研究[15-16]，共納入 312 例外科高風險的重度 TR 患者，其中 249 例接受了三尖瓣經導管緣對緣修復術，其使用的器械為 MitraClip 第 2 代產品 NT 和第 3 代產品 NTR/XTR。該研究將 TR 分為微量、輕度、中度、重度、極重 5 個等級，將術后 TR 降低至輕度或微量定義為手術成功。其研究結果表明：77% 的患者獲得手術成功，89% 的患者反流程度至少降低 1 級；1 年隨訪時，72% 的患者 TR 為輕度或以下，69% 的患者紐約心功能分級≤Ⅱ級，手術成功的患者死亡率顯著低于手術失敗的患者（17.0% vs. 30.8%，P=0.004）。該研究結果提示經導管三尖瓣緣對緣修復術可靠性良好，能有效降低 TR 程度，并持續改善患者心功能，驗證了經導管緣對緣修復術在 TR 治療中的可行性和有效性[15-16]。
TriClip 是美國雅培公司研發的三尖瓣經導管緣對緣修復術器械，采用了 MitraClip 第 4 代 G4 相同的瓣夾，但使用的輸送系統根據三尖瓣解剖位置和結構進行了改進，更加適應右心系統內的操作。TriClip 于 2020 年 4 月已獲歐洲共同體（Conformite Europeenne，CE）認證，成為全球第 1 款獲批的經導管三尖瓣修復裝置。TRILUMINATE 是一項評價 TriClip 臨床安全性及有效性的前瞻性多中心單臂臨床研究，同樣將 TR 分為 5 個等級，共 85 例中度及以上 TR 入選并成功手術；30 d 數據顯示 86% 的患者的反流程度至少降低 1 級；6 個月的全因死亡率為 5%，主要心血管事件發生率為 6%[17]。有研究術后 1 年的數據顯示：患者 TR 程度為中度或以下的占比 71%，而基線僅為 8%（P<0.0001）；紐約心功能分級≤Ⅱ級占比 83%，而基線為 31%（P<0.0001）；6 min 步行距離也明顯增加，從基線時的（272.3±15.6）m 提高到（303.02±15.6）m（P<0.0001）；1 年內全因死亡率和主要心血管事件發生率均為 7.1%[2]。以上研究結果證實應用 TriClip 對外科手術高風險的中度及以上 TR 患者行三尖瓣經導管緣對緣修復術具有良好的安全性，能持續顯著地改善患者臨床癥狀和生活質量。
PASCAL 修復系統是由美國愛德華公司研發用于二尖瓣反流的經導管緣對緣修復術器械，于 2017 年首次應用于 TR 治療，在 2020 年 5 月獲得三尖瓣介入的 CE 認證。PASCAL 的瓣夾使用超彈性的鎳鈦合金作為骨架，其張力均勻分布可減少對瓣葉的損傷。PASCAL 的設計特點如下：用于錨定瓣葉的摩擦元為單排設計，減少了對瓣葉的損傷；瓣夾較寬且為流線型設計，可增大瓣葉對合的面積；瓣夾中央的墊片可減少中央性反流和減少夾閉瓣葉的張力，并增加瓣口面積；獨特的折疊伸縮設計可避免進出瓣口時對腱索的牽拉損傷；可實現單側抓捕瓣葉。另一型號的瓣夾 PASCAL Ace，減小了瓣夾和中央墊片的寬度，可滿足不同解剖結構的需求。
2019 年 PASCAL 的可行性研究結果被公布，共納入 28 例重度 TR 患者，外科手術風險均為高危，其中 92% 的患者為功能性 TR，手術成功率為 86%，30 d 隨訪時 85% 的患者 TR 為中度及以下，提示 PASCAL 修復系統治療 TR 的臨床可行性[18]。2021 年公布了 PASCAL 1 年隨訪時的結果，共 30 例患者入組，生存率為 93%，86% 的患者 TR 為中度及以下，90% 的患者紐約心功能分級≤Ⅱ級，6 min 步行距離從基線時的（275±122）m 提高到 12 個月時的（347±112）m［增加（72±82）m］，因急性心力衰竭需要再次住院 6 例，隨訪期間無中風、心內膜炎或器械栓塞發生[19]。
