引用本文： 崔文耀, 何文博, 滕海波, 鞠延, 吳書文, 朱麗, 徐建國, 劉志勇. 兒童彌漫性腦干膠質瘤臨床特點及預后分析. 華西醫學, 2021, 36(8): 1048-1055. doi: 10.7507/1002-0179.202106213 復制
兒童彌漫性腦干膠質瘤是兒童最常見的腦干腫瘤，約占兒童中樞神經系統腫瘤的 10%～20%，其預后差，盡管近 40 年來人們一直努力改善兒童彌漫性腦干膠質瘤預后，但其治療效果幾乎停滯不前，中位生存期少于 1 年，2 年生存率不到 10%[1-4]。由于腦干長期以來被認為是神經外科手術風險大、并發癥多及預后差的區域，腦干病變很少進行手術治療，因而彌漫性腦干膠質瘤往往通過影像學表現進行診斷，缺乏病理診斷明確的兒童彌漫性腦干膠質瘤研究報道，因此對兒童彌漫性腦干膠質瘤臨床特點及預后因素認識不足，需要進一步研究。近年來隨著顯微神經外科技術、術中電生理監測、術中導航等技術的發展和推廣應用，手術治療逐漸成為兒童彌漫性腦干膠質瘤的治療方法之一。為進一步全面認識兒童彌漫性腦干膠質瘤的臨床特點及預后，本研究對四川大學華西醫院 2016 年 1 月—2019 年 5 月經手術治療且病理診斷明確的兒童彌漫性腦干膠質瘤進行了回顧性分析。
1 資料與方法
1.1 研究對象
研究對象為四川大學華西醫院 2016 年 1 月—2019 年 5 月經病理診斷明確的兒童彌漫性腦干膠質瘤。納入標準：① 年齡≤14 歲；② 病理診斷明確為腦干膠質瘤；③ 頭部 MRI 提示腦干明顯增粗，信號異常，且病變邊界不清，呈彌散性分布，病變最大橫切面占腦干橫切面≥50%；④ 具有完整的隨訪資料。排除標準：病理診斷合并其他腫瘤。
1.2 研究方法
通過醫院信息系統、影像資料管理系統和實驗室信息系統對患兒病歷資料、影像學資料和病理檢查資料等進行收集整理，同時通過門診或者電話對患兒進行隨訪，收集預后隨訪相關資料，進行回顧性統計分析。
1.3 研究因素
研究因素包括人口學信息、臨床表現、影像學表現、病理結果、治療方法及結果、隨訪信息等。
1.3.1 人口學信息
包括患兒性別、年齡以及 ABO 血型系統。
1.3.2 臨床表現
包括病程（指出現癥狀到入院治療時間）、主要臨床癥狀和體征（包括錐體束受累表現、協調運動受損和顱神經受累等表現）和入院時 Karnofsky 功能狀態（Karnofsky Performance Status，KPS）評分。
1.3.3 影像學表現
主要觀察腫瘤部位，MRI T1 加權像（T1 weighted image，T1WI）、T2 加權像（T2 weighted image，T2WI）和液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）信號強度，MRI 增強后表現（分為無強化、不規則強化和環形強化），腫瘤最大橫切面直徑，以及腫瘤是否包繞基底動脈（分為完全包繞、部分包繞和未包繞）等。
1.3.4 病理結果
病理結果采用 2016 年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）中樞神經系統腫瘤分類標準[5]，包括腫瘤分型和分級（其中 1、2 級為低級別，3、4 級為高級別）、免疫組織化學（免疫組化）結果［異檸檬酸脫氫酶-1（isocitrate dehydrogenase-1，IDH1）、腫瘤增殖抗原 Ki67、抑癌基因 P53、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、ATRX（alpha thalassemia/mental retardation，X-linked）等］、基因分析（H3F3A和HIST1H3B基因突變等）。
1.3.5 治療方案
包括手術方式（完全切除指完全切除增強病變，部分切除指增強病變或未強化病變的部分切除）、是否化學治療（化療）、是否放射治療（放療）。
1.3.6 治療結果及隨訪信息
包括治療后 KPS 評分、是否并發腦積水、治療相關并發癥；對患兒進行隨訪，直到其死亡截止，統計總體生存時間。
1.4 統計學方法
采用 IBM SPSS 23.0 軟件和 R 3.5.0 軟件對數據進行分析。描述統計中，計量資料呈正態分布時采用均數±標準差表示，呈偏態分布時采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示；計數資料以頻數和/或百分比表示。在預后因素分析中，對于計量資料以均數或中位數進行分組，采用單因素 Cox 回歸進行單因素篩選，再將P<0.05 的因素以及根據臨床經驗可能有意義的因素納入多因素 Cox 比例風險回歸分析，確定與總體生存相關的獨立預后因素，計算其風險比（hazard ratio，HR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）。檢驗水準α=0.05（雙側）。
