精神障礙與糖尿病之間相互作用機制復雜，涉及遺傳、內分泌代謝、炎癥反應、氧化應激等多個方面，導致精神障礙合并糖尿病患者治療難度大。此類患者現多采用藥物及非藥物干預方式來緩解精神障礙癥狀和改善血糖水平，但目前對精神障礙與糖尿病的作用機制還需要系統性的概括及切實可行的干預手段。該文從糖尿病發病機制談起，詳細敘述了精神分裂癥、雙相情感障礙及抑郁癥與糖尿病的交互作用機制，總結了精神障礙合并糖尿病患者的干預措施，旨在為從事相關工作的醫務人員提供參考。
引用本文： 王洪明. 精神障礙與糖尿病的交互作用機制及干預現狀. 華西醫學, 2021, 36(7): 846-853. doi: 10.7507/1002-0179.202106210 復制
精神衛生健康是關乎民生的重大社會問題。據統計，截至 2019 年，我國精神障礙年患病率為 9.3%，終生患病率為 16.6%，精神障礙負擔占總疾病負擔的 7.4%[1]。精神障礙患者由于精神衰退及服用抗精神病藥等因素可致糖代謝異常，增加糖尿病發生風險[2]。然而，糖尿病亦可直接或間接影響患者中樞神經系統功能，導致精神癥狀的出現[3]。精神障礙與糖尿病之間相互作用，二者相互影響，增加并發癥和早期死亡的風險[4]。目前，精神障礙與糖尿病已成為世界關注的重點健康問題，其交互作用機制及治療手段復雜多樣，相關研究內容不斷更新，但還需要系統性的回顧與總結。因此，本文就精神分裂癥（schizophrenia，SCZ）、雙相情感障礙（bipolar disorder，BD）和抑郁癥等常見精神障礙與糖尿病的交互作用機制及干預進行探討分析，旨在為從事相關工作的醫務人員提供參考。
1 糖尿病發病機制
美國糖尿病協會 2020 年糖尿病醫學診療標準[5]將糖尿病劃分為 1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）、2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、妊娠期糖尿病和其他類型糖尿病。
T1DM 的發病機制尚未明確，但已有大量研究確定該病屬于自身免疫性疾病，致病因素涉及遺傳、免疫和環境因素[6-12]。遺傳因素是 T1DM 的潛在病因，流行病學研究表明，T1DM 患者兄弟姐妹的 T1DM 發病率為 6%，高于一般人群的 0.4%[6]。迄今為止，已經報道了超過 18 個糖尿病易感基因，但只有染色體 6p21 上的人白細胞抗原基因和染色體 11p15 上的胰島素基因與 T1DM 易感性相關[7]。然而，最近有研究者發現染色體 2p33 上的細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4 和染色體 1p13 上的非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶 22 也會增加 T1DM 的遺傳風險[8-9]。此外，還有研究表明 T1DM 與某些腸道病毒感染有關[10]。T 細胞通常靶向柯薩奇病毒 B4 的包膜蛋白，但 T1DM 患者的 T 細胞增殖反應顯著降低，最終導致 β 細胞被破壞[10]。環境因素中一些飲食成分，如牛血清白蛋白、β-酪蛋白和麩質，均被認為是 T1DM 的致病因素[11]。牛奶中的 β-酪蛋白和牛血清白蛋白似乎通過 T 淋巴細胞起作用，這些 T 淋巴細胞特異性攻擊 β 細胞特異性葡萄糖轉運蛋白分子。未溶解的麩質會引起腸黏膜亞臨床炎癥，從而增加侵襲性 T 淋巴細胞的比例。β 細胞的功能狀態也對 T1DM 的發病有影響，攝入高升糖指數的食物會增加胰島素的需求，迫使 β 細胞產生更多的胰島素，從而加速其破壞[12]。