2021 年 CLASP-TR 的早期研究結果公布，該研究是一項單臂、多中心、前瞻性研究，該項研究共計納入 34 例患者，97% 的患者 TR 為重度及以上；共 29 例患者成功植入了瓣夾，其中 85% 的患者術后 30 d 時 TR 嚴重程度至少降低了 1 級，52% 的患者 TR 為中度及以下，89% 的患者心功能恢復至紐約心功能分級 Ⅰ/Ⅱ 級，平均 6 min 步行距離增加至 71 m；主要不良事件發生率為 5.9%，無患者出現心血管死亡、卒中、心肌梗死、腎臟并發癥或再次手術等[3]。目前，在對 PASCAL Ace 系統進行評估的最新研究中，共納入 16 例 TR 患者，69% 的患者獲得 TR 嚴重程度減少，8 例（73%）手術成功的患者在植入 4 周后紐約心功能分級改善，右心房容積從（84±41）mL/m2減少至（69±36）mL/m2，右心室舒張末期直徑從（50±7）mm 顯著減少至（47±8）mm；這提示新型經導管 PASCAL Ace 植入系統是安全和有效的，有可能改善重度 TR 患者的臨床狀態和右心逆向重構[20]。
總體來講，經導管緣對緣修復術大多數用于功能性 TR 患者，手術成功率及技術可重復性良好；早期和中長期隨訪結果提示經導管瓣膜修復系統具有優異的治療效果，使患者心功能持續改善，且不良事件率低；同時，患者自身運動能力和生活質量得到了改善，但上述結果仍需要隨機對照試驗進一步驗證。
3 經導管三尖瓣緣對緣修復國內發展現狀
我國三尖瓣經導管介入治療雖然起步晚但發展較快，目前已有 2 款器械進入臨床研究[6-7]，包括經導管三尖瓣瓣膜夾系統（DragonFly-T）（杭州德晉醫療科技有限公司，中國杭州）和 K-Clip 三尖瓣修復系統（上海匯禾醫療科技有限公司，中國上海）[21]。
DragonFly-T 是繼 TriClip 和 PASCAL 之外的第 3 個三尖瓣介入修復系統。由浙江大學醫學院附屬第二醫院王建安教授團隊與德晉醫療聯合自主研發的經股靜脈三尖瓣修復系統。2020 年王建安教授團隊應用 DragonFly-T 完成中國大陸首例經導管三尖瓣緣對緣修復手術[22]。DragonFly-T在 X 線及在 TEE 引導下經股靜脈途徑導管下植入夾閉器，使夾子指向三尖瓣前葉與隔葉交界反流束起始點處，打開 DragonFly-T 的雙臂至 120°，心臟舒張期將夾子送入心室腔；整夾子位置，使夾子的兩臂位于前隔交界 3 點和 9 點；三尖瓣葉的捕獲，夾閉前葉與隔葉，TEE 確認三尖瓣呈雙孔，反流量明顯減少；釋放后即刻 TEE 監測及評估夾子的位置及固定情況、評估 TR 情況、三尖瓣平均跨瓣壓差、無三尖瓣結構損傷、心包壓塞等并發癥；如果 TR 減少程度不夠理想，可嘗試進行第 2 枚或第 3 枚鉗夾[6]。
依托 DragonFly 二尖瓣緣對緣修復系統優秀的技術平臺基礎，其核心功能和技術參數在比擬 TriClip 和 PASCAL 的同時，還具有一些獨特優勢，使其手術效果、安全性以及操作便利性更好[22-23]：瓣夾中央有可伸展壓縮的球形墊片，術中瓣夾完全夾閉后如超聲提示瓣口面積小于最低標準或無法滿足植入第 2 枚瓣夾的需要，可于半夾閉的形態釋放，中央展開的球形墊片可減少瓣夾內的中心性反流；而 TriClip 無中央墊片的設計，PASCAL 中央墊片無法伸縮，因此后來推出的 PASCAL Ace 減小了中央墊片的大小，DragonFly 的設計可根據術中的需要調整中央墊片的大小使其適應多樣的解剖結構，減少了更換瓣夾種類或型號的時間，提高了手術的成功率；此外，DragonFly 同樣采用了單側瓣葉捕獲技術以及雙調彎輸送系統，可滿足三尖瓣經導管緣對緣修復術術中過瓣及捕獲目標瓣葉的需要。