2 結果
2.1 人口學特點和臨床表現
2016 年 1 月－2019 年 5 月四川大學華西醫院共有病理確診的兒童顱內膠質瘤 187 例，其中腦干膠質瘤 49 例，占兒童顱內膠質瘤的 26.2%；彌漫性腦干膠質瘤 41 例，占兒童腦干膠質瘤的 83.7%。由于有 2 例患兒失訪（患兒出院后即未回院就診，且留存聯系方式無法聯系，其生存情況不詳），最終符合納入標準的兒童彌漫性腦干膠質瘤共 39 例。
39 例患兒中，男 21 例（53.8%），女 18 例（46.2%）；年齡 3～14 歲，平均（8.1±2.8）歲，其中<5 歲 3 例（7.7%），5～10 歲 29 例（74.4%），>10 歲 7 例（17.9%）；血型：A 型 10 例（25.6%），B 型 8 例（20.5%），O 型 20 例（51.3%），AB 型 1 例（2.6%）；病程 4～360 d，中位數（下四分位數，上四分位數）為 30（15，45）d；臨床主要表現：行走不穩等協調運動受損 16 例（41.0%），肢體無力、感覺障礙等長束征 14 例（35.9%），視力障礙、吞咽困難、構音障礙等顱神經受損 12 例（30.8%），頭痛、頭暈 17 例（43.6%），反應遲鈍 2 例（5.1%），意識障礙 1 例（2.6%），發作性暈厥 1 例（2.6%），呼吸困難 1 例（2.6%）；入院時 KPS 評分 20～90 分，平均（60.0±15.9）分。
2.2 影像學表現
39 例兒童彌漫性腦干膠質瘤患兒病變位于橋腦 32 例（82.1%），位于橋腦延髓 5 例（12.8%），位于頸延髓 2 例（5.1%）。MRI T1WI 最常見為低信號，其次為混合信號和等信號，未見高信號表現；T2WI 最常見為高信號，其次為混合信號和等信號，未見有低信號表現；FLAIR 序列最常見為混合信號，其次為高信號和等信號，未見低信號表現病例；增強后無強化 11 例（28.2%），不均勻強化 28 例（71.8%），其中不均勻強化包括環形強化 13 例（33.3%）和不規則強化 15 例（38.5%）；腫瘤最大橫切面平均直徑為（4.46±0.81）cm；基底動脈完全包繞 16 例（41.0%），部分包繞 12 例（30.8%），未包繞 11 例（28.2%）。見表 1 和圖 1。
表1
39 例兒童彌漫性腦干膠質瘤患兒影像學表現、治療及結果
圖1
兒童彌漫性腦干膠質瘤 MRI 表現
病例 12 MRI 掃描軸位 T2WI 和 FLAIR 都表現為均勻高信號，T1WI 表現為均勻低信號，增強后軸位和矢狀位示無明顯強化；病例 18 MRI 掃描軸位 T2WI 和 FLAIR 都表現為不均勻信號，T1WI 亦為混雜信號，增強后軸位和矢狀位示不均勻強化；病例 19 MRI 掃描軸位 T2WI 示混雜信號，T1WI 示混雜信號，FLAIR 示均勻高信號，增強后軸位和矢狀位示環形強化
2.3 病理結果
病理分型：膠質母細胞瘤 26 例，間變星形細胞瘤 8 例，彌漫星形細胞瘤 5 例。WHO 病理分級：4 級 33 例，3 級 2 例，2 級 4 例。免疫組化分析：35 例行 IDH1 檢測，其中 2 例陽性；36 例行 Ki-67 檢測，其 Ki-67 表達為 2%～70%，中位數為 20%；31 例行 ATRX 染色，其中 25 例陽性；32 例行 P53 染色，其中 26 例陽性；17 例行 H2K27M 染色，其中 16 例陽性。基因分析：31 例行H3F3A突變分析，其中 21 例檢測到 K27M 突變；27 例行HIST1H3B基因突變分析，其中 5 例有 K27M 突變；其 K27M 總體突變率為 83.9%。見圖 2。
圖2
39 例兒童彌漫性腦干膠質瘤病理檢測結果
2.4 治療及結果