T2DM 的病理生理涉及遺傳易感性和環境觸發因素的相互作用。高血糖由胰島衰竭代替全身性胰島素抵抗引起，T2DM 中的胰島衰竭與 β 細胞質量和功能缺陷以及胰高血糖素分泌增加有關[13]。T2DM 的胰島素抵抗主要表現在骨骼肌、肝臟和脂肪組織水平方面，其特征是胰島素刺激造成葡萄糖處理受損、無法抑制肝葡萄糖的產生及脂肪組織脂肪分解[14]。在細胞水平上，胰島素抵抗的誘導主要歸因于胰島素敏感組織中的異位脂質積累。T2DM 中的肥胖與脂肪細胞代謝受損有關，導致過度脂肪分解和隨之而來的血漿游離脂肪酸以及促炎細胞因子（腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6 等）水平增加[15]。因此，T2DM 中異常的脂肪組織代謝通過增加脂質積累或間接通過細胞因子介導的肝臟和骨骼肌中胰島素信號的破壞直接導致靶組織中的胰島素抵抗。盡管遺傳因素顯然在 T2DM 的發病機制中起促進作用，但環境似乎也是 T2DM 患病率上升的主要因素[16]。在這方面，最近的證據表明，與正常晝夜節律中斷相關的環境條件與 T2DM 的發病率增加有關；具體而言，在經歷夜班和輪班工作的個體中，T2DM 的發病率顯著增加[16]。
因此，T1DM 的發病機制復雜多樣，涉及遺傳、免疫、環境等多個因素。本文接下來就糖尿病與常見精神障礙的內在交互作用機制進行深入探討。
2 SCZ 與糖尿病
SCZ 是一種以患者認知、情感和行為等多方面障礙以及精神活動與環境不協調為主要臨床表現的嚴重精神障礙[17]。SCZ 好發于 18～50 歲人群[18]，具有發病率高、致殘率高、病死率高和治愈率低等特點，嚴重威脅患者身心健康與生活質量[19]。糖尿病是一種常見的慢性代謝紊亂性疾病，由多種致病因素長期作用形成[20]。研究顯示 SCZ 與糖尿病存在密切關聯[21-24]。2011 年，Coclami 等[25]發現 SCZ 患者中糖尿病發生率高，且糖尿病對精神疾病的預后有不利影響。近年 SCZ 與糖尿病共病的問題越來越受到人們關注。研究顯示 SCZ 患者糖尿病發病率為 15%～18%[22]，比普通人群糖尿病患病率提高了 2～5 倍[23-24]。但目前為止，SCZ 合并糖尿病的發病機制仍不甚明朗。
有研究者認為 SCZ 合并糖尿病這一現象主要與二者有共同遺傳易感基因、不健康生活方式、非典型抗精神病藥所致肥胖、代謝異常等不良反應以及 SCZ 患者神經內分泌失調等因素有關[26-30]。SCZ 與糖尿病均為復雜的多基因遺傳性疾病，遺傳因素在兩者的關系中起非常重要的作用[31]。到目前為止，至少有 338 個候選基因與 T2DM 相關，268 個候選基因與 SCZ 相關，其中 37 個基因與這 2 種疾病均相關，提示 T2DM 與 SCZ 之間存在共同遺傳易感基因[32]。基于家族全基因組連鎖分析，有研究發現SCZ 和糖尿病存在多個重疊的風險位點[33-34]。