K-Clip 由上海匯禾醫療科技有限公司自主研發的一款經靜脈途徑的三尖瓣修復系統。2021 年復旦大學附屬中山醫院葛均波院士團隊完成臨床試驗的首例植入。K-Clip 操作步驟可分為如下 5 個步驟：① K-Clip 輸送系統到位：頸靜脈穿刺后，穿導絲送入上腔靜脈，并通過橈動脈于右冠狀動脈置入導絲明確三尖瓣環位置，沿頸靜脈導絲將輸送系統送達上腔靜脈出右房口；② 調整輸送系統位置和方向：在超聲引導下，輸送系統前端靠近三尖瓣瓣環前后瓣葉交界處；③ 錨定件到位：在三尖瓣瓣環上攻入 K-Clip 的錨定件；④ 夾合部件夾合：打開夾合臂到最大，并與三尖瓣瓣環切線平行，然后對三尖瓣環后瓣進行夾合；⑤ 解脫：彩色多普勒顯示 TR 程度減少 2+以上，并觀察夾合器的位置、固定情況、有無并發癥，如果上述條件都滿足，解脫夾合部件和錨定部件，退出導管鞘和輸送系統。K-Clip 在設計上充分還原了外科三尖瓣環修復術的操作方式，同時也考慮了不同患者的解剖結構以及三尖瓣的瓣環結構，具有重復性佳、簡易操作、不易脫落等優勢[6]。
目前,上述國產器械的初步臨床研究已經顯示了滿意的臨床效果，且正在進行全國多中心注冊臨床研究，期待在未來能夠使更多心臟瓣膜病患者獲益。
4 經導管三尖瓣緣對緣修復面臨的挑戰
盡管多項臨床試驗的結果驗證了經導管三尖瓣緣對緣修復術式的安全性與有效性，但目前仍缺乏高質量的前瞻性對照研究和長期的有效性觀察，面臨著諸多挑戰。
在裝置設計、植入方式優化？如何提高手術成功率以及降低手術并發癥？由于三尖瓣瓣葉更為菲薄，夾閉過程更容易損傷，且三尖瓣的解剖結構較二尖瓣更為復雜，可能需要反復嘗試夾持才能達到滿意的手術效果，而初期臨床研究結果表明有部分患者會有單側瓣葉脫落的情況，后期如發生瓣夾脫落會導致肺栓塞等嚴重后果，因此瓣夾結構設計既要保證足夠的錨定力，又需減少錨定結構對瓣葉損傷。設計上可采用更加柔軟的鎳鈦合金材料，延長夾子臂展、單側瓣葉捕獲技術、半夾閉狀態釋放策略等。目前此類產品均在不斷的優化，將會有更適合三尖瓣緣對緣修復的裝置應用于臨床。
此外需要明確哪些人群適合進行緣對緣修復？哪些患者真正獲益？如何優化術中超聲影像？緣對緣修復是否可以帶來長期獲益？① 合適人群的選擇：在目前經導管三尖瓣治療研究中接受治療的患者數量仍然有限，大多數登記注冊研究中的患者未無法手術或繼發性 TR 的“高手術風險”。對于原發性 TR 患者，沒有足夠的證據表明經導管治療的可行性。因此，由多學科心臟團隊選擇患者對于優化經導管三尖瓣治療的臨床效果和有效性至關重要[24]。近期一項通過傾向性評分匹配了經導管三尖瓣介入治療隊列與藥物保守治療隊列，結果顯示成功實施經導管三尖瓣介入治療能夠顯著改善 TR 患者預后；根據 TAPSE 對患者進行亞組分析顯示，對于右心功能中間值型（TAPSE 13～17 mm）的患者，經導管三尖瓣介入治療顯著降低患者死亡率，提示相對于藥物，經導管三尖瓣介入治療降低 TR 患者的死亡率，其中右心功能中間值型的患者臨床獲益最為顯著[25-26]。但是治療時機的選擇仍然是目前臨床難點。