所有患兒均采取開顱手術切除病變行腫瘤減容治療，同時獲取標本行病理學檢測。所有患兒手術前均行 MRI 彌散張量成像示蹤神經纖維束與病變關系，手術在術中導航和術中電生理監測下，在保護神經功能前提下盡最大可能切除增強病變。腫瘤增強部位病變被完全切除視為全切，增強部位病變被部分切除則視為部分切除，同時病變無強化表現者亦行病變部分切除活檢。28 例病變增強的患兒中實現完全切除強化病變 17 例（60.7%），部分切除強化病變 11 例（39.3%）。其中 13 例病變呈環形強化患兒中，8 例強化病變全切；15 例病變呈不均勻強化患兒中，9 例強化病變全切。術后 39 例患兒中有 2 例進行了放化療，4 例僅行放療或化療。術前或術后出現腦積水 15 例，其中 4 例行腦室腹腔分流術，2 例行三腦室底造瘺術，2 例行腦室外引流，7 例未行處理。39 例患兒術后 1 例并發腦干出血，2 例并發顱內感染，3 例并發肺部感染。出院時 KPS 評分 10～80 分，中位數（下四分位數，上四分位數）為 60（40，70）分。見表 1。
2.5 生存分析
39 例患兒均門診或電話隨訪，術后總體生存時間為 1～36 個月，中位數（下四分位數，上四分位數）為 6（3，9）個月；其 1 年總體生存率為 15.4%（6/39），2 年總體生存率為 5.1%（2/39）。見表 1。
單因素 Cox 回歸分析結果顯示，MRI 有強化者較無強化者總體生存時間更短（P=0.047）；治療前腫瘤包繞基底動脈程度不同的患兒總體生存時間差異有統計學意義（P=0.003），其中腫瘤完全包繞基底動脈者短于不包繞基底動脈者（P=0.001），而腫瘤部分包繞基底動脈者與不包繞基底動脈者間差異無統計學意義（P=0.492）；其余指標均無統計學意義（P>0.05）。見表 2、圖 3。
表2
兒童彌漫性腦干膠質瘤總體生存時間影響因素的單因素 Cox 回歸分析結果
圖3
不同因素對兒童彌漫性腦干膠質瘤總體生存時間的影響
a. 腫瘤最大直徑≤4.5 cm 與>4.5 cm 比較；b. 基底動脈不同包繞程度比較；c. 不同 WHO 分級比較；d. 不同性別比較；e. MRI 強化與未強化比較；f. 不同手術方式比較。虛線表示中位生存時間，顏色線為生存曲線，色塊為置信區間
以單因素分析中有統計學意義的 2 個變量以及腫瘤橫切面最大直徑為自變量，采用前進法：Wald，多因素 Cox 回歸分析結果顯示，術前病變完全包繞基底動脈是總體生存時間較短的相關因素［HR=4.596，95%CI（1.839，11.488），P=0.001］，而腫瘤是否強化和腫瘤橫切面最大直徑對總體生存時間的影響無統計學意義（P>0.05）。見表 3。
表3
總體生存時間相關因素的多因素 Cox 回歸分析結果
3 討論
兒童彌漫性腦干膠質瘤目前主要依靠臨床癥狀和 MRI 表現進行診斷，即出現顱神經麻痹癥狀、錐體束功能障礙及共濟失調等典型臨床表現，加上 MRI 顯示病變超過腦干橫切面 50% 且與正常腦干組織無明邊界，即考慮為彌漫性腦干膠質瘤[6-7]，往往缺乏病理診斷。對于病理明確的兒童彌漫性腦干膠質瘤常通過穿刺獲取標本，標本量少，且腫瘤存在異質性，亦不能得到詳細全面的病理學結果。這些因素為臨床全面認識兒童彌漫性腦干膠質瘤帶來了困難。本研究通過對四川大學華西醫院經手術治療并病理確診的兒童彌漫性腦干膠質瘤進行回顧性分析，探討兒童彌漫性腦干膠質瘤的臨床特點和預后因素。
3.1 臨床特點
兒童彌漫性腦干膠質瘤其男女分布無明顯差異，在我們的隊例中男∶女=21∶18，主要見于 5～10 歲患兒，占 74.4%，平均發病年齡為（8.1±2.8）歲。Hoffman 等[8]對兒童彌漫性腦干膠質瘤預后研究的結果顯示年齡<3 歲或>10 歲其生存時間可能更長。本研究單因素分析中不同性別和不同年齡間患兒總體生存時間差異無統計學意義，表明性別和年齡對兒童彌漫性腦干膠質瘤預后無明顯影響。同時本研究還表明彌漫性腦干膠質瘤患兒最常見血型為 O 型（51.3%），其次為 A 型（25.6%）、B 型（20.5%），AB 型（2.6%）最少；血型與兒童彌漫性腦干膠質瘤預后的關系目前尚未見研究報道，本研究結果未顯示不同血型患兒生存時間有明顯差異。兒童彌漫性腦干膠質瘤常以顱神經功能受損、錐體束受損和協調運動障礙為主要表現，本研究 39 例兒童彌漫性腦干膠質瘤患兒中，35.9% 主要表現為肢體無力或麻木，41.0% 主要表現為行走不穩等共濟運動障礙，30.8% 以顱神經受損為主要表現，此外還有 43.6% 的患兒有頭暈、頭痛等癥狀。單因素分析結果表明術前癥狀持續時間>30 d 與≤30 d 患兒間總體生存時間差異無統計學意義（P>0.05），術前 KPS 評分也與患兒術后生存時間無關。
3.2 影像學特點