郭向晴等[28]采用 Taqman 基因分型技術對中國漢族人群 5-羥色胺受體 2C 基因的單核酸多態性位點（rs2192371、rs5988072）進行基因分型，結果發現 SCZ 合并糖尿病與 5-羥色胺受體 2C 基因多態性（rs2192371、rs5988072）存在較強的關聯，其可能是 SCZ 合并糖尿病的易感基因。Lin 等[34]發現參與糖代謝和認知功能的基因可能增加 SCZ 患者發生糖尿病的風險。例如，糖原合成酶激酶 3 基因在多巴胺通路、wnt 和胰島素信號通路中起關鍵作用。糖原合成酶激酶 3 調節通路在 SCZ 患者中受到干擾，SCZ 的許多易感基因可直接或間接調節糖原合成酶激酶 3 的活性，而多巴胺和 SCZ 之間的聯系已得到證實，胰島素在糖尿病的發病機制中起著舉足輕重的作用。因此，糖原合成酶激酶 3 基因可能是 SCZ 和糖尿病同時出現的原因[35]。因此，SCZ 和糖尿病之間可能存在遺傳相關性。
非典型抗精神病藥的使用是促發糖尿病的另一重要危險因素[36-37]。隋國梁等[38]和徐勁節等[39]研究發現長期使用利培酮、氯氮平等非典型抗精神病藥會損害患者體內血糖調節機制，增加糖尿病發生風險。其原因可能與非典型抗精神病藥抑制組胺1 型受體和拮抗 5-羥色胺 1A 受體而導致機體血糖調節異常有關[18, 40]。此外，SCZ 合并糖尿病還與神經內分泌因素相關[41-42]。研究顯示，SCZ 患者由于長期處于應激狀態，其下丘腦-垂體-腎上腺軸功能和分泌節律出現明顯異常，導致皮質醇異常增高，而皮質醇與胰島素抵抗、糖代謝紊亂、脂代謝紊亂等密切相關[41-42]。
此外，SCZ 患者因為身體狀況往往缺乏體育活動，特別是慢性 SCZ 患者和以陰性癥狀為主的 SCZ 患者常因行為遲鈍、主動性降低而造成體重增加及血脂、血糖水平異常，從而誘發糖尿病[29, 43]。而不良飲食習慣等不健康生活方式也是 SCZ 患者發生糖尿病的重要危險因素[44]。
綜上，SCZ 合并糖尿病患者的精神癥狀和糖尿病癥狀往往同時出現，2 種癥狀相互作用、相輔而行。一方面精神癥狀可加重機體糖代謝異常，另一方面機體糖代謝異常反過來又加劇精神癥狀[22]。因此必須提高對此類疾病的重視程度，采取科學有效的預防及治療措施，以最大程度減少 SCZ 患者發生糖尿病，降低臨床 SCZ 的治療難度，為患者帶來更多獲益。
3 BD 與糖尿病
BD 主要表現為情緒高漲和低落交替出現，伴有生理、心理、認知和行為等多方面改變，具有發作性、長期性和易復發等多種特點，嚴重影響患者生活及社會功能[45]。全球約 2% 的人口患 BD，可發生于任何年齡段，對社交、經濟和生活產生極大負面影響[46]。Geoffroy 等[47]指出早發性 BD 可增加某些軀體疾病的患病風險，使患者更容易出現糖尿病、甲狀腺功能障礙、肥胖和高血壓等。研究表明 BD 患者的過早死亡風險是普通人群的 2～3 倍[48]，導致死亡最重要的原因是心血管疾病，其中最主要危險因素是糖尿病[49]。有研究顯示，BD 患者發生胰島素抵抗和（或）糖尿病的幾率為 52%[50]。中國臺灣一項針對 766 427 例受試者的研究顯示，BD 患者的 T2DM 患病率高于正常人群，其患病風險是后者的 2.01 倍[51]。