② 解剖結構的復雜性：三尖瓣的解剖極其復雜，擁有相比二尖瓣更大的瓣環和瓣膜面積，變異性最大，瓣環組織更脆弱，瓣葉和腱索更菲薄；毗鄰結構復雜，易產生對周圍組織的損傷；瓣環呈半月馬鞍型，形狀不規則且最容易擴張，TR 程度最容易受容量負荷的影響；此外右心室存在豐富的肌小梁、肉柱和腱索、游離壁薄弱[24, 27-28]，因此在輸送瓣夾進出瓣口時如何避免牽拉損傷腱索和游離壁是經導管緣對緣修復術的器械設計需重點關注的問題，TriClip 的翻轉調節和 PASCAL 的可折疊伸縮均是為此設計；TriValve研究中提出，有效反流孔面積>0.7 cm2、對合裂隙>6.5 mm、嚴重瓣葉牽拉或非中心性/前隔聯合部反流等為緣對緣瓣葉修復手術操作失敗的危險因素[16]；對于三尖瓣環或/和右心室嚴重擴張的患者，經導管緣對緣修復術聯合瓣環修復或者經導管三尖瓣置換可能會帶來更大獲益。③ 術中操作的挑戰：瓣環形平面與上下腔靜脈之間的夾角使經靜脈通路復雜化[24]，另外，TEE 質量欠佳等因素導致無法進行經導管三尖瓣緣對緣修復治療。④ 手術成功的定義為術后 TR≤2+，該指標延用于二尖瓣反流緣對緣修復的定義，是否需要其他指標綜合判斷，以及術后 TR≤2+與臨床結局/右心功能改善的關系有待進一步探討。
5 小結
三尖瓣解剖復雜、右心室變異大，對經導管三尖瓣緣對緣修復手術器械的設計和應用提出了較高的挑戰；合適患者的選擇、最佳介入時機更是緣對緣修復手術成功和長期獲益的關鍵；經導管緣對緣夾閉聯合瓣環修復可能會有更加廣闊的適應證和更好的遠期獲益。總之，隨著器械與技術的不斷創新，高質量的研究結果的公布，我們相信經導管緣對緣修復術將會成為 TR 治療重要的措施之一。
三尖瓣反流（tricuspid regurgitation，TR）是較為常見的心臟瓣膜疾病，但目前外科治療率低，手術風險高且遠期生存率低[1]。隨著經導管器械與技術不斷創新，及 TRILUMINATE 試驗 1 年隨訪[2]和 CLASP-TR EFS[3]兩大重磅研究結果的公布，經導管三尖瓣修復術為外科手術中高風險人群提供了新的選擇。本文就 TR 經導管緣對緣修復術現狀與概況、不同器械介紹和臨床證據、研究進展以及未來面臨的挑戰進行綜述。
1 TR 的疾病概況
美國流行病學調查顯示，中度以上 TR 總體人群患病率為 0.55%，且隨年齡增長而增加，75 歲以上人群 TR 患病率約為 4%[4]。我國尚缺乏 TR 患病率的大樣本統計數據，復旦大學附屬中山醫院基于醫院就診人群的一項 14 萬例超聲數據研究顯示，中/重度 TR 的檢出率分別為 2.22% 和 1.39%，重度 TR 患者 5 年生存率約為 77.01%[5]。
根據《三尖瓣反流介入治療的超聲心動圖評價中國專家共識（2021 版）》[6]TR 分可分為原發性與繼發性兩類。繼發性 TR 又稱功能性 TR，最為常見，是指三尖瓣葉和腱索解剖結構病變之外，三尖瓣復合體功能障礙所致的 TR，常見于三尖瓣環擴張、右心室壓力或容量負荷增加、右心室擴大或者功能障礙等，主要包括左心相關、右心室功能障礙、肺高壓及右心房相關等情況。原發性 TR 又稱為器質性 TR，遠較繼發性少見，約占 TR 的 10%，主要包括獲得性病變（黏液退行性病變等）和先天性病變（先天性病變）。
在疾病早期，癥狀主要為肺淤血（常見于繼發性 TR）和靜脈淤血（常見于早期原發性和晚期繼發性 TR）的臨床表現[7]。TR 的嚴重程度可根據超聲心動圖的定性標準（如瓣膜形態、右心房和右心室擴大、下腔靜脈擴張）、半定量標準（如肝靜脈收縮期血流逆轉）和定量標準（如反流口面積和反流量）等分為輕度、中度和重度[8]。為滿足介入術中即刻療效評估需求，可根據縮流頸寬度、有效反流口面積、反流量、反流分數將 TR 程度進一步分為無、輕度、中重度、重度、極重度和巨量/瀑布樣 6 個級別[6]。