兒童彌漫性腦干膠質瘤最常見于橋腦，亦可侵及延髓等部位，其病變累及腦干范圍是否與預后相關的研究較少。本研究中病變單純位于腦橋內有 32 例，5 例病變位于腦橋和延髓，2 例病變位于延髓頸髓，單因素分析發現病變累及橋腦或其他部位與生存時間無相關性。兒童彌漫性腦干膠質瘤病變范圍均超過腦干橫切面 50%，其病變累及腦干橫切面范圍是否與生存時間相關尚不明確，本組 39 例病變中腫瘤橫切面最大直徑均數為（4.46±0.81）cm，單因素分析表明病變在腦干橫切面累及范圍與生存時間無明顯相關（P=0.068）。彌漫性腦干膠質瘤在 MRI T1WI 上常表現為低信號，在 T2WI 和 FLAIR 上多表現為高信號，增強后多表現為無強化或不均勻強化，有研究報道病變表現為環形強化與預后差相關[9]。在本研究中，部分患兒 T1WI、T2WI 及 FLAIR 表現為不均勻信號，增強后 28.2% 的患兒表現為無強化，71.8% 的患兒表現不均勻強化，其中 38.5% 的患兒表現為不規則強化，33.3% 的患兒為環形強化；在單因素分析中病變強化患兒預后較無強化患兒差，進一步多因素分析，結果顯示病變是否強化患兒總體生存時間無明顯差異，這與文獻報道[9]不一致。此外彌漫性腦干膠質瘤呈侵襲性生長，MRI 常發現病變完全包繞基底動脈，有研究報道病變是否包繞基底動脈對預后無明顯影響[10]。但在本研究中，有 16 例病變完全包繞基底動脈，12 例部分包繞基底動脈和 11 例不包繞基底動脈，單因素和多因素分析結果均表明病變包繞基底動脈程度是患兒生存時間的相關因素，腫瘤完全包繞基底動脈與兒童彌漫性腦干膠質瘤總體生存時間短密切相關。
3.3 病理學表現
兒童彌漫性腦干膠質瘤主要根據臨床表現結合影像學檢查進行診斷，常缺乏病理診斷，相關病理學結果多經穿刺活檢或尸檢獲取標本，詳細全面的病理學研究報道少，目前研究表明兒童彌漫性腦干膠質瘤最常見的病理類型為膠質母細胞瘤，其次為間變星形細胞瘤和彌漫星形細胞瘤，其分級多為 WHO 3 級和 4 級[8-9, 11]。本研究中 39 例患兒均經手術直接切除病變，獲取了足夠的標本，進而做了詳細的病理學檢查，結果表明 39 例中 WHO 分級 4 級 33 例，3 級 2 例，2 級4 例；35 例行 IDH1 免疫組化檢測，結果僅 2 例陽性；單因素分析表明病變 WHO 分級、IDH1 表達與否預后無明顯關聯。有研究報道彌漫性腦干膠質瘤H3F3A或HIST1H3B基因分析中常有 K27M 突變，該突變與兒童彌漫性腦干膠質瘤預后相關[12-14]，但 Leach 等[15]對 57 例彌漫性橋腦膠質瘤行組蛋白 K27M 突變研究的結果表明其組蛋白 K27M 突變型和野生型間總體生存時間無明顯差異。本研究中 31 例行H3F3A或HIST1H3B基因分析的患兒中有 26 例為 K27M 突變，但在生存分析中H3F3A或HIST1H3B基因 K27M 突變型與野生型間總體生存時間無明顯差異，這與 Leach 等[15]研究結果一致。此外腫瘤增殖能力多與預后相關，研究報道高 Ki67 指數與預后差密切相關[16-17]，在本研究隊列中絕大部分患兒表現為高 Ki67 表達，表明腫瘤增殖能力強，但單因素分析結果表明 Ki67 指數與生存時間無明顯相關性。由于研究病例少，上述結果尚需進一步研究證實。
3.4 治療與預后
腦干既往被視為手術禁區，其治療上多為放化療，而手術亦多為活檢。同時兒童由于對放療的敏感性，常發生遲發性放射性腦病，因而制約了放療在兒童彌漫性腦干膠質瘤中的應用[18]。近年來，隨著神經外科顯微技術的進步以及術中電生理檢測、MRI 神經纖維示蹤技術及術中導航的推廣應用，腦干手術安全性大大提高，手術治療成為彌漫性腦干膠質瘤的主要治療方法之一。研究報道完全切除病變或行放化療患者生存時間長于未行手術切除或放化療患者[8-9]。本組 39 例患兒均在術中導航及電生理監測下行手術治療，28 例強化病變中 17 例患兒實現了強化病變完全切除，同時有 6 例患兒進行了放療或化療，但結果表明手術是否完全切除強化病變和是否行放化療總體生存時間無明顯差異，這與既往研究報道[8-9]不一致。此外腦干膠質瘤常合并腦積水，研究表明 21.6%～88.9% 的患兒會出現腦積水，腦積水的出現表明病變進展，而對于是否處理腦積水尚存爭議[10]。本研究中有 15 例并發腦積水，但僅有 8 例進行了腦室腹腔分流、三腦室造瘺術或腦室外引流等治療，但結果表明是否合并腦積水與預后無明顯相關性。
由于本研究為回顧性研究，存在隨訪偏倚，且納入病例少，部分病例未進行全面的免疫組化和基因分析，因此對于兒童彌漫性腦干膠質瘤的臨床特點及預后因素，尚需進一步大樣本量前瞻性研究予以證實。
綜上所述，兒童彌漫性腦干膠質瘤多見于 5～10 歲患兒，最常見部位為橋腦，MRI 強化后可表現為無強化、不規則或環形強化。病變完全包繞基底動脈與兒童彌漫性腦干膠質瘤總體生存期短密切相關，而性別、年齡、術前 KPS 評分、術前癥狀持續時間、腫瘤橫切面最大直徑、手術切除程度、是否合并腦積水等對預后的影響尚需大樣本前瞻性研究進一步分析。