有學者提出 BD 合并糖尿病這一結果可能是由于二者存在共同的發病機制[52]。谷氨酸脫羧酶促進 γ-氨基丁酸生成，γ-氨基丁酸能夠減輕胰腺炎癥，保護 β 細胞免受自身免疫性破壞，并在 T1DM 的情況下增強新 β 細胞再生[53]。有研究表明 BD 患者出現谷氨酸脫羧酶抗體的幾率高出正常人 2 倍以上，而谷氨酸脫羧酶抗體是 T1DM 的標志物[54]。Steardo 等[55]提出睡眠障礙是 BD 患者的核心癥狀，而睡眠障礙可導致交感神經興奮，抑制胰島素分泌，增加胰島素抵抗，同時還會刺激脂肪分解，增加血漿游離脂肪酸的水平，導致肝臟和肌肉脂肪沉積，反過來激活交感神經，形成惡性循環，增加 T2DM 風險[56-57]。由于海馬對穩態變化（包括葡萄糖水平變化）的敏感性較強，合并胰島素抵抗/T2DM 的 BD 患者相比血糖正常的 BD 患者，前者的海馬和皮質灰質體積顯著縮小，提示 BD 患者中胰島素抵抗和神經元萎縮之間可能存在聯系[58]，但海馬萎縮可能不是 BD 的必然結果，因為并非在所有研究中都發現了這一點。另外，BD 患者和 T2DM 患者均出現前額葉 N-乙酰天冬氨酸水平下降[59-60]，其水平與肌酸、磷酸肌酸（能量代謝物）水平呈正相關，表明 N-乙酰天冬氨酸變化與能量代謝受損有關，這是胰島素抵抗和糖尿病的標志[61]。已有研究顯示過氧化氫酶缺乏或功能障礙與 BD、糖尿病等疾病有關[62]，BD 患者在疾病發作前過氧化氫酶活性出現障礙[63]，過氧化氫分解減少，促炎細胞因子如腫瘤壞死因子-α、干擾素 γ 和白細胞介素 1β 合成增加，同時過氧化氫充當氧化劑損壞 β 細胞，從而中斷胰島素產生的信號通路[64]。BD 患者的基礎皮質醇水平較高，皮質醇覺醒反應減弱和晝夜皮質醇曲線變平，下丘腦-垂體-腎上腺系統對各種生理和心理應激源反應異常[65]，導致胰島素分泌減少和糖異生作用增加，從而促使高血糖加速進展為糖尿病[66]。
此外，藥物對 BD 合并糖尿病也起到了至關重要的作用。情感穩定劑是治療 BD 的常用藥物，但其對糖尿病的作用機制尚不明了。一些研究者認為使用鋰鹽、卡馬西平和丙戊酸鹽治療 BD 會破壞下丘腦-垂體軸，降低甲狀腺素水平，增加甲狀腺功能減退風險，導致體重增加[67]，增加心血管疾病和糖尿病患病風險[68]。另一方面，有學者發現丙戊酸鹽通過誘導調節性 T 細胞的分化來抑制胰島移植中的自身免疫復發和同種異體移植排斥，可用于 T1DM 的細胞治療[69]。組蛋白去乙酰化酶促進組蛋白去乙酰化，導致染色質松弛并激活轉錄過程，丙戊酸鹽是組蛋白去乙酰化酶的有效抑制劑，使 DNA 不易被基因轉錄因子接觸，從而使細胞凋亡相關的蛋白表達受到抑制，大大增強 β 細胞功能[70]。同時，丙戊酸鹽能阻止白細胞介素-1β 誘導核轉錄因子 κB 和細胞凋亡信號來減少 β 細胞損傷[70]。除了心境穩定劑，抗精神病藥也會對糖尿病發病率產生影響。王忠等[71]發現使用非典型抗精神病藥單獨治療 BD 時，代謝綜合征發病率會明顯上升。Pillinger 等[72]提出氯氮平和奧氮平是毒蕈堿型乙酰膽堿 M3 受體的有效拮抗劑，會阻斷胰島素分泌，導致使用這 2 種藥物治療 BD 比使用其他抗精神病藥治療有更高的葡萄糖代謝紊亂和體重增加的風險。Holt[73]發現抗精神病藥可通過增加體重、降低胰島素敏感性、減少其分泌等途徑增加糖尿病風險。Ohta 等[74]研究發現 β 細胞分泌的色氨酸羥化酶和多巴胺脫羧酶能催化合成 5-羥色胺，大多數用于治療精神疾病的藥物會影響 5-羥色胺信號，從而影響 β 細胞，導致胰島素分泌減少，尤其是在胰島中色氨酸羥化酶活性高的時期，例如孕期和嬰兒期。也有研究表明盡管接受抗精神病藥治療的 BD 患者其糖尿病年發病率明顯高于普通人群（3.39% vs. 0.32%～0.88%），但由于許多糖尿病患者還有其他危險因素，因此抗精神病藥與糖尿病之間的聯系可能是一種關聯而非因果關系，糖尿病患病率增加可能更多地歸因于 BD 相關病理生理學改變或患者生活方式，而不是藥物治療[75]。