2020 年美國心臟病學會/美國心臟協會心臟瓣膜病患者管理指南對于重度 TR 患者手術治療的建議為：對于左心瓣膜手術的重度 TR 患者，推薦同期處理三尖瓣（Ⅰ類推薦）；對于原發性重度 TR 或藥物治療不佳的繼發性重度 TR 患者，可單獨行三尖瓣手術（Ⅱa 類推薦）；對于單獨存在的重度 TR，經導管三尖瓣介入治療正發展成為新的治療方案（無推薦）[9]。
2 經導管三尖瓣緣對緣修復的現有證據
三尖瓣經導管介入治療主要包括經導管三尖瓣修復和置換，目前均處于早期研發探索或臨床驗證早期階段。經導管三尖瓣修復術的方式可分為緣對緣瓣葉修復、瓣環成型、反流口填充等類型。目前經導管緣對緣修復術應用患者最多、證據最充分、器械進展最快。多項救治性臨床應用研究或早期可行性臨床試驗的結果證實了三尖瓣經導管緣對緣修復術的安全性和有效性。
雖然三尖瓣經導管緣對緣修復術器械的設計各有特點，但手術過程大同小異，具體步驟為：患者全身麻醉和肝素化后，在 X 線及經食管超聲心動圖檢查（trans-esophageal echocardiography，TEE）的引導下，經頸靜脈或股靜脈途徑將血管鞘送入右心房，通過可調彎的輸送系統將瓣葉夾閉器（以下簡稱瓣夾）送入右心室，調整角度后捕捉和鉗夾三尖瓣瓣葉，利用 TEE 確認手術效果后釋放瓣夾，如反流程度仍重可植入多枚瓣夾。
MitraClip 是美國雅培公司研發的二尖瓣經導管緣對緣修復術器械，也是最早應用于三尖瓣經導管緣對緣修復術的器械[10-13]。MitraClip 的瓣夾材料采用的是鈷鉻合金骨架和聚合物表面涂層，目前已有 4 代產品。第 3 代產品設計了 NTR 和 XTR 2 種型號的瓣夾，寬度均為 4 mm，而臂長分別 9 mm 和 12 mm。第 4 代產品 G4 在 3 代的基礎上增加了寬度為 6 mm 的 NTW 和 XTW 2 個型號，使瓣葉的抓取區域更寬以增大修復面積。此外，G4 的控制系統也進行了升級，前 3 代的系統只能同時抓捕瓣葉，而 G4 可以實現單側抓捕瓣葉[14]。
TriValve 是一項評價不同經導管三尖瓣修復器械有效性和安全性的國際多中心注冊登記研究[15-16]，共納入 312 例外科高風險的重度 TR 患者，其中 249 例接受了三尖瓣經導管緣對緣修復術，其使用的器械為 MitraClip 第 2 代產品 NT 和第 3 代產品 NTR/XTR。該研究將 TR 分為微量、輕度、中度、重度、極重 5 個等級，將術后 TR 降低至輕度或微量定義為手術成功。其研究結果表明：77% 的患者獲得手術成功，89% 的患者反流程度至少降低 1 級；1 年隨訪時，72% 的患者 TR 為輕度或以下，69% 的患者紐約心功能分級≤Ⅱ級，手術成功的患者死亡率顯著低于手術失敗的患者（17.0% vs. 30.8%，P=0.004）。該研究結果提示經導管三尖瓣緣對緣修復術可靠性良好，能有效降低 TR 程度，并持續改善患者心功能，驗證了經導管緣對緣修復術在 TR 治療中的可行性和有效性[15-16]。
TriClip 是美國雅培公司研發的三尖瓣經導管緣對緣修復術器械，采用了 MitraClip 第 4 代 G4 相同的瓣夾，但使用的輸送系統根據三尖瓣解剖位置和結構進行了改進，更加適應右心系統內的操作。TriClip 于 2020 年 4 月已獲歐洲共同體（Conformite Europeenne，CE）認證，成為全球第 1 款獲批的經導管三尖瓣修復裝置。