兒童彌漫性腦干膠質瘤是兒童最常見的腦干腫瘤，約占兒童中樞神經系統腫瘤的 10%～20%，其預后差，盡管近 40 年來人們一直努力改善兒童彌漫性腦干膠質瘤預后，但其治療效果幾乎停滯不前，中位生存期少于 1 年，2 年生存率不到 10%[1-4]。由于腦干長期以來被認為是神經外科手術風險大、并發癥多及預后差的區域，腦干病變很少進行手術治療，因而彌漫性腦干膠質瘤往往通過影像學表現進行診斷，缺乏病理診斷明確的兒童彌漫性腦干膠質瘤研究報道，因此對兒童彌漫性腦干膠質瘤臨床特點及預后因素認識不足，需要進一步研究。近年來隨著顯微神經外科技術、術中電生理監測、術中導航等技術的發展和推廣應用，手術治療逐漸成為兒童彌漫性腦干膠質瘤的治療方法之一。為進一步全面認識兒童彌漫性腦干膠質瘤的臨床特點及預后，本研究對四川大學華西醫院 2016 年 1 月—2019 年 5 月經手術治療且病理診斷明確的兒童彌漫性腦干膠質瘤進行了回顧性分析。
1 資料與方法
1.1 研究對象
研究對象為四川大學華西醫院 2016 年 1 月—2019 年 5 月經病理診斷明確的兒童彌漫性腦干膠質瘤。納入標準：① 年齡≤14 歲；② 病理診斷明確為腦干膠質瘤；③ 頭部 MRI 提示腦干明顯增粗，信號異常，且病變邊界不清，呈彌散性分布，病變最大橫切面占腦干橫切面≥50%；④ 具有完整的隨訪資料。排除標準：病理診斷合并其他腫瘤。
1.2 研究方法
通過醫院信息系統、影像資料管理系統和實驗室信息系統對患兒病歷資料、影像學資料和病理檢查資料等進行收集整理，同時通過門診或者電話對患兒進行隨訪，收集預后隨訪相關資料，進行回顧性統計分析。
1.3 研究因素
研究因素包括人口學信息、臨床表現、影像學表現、病理結果、治療方法及結果、隨訪信息等。
1.3.1 人口學信息
包括患兒性別、年齡以及 ABO 血型系統。
1.3.2 臨床表現
包括病程（指出現癥狀到入院治療時間）、主要臨床癥狀和體征（包括錐體束受累表現、協調運動受損和顱神經受累等表現）和入院時 Karnofsky 功能狀態（Karnofsky Performance Status，KPS）評分。
1.3.3 影像學表現
主要觀察腫瘤部位，MRI T1 加權像（T1 weighted image，T1WI）、T2 加權像（T2 weighted image，T2WI）和液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）信號強度，MRI 增強后表現（分為無強化、不規則強化和環形強化），腫瘤最大橫切面直徑，以及腫瘤是否包繞基底動脈（分為完全包繞、部分包繞和未包繞）等。
1.3.4 病理結果
病理結果采用 2016 年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）中樞神經系統腫瘤分類標準[5]，包括腫瘤分型和分級（其中 1、2 級為低級別，3、4 級為高級別）、免疫組織化學（免疫組化）結果［異檸檬酸脫氫酶-1（isocitrate dehydrogenase-1，IDH1）、腫瘤增殖抗原 Ki67、抑癌基因 P53、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、ATRX（alpha thalassemia/mental retardation，X-linked）等］、基因分析（H3F3A和HIST1H3B基因突變等）。
1.3.5 治療方案
包括手術方式（完全切除指完全切除增強病變，部分切除指增強病變或未強化病變的部分切除）、是否化學治療（化療）、是否放射治療（放療）。
1.3.6 治療結果及隨訪信息
包括治療后 KPS 評分、是否并發腦積水、治療相關并發癥；對患兒進行隨訪，直到其死亡截止，統計總體生存時間。
1.4 統計學方法
采用 IBM SPSS 23.0 軟件和 R 3.5.0 軟件對數據進行分析。描述統計中，計量資料呈正態分布時采用均數±標準差表示，呈偏態分布時采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示；計數資料以頻數和/或百分比表示。在預后因素分析中，對于計量資料以均數或中位數進行分組，采用單因素 Cox 回歸進行單因素篩選，再將P<0.05 的因素以及根據臨床經驗可能有意義的因素納入多因素 Cox 比例風險回歸分析，確定與總體生存相關的獨立預后因素，計算其風險比（hazard ratio，HR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）。檢驗水準α=0.05（雙側）。