4 抑郁癥與糖尿病
抑郁癥常表現為持續情緒低落、對活動缺乏興趣、疲倦、注意力不集中等[76]。據統計，截至 2017 年，全球共有 3.22 億人患有抑郁癥[77]，而截至 2019 年，我國抑郁癥患病人數超過 9 500 萬[78]。研究表明抑郁癥患病率在成年后達到高峰，55～74 歲女性患病率為 7.5%，男性為 5.5%[77]。抑郁癥是導致殘疾的主要原因，極大增加了全球疾病負擔。糖尿病患者的抑郁癥發生率為 10%～28%[79]，其中重度抑郁發生率可達 14.5%[80]。
糖尿病與抑郁癥存在雙向關系，二者之間的潛在交互作用機制包括炎癥反應、氧化應激及代謝變化等[81-82]。炎癥反應使糖尿病患者腸道通透性增加，血清咪唑丙酸酯和脂肪酶水平升高，引起代謝性毒素血癥[83]。代謝性毒素血癥誘發神經炎癥和情緒變化，可能增加抑郁癥發生風險[84]。除此之外，近年來內源性大麻素系統成為抑郁癥發病機制的研究熱點[85]。有研究者認為內源性大麻素系統是抑郁癥的生物標志物，通過調節大腦中的單胺誘導抑郁的發生，當內源性大麻素系統功能障礙、信號傳遞減弱時，糖尿病患者可能會出現抑郁癥狀[86]。氧化和亞硝化應激通路一直被認為是影響抑郁癥發生的潛在因素[87]。有研究發現抑郁癥患者的抗氧化能力降低[88]，糖尿病也與抗氧化能力降低有關[89]，因而抑郁癥可能增加糖尿病發生風險。輔助性 T 淋巴細胞 17 與自身免疫密切相關，分泌的白細胞介素-17 使血腦屏障通透性增加，激活小膠質細胞和星形膠質細胞[90-91]。神經膠質細胞的激活是抑郁癥的一個明顯特征[92]，導致突觸功能障礙和情緒變化。此外，線粒體功能障礙是代謝性疾病和神經精神疾病一個突出特征。抑郁癥的嚴重程度與線粒體功能受損程度有關[93]，在糖尿病患者體內無細胞線粒體 DNA 水平增加，出現胰島素抵抗[94]。還有研究者發現抑郁癥患者的急性期蛋白血漿水平升高，如 C 反應蛋白，該蛋白水平與糖尿病風險增加有關[95]。抑郁癥和糖尿病患者的對氧磷脂酶-1 水平均降低[96]，而有學者發現對氧磷脂酶-1 與心血管疾病、胰島素抵抗、抑郁癥和 T2DM 有關[97]。由此可見，抑郁癥與糖尿病相互作用和相互影響。
抗抑郁藥物的使用與 T2DM 風險存在相關性，抗抑郁藥物的種類和使用時間與糖尿病的發病風險直接相關，可能原因在于部分抗抑郁藥物會引起患者體重增加[98]。選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑作為抑郁的一線治療藥物可以輕度增加糖尿病患病風險，可能通過影響糖-胰島素平衡使 T2DM 發病風險增加[82]。但也有研究發現選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑能降低患者血糖，增強胰島素敏感性[99]。因而，目前關于抗抑郁藥物與糖尿病的關聯尚未形成統一觀點。