TRILUMINATE 是一項評價 TriClip 臨床安全性及有效性的前瞻性多中心單臂臨床研究，同樣將 TR 分為 5 個等級，共 85 例中度及以上 TR 入選并成功手術；30 d 數據顯示 86% 的患者的反流程度至少降低 1 級；6 個月的全因死亡率為 5%，主要心血管事件發生率為 6%[17]。有研究術后 1 年的數據顯示：患者 TR 程度為中度或以下的占比 71%，而基線僅為 8%（P<0.0001）；紐約心功能分級≤Ⅱ級占比 83%，而基線為 31%（P<0.0001）；6 min 步行距離也明顯增加，從基線時的（272.3±15.6）m 提高到（303.02±15.6）m（P<0.0001）；1 年內全因死亡率和主要心血管事件發生率均為 7.1%[2]。以上研究結果證實應用 TriClip 對外科手術高風險的中度及以上 TR 患者行三尖瓣經導管緣對緣修復術具有良好的安全性，能持續顯著地改善患者臨床癥狀和生活質量。
PASCAL 修復系統是由美國愛德華公司研發用于二尖瓣反流的經導管緣對緣修復術器械，于 2017 年首次應用于 TR 治療，在 2020 年 5 月獲得三尖瓣介入的 CE 認證。PASCAL 的瓣夾使用超彈性的鎳鈦合金作為骨架，其張力均勻分布可減少對瓣葉的損傷。PASCAL 的設計特點如下：用于錨定瓣葉的摩擦元為單排設計，減少了對瓣葉的損傷；瓣夾較寬且為流線型設計，可增大瓣葉對合的面積；瓣夾中央的墊片可減少中央性反流和減少夾閉瓣葉的張力，并增加瓣口面積；獨特的折疊伸縮設計可避免進出瓣口時對腱索的牽拉損傷；可實現單側抓捕瓣葉。另一型號的瓣夾 PASCAL Ace，減小了瓣夾和中央墊片的寬度，可滿足不同解剖結構的需求。
2019 年 PASCAL 的可行性研究結果被公布，共納入 28 例重度 TR 患者，外科手術風險均為高危，其中 92% 的患者為功能性 TR，手術成功率為 86%，30 d 隨訪時 85% 的患者 TR 為中度及以下，提示 PASCAL 修復系統治療 TR 的臨床可行性[18]。2021 年公布了 PASCAL 1 年隨訪時的結果，共 30 例患者入組，生存率為 93%，86% 的患者 TR 為中度及以下，90% 的患者紐約心功能分級≤Ⅱ級，6 min 步行距離從基線時的（275±122）m 提高到 12 個月時的（347±112）m［增加（72±82）m］，因急性心力衰竭需要再次住院 6 例，隨訪期間無中風、心內膜炎或器械栓塞發生[19]。
2021 年 CLASP-TR 的早期研究結果公布，該研究是一項單臂、多中心、前瞻性研究，該項研究共計納入 34 例患者，97% 的患者 TR 為重度及以上；共 29 例患者成功植入了瓣夾，其中 85% 的患者術后 30 d 時 TR 嚴重程度至少降低了 1 級，52% 的患者 TR 為中度及以下，89% 的患者心功能恢復至紐約心功能分級 Ⅰ/Ⅱ 級，平均 6 min 步行距離增加至 71 m；主要不良事件發生率為 5.9%，無患者出現心血管死亡、卒中、心肌梗死、腎臟并發癥或再次手術等[3]。目前，在對 PASCAL Ace 系統進行評估的最新研究中，共納入 16 例 TR 患者，69% 的患者獲得 TR 嚴重程度減少，8 例（73%）手術成功的患者在植入 4 周后紐約心功能分級改善，右心房容積從（84±41）mL/m2減少至（69±36）mL/m2，右心室舒張末期直徑從（50±7）mm 顯著減少至（47±8）mm；這提示新型經導管 PASCAL Ace 植入系統是安全和有效的，有可能改善重度 TR 患者的臨床狀態和右心逆向重構[20]。