2 結果
2.1 人口學特點和臨床表現
2016 年 1 月－2019 年 5 月四川大學華西醫院共有病理確診的兒童顱內膠質瘤 187 例，其中腦干膠質瘤 49 例，占兒童顱內膠質瘤的 26.2%；彌漫性腦干膠質瘤 41 例，占兒童腦干膠質瘤的 83.7%。由于有 2 例患兒失訪（患兒出院后即未回院就診，且留存聯系方式無法聯系，其生存情況不詳），最終符合納入標準的兒童彌漫性腦干膠質瘤共 39 例。
39 例患兒中，男 21 例（53.8%），女 18 例（46.2%）；年齡 3～14 歲，平均（8.1±2.8）歲，其中<5 歲 3 例（7.7%），5～10 歲 29 例（74.4%），>10 歲 7 例（17.9%）；血型：A 型 10 例（25.6%），B 型 8 例（20.5%），O 型 20 例（51.3%），AB 型 1 例（2.6%）；病程 4～360 d，中位數（下四分位數，上四分位數）為 30（15，45）d；臨床主要表現：行走不穩等協調運動受損 16 例（41.0%），肢體無力、感覺障礙等長束征 14 例（35.9%），視力障礙、吞咽困難、構音障礙等顱神經受損 12 例（30.8%），頭痛、頭暈 17 例（43.6%），反應遲鈍 2 例（5.1%），意識障礙 1 例（2.6%），發作性暈厥 1 例（2.6%），呼吸困難 1 例（2.6%）；入院時 KPS 評分 20～90 分，平均（60.0±15.9）分。
2.2 影像學表現
39 例兒童彌漫性腦干膠質瘤患兒病變位于橋腦 32 例（82.1%），位于橋腦延髓 5 例（12.8%），位于頸延髓 2 例（5.1%）。MRI T1WI 最常見為低信號，其次為混合信號和等信號，未見高信號表現；T2WI 最常見為高信號，其次為混合信號和等信號，未見有低信號表現；FLAIR 序列最常見為混合信號，其次為高信號和等信號，未見低信號表現病例；增強后無強化 11 例（28.2%），不均勻強化 28 例（71.8%），其中不均勻強化包括環形強化 13 例（33.3%）和不規則強化 15 例（38.5%）；腫瘤最大橫切面平均直徑為（4.46±0.81）cm；基底動脈完全包繞 16 例（41.0%），部分包繞 12 例（30.8%），未包繞 11 例（28.2%）。見表 1 和圖 1。
表1
39 例兒童彌漫性腦干膠質瘤患兒影像學表現、治療及結果
圖1
兒童彌漫性腦干膠質瘤 MRI 表現
病例 12 MRI 掃描軸位 T2WI 和 FLAIR 都表現為均勻高信號，T1WI 表現為均勻低信號，增強后軸位和矢狀位示無明顯強化；病例 18 MRI 掃描軸位 T2WI 和 FLAIR 都表現為不均勻信號，T1WI 亦為混雜信號，增強后軸位和矢狀位示不均勻強化；病例 19 MRI 掃描軸位 T2WI 示混雜信號，T1WI 示混雜信號，FLAIR 示均勻高信號，增強后軸位和矢狀位示環形強化
2.3 病理結果
病理分型：膠質母細胞瘤 26 例，間變星形細胞瘤 8 例，彌漫星形細胞瘤 5 例。WHO 病理分級：4 級 33 例，3 級 2 例，2 級 4 例。免疫組化分析：35 例行 IDH1 檢測，其中 2 例陽性；36 例行 Ki-67 檢測，其 Ki-67 表達為 2%～70%，中位數為 20%；31 例行 ATRX 染色，其中 25 例陽性；32 例行 P53 染色，其中 26 例陽性；17 例行 H2K27M 染色，其中 16 例陽性。基因分析：31 例行H3F3A突變分析，其中 21 例檢測到 K27M 突變；27 例行HIST1H3B基因突變分析，其中 5 例有 K27M 突變；其 K27M 總體突變率為 83.9%。見圖 2。
圖2
39 例兒童彌漫性腦干膠質瘤病理檢測結果
2.4 治療及結果
所有患兒均采取開顱手術切除病變行腫瘤減容治療，同時獲取標本行病理學檢測。所有患兒手術前均行 MRI 彌散張量成像示蹤神經纖維束與病變關系，手術在術中導航和術中電生理監測下，在保護神經功能前提下盡最大可能切除增強病變。腫瘤增強部位病變被完全切除視為全切，增強部位病變被部分切除則視為部分切除，同時病變無強化表現者亦行病變部分切除活檢。28 例病變增強的患兒中實現完全切除強化病變 17 例（60.7%），部分切除強化病變 11 例（39.3%）。其中 13 例病變呈環形強化患兒中，8 例強化病變全切；15 例病變呈不均勻強化患兒中，9 例強化病變全切。術后 39 例患兒中有 2 例進行了放化療，4 例僅行放療或化療。術前或術后出現腦積水 15 例，其中 4 例行腦室腹腔分流術，2 例行三腦室底造瘺術，2 例行腦室外引流，7 例未行處理。39 例患兒術后 1 例并發腦干出血，2 例并發顱內感染，3 例并發肺部感染。出院時 KPS 評分 10～80 分，中位數（下四分位數，上四分位數）為 60（40，70）分。見表 1。
2.5 生存分析
39 例患兒均門診或電話隨訪，術后總體生存時間為 1～36 個月，中位數（下四分位數，上四分位數）為 6（3，9）個月；其 1 年總體生存率為 15.4%（6/39），2 年總體生存率為 5.1%（2/39）。見表 1。
單因素 Cox 回歸分析結果顯示，MRI 有強化者較無強化者總體生存時間更短（P=0.047）；治療前腫瘤包繞基底動脈程度不同的患兒總體生存時間差異有統計學意義（P=0.003），其中腫瘤完全包繞基底動脈者短于不包繞基底動脈者（P=0.001），而腫瘤部分包繞基底動脈者與不包繞基底動脈者間差異無統計學意義（P=0.492）；其余指標均無統計學意義（P>0.05）。見表 2、圖 3。
表2
兒童彌漫性腦干膠質瘤總體生存時間影響因素的單因素 Cox 回歸分析結果
圖3
不同因素對兒童彌漫性腦干膠質瘤總體生存時間的影響
a. 腫瘤最大直徑≤4.5 cm 與>4.5 cm 比較；b. 基底動脈不同包繞程度比較；c. 不同 WHO 分級比較；d. 不同性別比較；e. MRI 強化與未強化比較；f. 不同手術方式比較。虛線表示中位生存時間，顏色線為生存曲線，色塊為置信區間
以單因素分析中有統計學意義的 2 個變量以及腫瘤橫切面最大直徑為自變量，采用前進法：Wald，多因素 Cox 回歸分析結果顯示，術前病變完全包繞基底動脈是總體生存時間較短的相關因素［HR=4.596，95%CI（1.839，11.488），P=0.001］，而腫瘤是否強化和腫瘤橫切面最大直徑對總體生存時間的影響無統計學意義（P>0.05）。見表 3。
表3
總體生存時間相關因素的多因素 Cox 回歸分析結果
3 討論
兒童彌漫性腦干膠質瘤目前主要依靠臨床癥狀和 MRI 表現進行診斷，即出現顱神經麻痹癥狀、錐體束功能障礙及共濟失調等典型臨床表現，加上 MRI 顯示病變超過腦干橫切面 50% 且與正常腦干組織無明邊界，即考慮為彌漫性腦干膠質瘤[6-7]，往往缺乏病理診斷。對于病理明確的兒童彌漫性腦干膠質瘤常通過穿刺獲取標本，標本量少，且腫瘤存在異質性，亦不能得到詳細全面的病理學結果。這些因素為臨床全面認識兒童彌漫性腦干膠質瘤帶來了困難。本研究通過對四川大學華西醫院經手術治療并病理確診的兒童彌漫性腦干膠質瘤進行回顧性分析，探討兒童彌漫性腦干膠質瘤的臨床特點和預后因素。
3.1 臨床特點
兒童彌漫性腦干膠質瘤其男女分布無明顯差異，在我們的隊例中男∶女=21∶18，主要見于 5～10 歲患兒，占 74.4%，平均發病年齡為（8.1±2.8）歲。Hoffman 等[8]對兒童彌漫性腦干膠質瘤預后研究的結果顯示年齡<3 歲或>10 歲其生存時間可能更長。本研究單因素分析中不同性別和不同年齡間患兒總體生存時間差異無統計學意義，表明性別和年齡對兒童彌漫性腦干膠質瘤預后無明顯影響。同時本研究還表明彌漫性腦干膠質瘤患兒最常見血型為 O 型（51.3%），其次為 A 型（25.6%）、B 型（20.5%），AB 型（2.6%）最少；血型與兒童彌漫性腦干膠質瘤預后的關系目前尚未見研究報道，本研究結果未顯示不同血型患兒生存時間有明顯差異。兒童彌漫性腦干膠質瘤常以顱神經功能受損、錐體束受損和協調運動障礙為主要表現，本研究 39 例兒童彌漫性腦干膠質瘤患兒中，35.9% 主要表現為肢體無力或麻木，41.0% 主要表現為行走不穩等共濟運動障礙，30.8% 以顱神經受損為主要表現，此外還有 43.6% 的患兒有頭暈、頭痛等癥狀。單因素分析結果表明術前癥狀持續時間>30 d 與≤30 d 患兒間總體生存時間差異無統計學意義（P>0.05），術前 KPS 評分也與患兒術后生存時間無關。
3.2 影像學特點