總體來講，經導管緣對緣修復術大多數用于功能性 TR 患者，手術成功率及技術可重復性良好；早期和中長期隨訪結果提示經導管瓣膜修復系統具有優異的治療效果，使患者心功能持續改善，且不良事件率低；同時，患者自身運動能力和生活質量得到了改善，但上述結果仍需要隨機對照試驗進一步驗證。
3 經導管三尖瓣緣對緣修復國內發展現狀
我國三尖瓣經導管介入治療雖然起步晚但發展較快，目前已有 2 款器械進入臨床研究[6-7]，包括經導管三尖瓣瓣膜夾系統（DragonFly-T）（杭州德晉醫療科技有限公司，中國杭州）和 K-Clip 三尖瓣修復系統（上海匯禾醫療科技有限公司，中國上海）[21]。
DragonFly-T 是繼 TriClip 和 PASCAL 之外的第 3 個三尖瓣介入修復系統。由浙江大學醫學院附屬第二醫院王建安教授團隊與德晉醫療聯合自主研發的經股靜脈三尖瓣修復系統。2020 年王建安教授團隊應用 DragonFly-T 完成中國大陸首例經導管三尖瓣緣對緣修復手術[22]。DragonFly-T在 X 線及在 TEE 引導下經股靜脈途徑導管下植入夾閉器，使夾子指向三尖瓣前葉與隔葉交界反流束起始點處，打開 DragonFly-T 的雙臂至 120°，心臟舒張期將夾子送入心室腔；整夾子位置，使夾子的兩臂位于前隔交界 3 點和 9 點；三尖瓣葉的捕獲，夾閉前葉與隔葉，TEE 確認三尖瓣呈雙孔，反流量明顯減少；釋放后即刻 TEE 監測及評估夾子的位置及固定情況、評估 TR 情況、三尖瓣平均跨瓣壓差、無三尖瓣結構損傷、心包壓塞等并發癥；如果 TR 減少程度不夠理想，可嘗試進行第 2 枚或第 3 枚鉗夾[6]。
依托 DragonFly 二尖瓣緣對緣修復系統優秀的技術平臺基礎，其核心功能和技術參數在比擬 TriClip 和 PASCAL 的同時，還具有一些獨特優勢，使其手術效果、安全性以及操作便利性更好[22-23]：瓣夾中央有可伸展壓縮的球形墊片，術中瓣夾完全夾閉后如超聲提示瓣口面積小于最低標準或無法滿足植入第 2 枚瓣夾的需要，可于半夾閉的形態釋放，中央展開的球形墊片可減少瓣夾內的中心性反流；而 TriClip 無中央墊片的設計，PASCAL 中央墊片無法伸縮，因此后來推出的 PASCAL Ace 減小了中央墊片的大小，DragonFly 的設計可根據術中的需要調整中央墊片的大小使其適應多樣的解剖結構，減少了更換瓣夾種類或型號的時間，提高了手術的成功率；此外，DragonFly 同樣采用了單側瓣葉捕獲技術以及雙調彎輸送系統，可滿足三尖瓣經導管緣對緣修復術術中過瓣及捕獲目標瓣葉的需要。
K-Clip 由上海匯禾醫療科技有限公司自主研發的一款經靜脈途徑的三尖瓣修復系統。2021 年復旦大學附屬中山醫院葛均波院士團隊完成臨床試驗的首例植入。K-Clip 操作步驟可分為如下 5 個步驟：① K-Clip 輸送系統到位：頸靜脈穿刺后，穿導絲送入上腔靜脈，并通過橈動脈于右冠狀動脈置入導絲明確三尖瓣環位置，沿頸靜脈導絲將輸送系統送達上腔靜脈出右房口；② 調整輸送系統位置和方向：在超聲引導下，輸送系統前端靠近三尖瓣瓣環前后瓣葉交界處；③ 錨定件到位：在三尖瓣瓣環上攻入 K-Clip 的錨定件；④ 夾合部件夾合：打開夾合臂到最大，并與三尖瓣瓣環切線平行，然后對三尖瓣環后瓣進行夾合；⑤ 解脫：彩色多普勒顯示 TR 程度減少 2+以上，并觀察夾合器的位置、固定情況、有無并發癥，如果上述條件都滿足，解脫夾合部件和錨定部件，退出導管鞘和輸送系統。K-Clip 在設計上充分還原了外科三尖瓣環修復術的操作方式，同時也考慮了不同患者的解剖結構以及三尖瓣的瓣環結構，具有重復性佳、簡易操作、不易脫落等優勢[6]。
目前,上述國產器械的初步臨床研究已經顯示了滿意的臨床效果，且正在進行全國多中心注冊臨床研究，期待在未來能夠使更多心臟瓣膜病患者獲益。
4 經導管三尖瓣緣對緣修復面臨的挑戰
盡管多項臨床試驗的結果驗證了經導管三尖瓣緣對緣修復術式的安全性與有效性，但目前仍缺乏高質量的前瞻性對照研究和長期的有效性觀察，面臨著諸多挑戰。
在裝置設計、植入方式優化？如何提高手術成功率以及降低手術并發癥？由于三尖瓣瓣葉更為菲薄，夾閉過程更容易損傷，且三尖瓣的解剖結構較二尖瓣更為復雜，可能需要反復嘗試夾持才能達到滿意的手術效果，而初期臨床研究結果表明有部分患者會有單側瓣葉脫落的情況，后期如發生瓣夾脫落會導致肺栓塞等嚴重后果，因此瓣夾結構設計既要保證足夠的錨定力，又需減少錨定結構對瓣葉損傷。設計上可采用更加柔軟的鎳鈦合金材料，延長夾子臂展、單側瓣葉捕獲技術、半夾閉狀態釋放策略等。目前此類產品均在不斷的優化，將會有更適合三尖瓣緣對緣修復的裝置應用于臨床。
此外需要明確哪些人群適合進行緣對緣修復？哪些患者真正獲益？如何優化術中超聲影像？緣對緣修復是否可以帶來長期獲益？① 合適人群的選擇：在目前經導管三尖瓣治療研究中接受治療的患者數量仍然有限，大多數登記注冊研究中的患者未無法手術或繼發性 TR 的“高手術風險”。對于原發性 TR 患者，沒有足夠的證據表明經導管治療的可行性。因此，由多學科心臟團隊選擇患者對于優化經導管三尖瓣治療的臨床效果和有效性至關重要[24]。近期一項通過傾向性評分匹配了經導管三尖瓣介入治療隊列與藥物保守治療隊列，結果顯示成功實施經導管三尖瓣介入治療能夠顯著改善 TR 患者預后；根據 TAPSE 對患者進行亞組分析顯示，對于右心功能中間值型（TAPSE 13～17 mm）的患者，經導管三尖瓣介入治療顯著降低患者死亡率，提示相對于藥物，經導管三尖瓣介入治療降低 TR 患者的死亡率，其中右心功能中間值型的患者臨床獲益最為顯著[25-26]。但是治療時機的選擇仍然是目前臨床難點。② 解剖結構的復雜性：三尖瓣的解剖極其復雜，擁有相比二尖瓣更大的瓣環和瓣膜面積，變異性最大，瓣環組織更脆弱，瓣葉和腱索更菲薄；毗鄰結構復雜，易產生對周圍組織的損傷；瓣環呈半月馬鞍型，形狀不規則且最容易擴張，TR 程度最容易受容量負荷的影響；此外右心室存在豐富的肌小梁、肉柱和腱索、游離壁薄弱[24, 27-28]，因此在輸送瓣夾進出瓣口時如何避免牽拉損傷腱索和游離壁是經導管緣對緣修復術的器械設計需重點關注的問題，TriClip 的翻轉調節和 PASCAL 的可折疊伸縮均是為此設計；TriValve研究中提出，有效反流孔面積>0.7 cm2、對合裂隙>6.5 mm、嚴重瓣葉牽拉或非中心性/前隔聯合部反流等為緣對緣瓣葉修復手術操作失敗的危險因素[16]；對于三尖瓣環或/和右心室嚴重擴張的患者，經導管緣對緣修復術聯合瓣環修復或者經導管三尖瓣置換可能會帶來更大獲益。③ 術中操作的挑戰：瓣環形平面與上下腔靜脈之間的夾角使經靜脈通路復雜化[24]，另外，TEE 質量欠佳等因素導致無法進行經導管三尖瓣緣對緣修復治療。④ 手術成功的定義為術后 TR≤2+，該指標延用于二尖瓣反流緣對緣修復的定義，是否需要其他指標綜合判斷，以及術后 TR≤2+與臨床結局/右心功能改善的關系有待進一步探討。
5 小結
三尖瓣解剖復雜、右心室變異大，對經導管三尖瓣緣對緣修復手術器械的設計和應用提出了較高的挑戰；合適患者的選擇、最佳介入時機更是緣對緣修復手術成功和長期獲益的關鍵；經導管緣對緣夾閉聯合瓣環修復可能會有更加廣闊的適應證和更好的遠期獲益。總之，隨著器械與技術的不斷創新，高質量的研究結果的公布，我們相信經導管緣對緣修復術將會成為 TR 治療重要的措施之一。