兒童彌漫性腦干膠質瘤最常見于橋腦，亦可侵及延髓等部位，其病變累及腦干范圍是否與預后相關的研究較少。本研究中病變單純位于腦橋內有 32 例，5 例病變位于腦橋和延髓，2 例病變位于延髓頸髓，單因素分析發現病變累及橋腦或其他部位與生存時間無相關性。兒童彌漫性腦干膠質瘤病變范圍均超過腦干橫切面 50%，其病變累及腦干橫切面范圍是否與生存時間相關尚不明確，本組 39 例病變中腫瘤橫切面最大直徑均數為（4.46±0.81）cm，單因素分析表明病變在腦干橫切面累及范圍與生存時間無明顯相關（P=0.068）。彌漫性腦干膠質瘤在 MRI T1WI 上常表現為低信號，在 T2WI 和 FLAIR 上多表現為高信號，增強后多表現為無強化或不均勻強化，有研究報道病變表現為環形強化與預后差相關[9]。在本研究中，部分患兒 T1WI、T2WI 及 FLAIR 表現為不均勻信號，增強后 28.2% 的患兒表現為無強化，71.8% 的患兒表現不均勻強化，其中 38.5% 的患兒表現為不規則強化，33.3% 的患兒為環形強化；在單因素分析中病變強化患兒預后較無強化患兒差，進一步多因素分析，結果顯示病變是否強化患兒總體生存時間無明顯差異，這與文獻報道[9]不一致。此外彌漫性腦干膠質瘤呈侵襲性生長，MRI 常發現病變完全包繞基底動脈，有研究報道病變是否包繞基底動脈對預后無明顯影響[10]。但在本研究中，有 16 例病變完全包繞基底動脈，12 例部分包繞基底動脈和 11 例不包繞基底動脈，單因素和多因素分析結果均表明病變包繞基底動脈程度是患兒生存時間的相關因素，腫瘤完全包繞基底動脈與兒童彌漫性腦干膠質瘤總體生存時間短密切相關。
3.3 病理學表現
兒童彌漫性腦干膠質瘤主要根據臨床表現結合影像學檢查進行診斷，常缺乏病理診斷，相關病理學結果多經穿刺活檢或尸檢獲取標本，詳細全面的病理學研究報道少，目前研究表明兒童彌漫性腦干膠質瘤最常見的病理類型為膠質母細胞瘤，其次為間變星形細胞瘤和彌漫星形細胞瘤，其分級多為 WHO 3 級和 4 級[8-9, 11]。本研究中 39 例患兒均經手術直接切除病變，獲取了足夠的標本，進而做了詳細的病理學檢查，結果表明 39 例中 WHO 分級 4 級 33 例，3 級 2 例，2 級4 例；35 例行 IDH1 免疫組化檢測，結果僅 2 例陽性；單因素分析表明病變 WHO 分級、IDH1 表達與否預后無明顯關聯。有研究報道彌漫性腦干膠質瘤H3F3A或HIST1H3B基因分析中常有 K27M 突變，該突變與兒童彌漫性腦干膠質瘤預后相關[12-14]，但 Leach 等[15]對 57 例彌漫性橋腦膠質瘤行組蛋白 K27M 突變研究的結果表明其組蛋白 K27M 突變型和野生型間總體生存時間無明顯差異。本研究中 31 例行H3F3A或HIST1H3B基因分析的患兒中有 26 例為 K27M 突變，但在生存分析中H3F3A或HIST1H3B基因 K27M 突變型與野生型間總體生存時間無明顯差異，這與 Leach 等[15]研究結果一致。此外腫瘤增殖能力多與預后相關，研究報道高 Ki67 指數與預后差密切相關[16-17]，在本研究隊列中絕大部分患兒表現為高 Ki67 表達，表明腫瘤增殖能力強，但單因素分析結果表明 Ki67 指數與生存時間無明顯相關性。由于研究病例少，上述結果尚需進一步研究證實。
3.4 治療與預后
腦干既往被視為手術禁區，其治療上多為放化療，而手術亦多為活檢。同時兒童由于對放療的敏感性，常發生遲發性放射性腦病，因而制約了放療在兒童彌漫性腦干膠質瘤中的應用[18]。近年來，隨著神經外科顯微技術的進步以及術中電生理檢測、MRI 神經纖維示蹤技術及術中導航的推廣應用，腦干手術安全性大大提高，手術治療成為彌漫性腦干膠質瘤的主要治療方法之一。研究報道完全切除病變或行放化療患者生存時間長于未行手術切除或放化療患者[8-9]。本組 39 例患兒均在術中導航及電生理監測下行手術治療，28 例強化病變中 17 例患兒實現了強化病變完全切除，同時有 6 例患兒進行了放療或化療，但結果表明手術是否完全切除強化病變和是否行放化療總體生存時間無明顯差異，這與既往研究報道[8-9]不一致。此外腦干膠質瘤常合并腦積水，研究表明 21.6%～88.9% 的患兒會出現腦積水，腦積水的出現表明病變進展，而對于是否處理腦積水尚存爭議[10]。本研究中有 15 例并發腦積水，但僅有 8 例進行了腦室腹腔分流、三腦室造瘺術或腦室外引流等治療，但結果表明是否合并腦積水與預后無明顯相關性。
由于本研究為回顧性研究，存在隨訪偏倚，且納入病例少，部分病例未進行全面的免疫組化和基因分析，因此對于兒童彌漫性腦干膠質瘤的臨床特點及預后因素，尚需進一步大樣本量前瞻性研究予以證實。
綜上所述，兒童彌漫性腦干膠質瘤多見于 5～10 歲患兒，最常見部位為橋腦，MRI 強化后可表現為無強化、不規則或環形強化。病變完全包繞基底動脈與兒童彌漫性腦干膠質瘤總體生存期短密切相關，而性別、年齡、術前 KPS 評分、術前癥狀持續時間、腫瘤橫切面最大直徑、手術切除程度、是否合并腦積水等對預后的影響尚需大樣本前瞻性研究進一步分析。