5 精神障礙合并糖尿病患者的干預
精神障礙合并糖尿病患者出現的癥狀和不良情緒會顯著降低其生活質量。因此有必要對精神障礙合并糖尿病患者進行干預，包括藥物與非藥物干預。
針對 SCZ 合并糖尿病患者，魏嘉欣[100]的研究顯示，二甲雙胍能有效彌補利培酮引起的胰島素敏感性降低，聯合利培酮與二甲雙胍進行治療，能改善糖代謝紊亂。朱杰等[101]將富馬酸喹硫平與心理治療結合，富馬酸喹硫平對多巴胺受體和 5-羥色胺 2A 受體具有雙重阻滯作用，可以強效地阻斷組胺 1 型受體及腎上腺素 1 受體，進而降低抗膽堿反應，促進陽性和陰性癥狀消失，穩定患者精神狀態[102]。何金珠[103]的研究顯示，奧氮平可有效結合多巴胺、5-羥色胺以及膽堿能等受體，改善患者精神狀態和認知能力；齊拉西酮可緩解 SCZ 的陰性與陽性癥狀；奧氮平聯合齊拉西酮能夠有效減輕精神病性癥狀，提高患者認知能力。陳孔樹等[104]研究發現利用黃芪對 SCZ 合并糖尿病患者進行治療，能降低血糖水平和胰島素抵抗指數。黃芪中含有的黃芪多糖可降低蛋白酪氨磷酸酶 1B 在糖尿病患者機體骨骼中的表達和活性，從而增加胰島素受體及底物在肌肉中酪氨酸酶磷酸化的水平，進而改善胰島素敏感性，降低機體血糖水平。曹媛媛等[105]觀察了疏肝益腎湯加減電針療法治療慢性 SCZ 合并糖尿病患者認知功能障礙的療效，發現其可以改善認知障礙并延緩認知水平下降。周琦[106]認為針對性護理（包括建立健康檔案、運動指導、針對性的健康教育）對 SCZ 合并糖尿病患者血糖控制有積極影響，可改善患者的遵醫行為，控制血糖。劉向群等[107]研究發現糖尿病膳食干預可有效改善 SCZ 合并糖尿病患者的血糖、血壓控制效果。此外，運動療法[108]、電針治療[109]、敘事療法結合 PDCA 循環管理[110]、綜合護理干預[111]和生活方式干預[112]等都被發現對 SCZ 合并糖尿病患者有一定效果。
針對 BD 合并糖尿病患者，國外研究顯示，對 BD 患者進行早期干預和抗自殺藥物治療（如鋰鹽），同時密切觀察和隨訪，是緩解自殺的最佳方法[45]。其次，胰島素抵抗可改變 BD 的病程，促進神經功能恢復[50]。另外，BD 患者使用抗精神病藥和其他精神藥物的多藥治療會增加患糖尿病的風險[75]。因此，對于使用精神藥物的 BD 患者，需要研究人員和臨床醫生給予更多關注。
抑郁癥合并糖尿病患者常存在用藥依從性差、生活方式欠佳和抑郁癥難以治療等問題，對這類患者的治療仍充滿挑戰。糖尿病教育診所整合精神科護理已被認為是一種有效的治療方法[113]。由于帕羅西汀可提高神經突觸間隙內 5-羥色胺濃度，產生抗焦慮和抗抑郁作用，該藥聯合常規降糖藥物如胰島素或口服降糖藥治療精神障礙合并糖尿病可增加患者對胰島素的敏感性[114]。陳曉燕[115]和黨亞楠等[116]研究發現常規降糖藥物聯合帕羅西汀治療可最大程度改善患者血糖，且明顯緩解抑郁情緒。
另外，臨床健康宣教[3]、行為和教育團體干預[117]也被發現可改善精神障礙合并糖尿病患者的血糖，提升生活質量和用藥依從性。而在常規護理基礎上予以個體化行為干預、個體化精神心理干預、健康宣教、飲食干預和用藥干預也可有效控制患者血糖水平，改善不良情緒，提高患者生活質量和治療信心[118]。
國外研究表明，精神藥物包括抗抑郁藥、鋰鹽和抗精神病藥的使用與糖尿病患病率較高有關，其中氯氮平、奧氮平和喹硫平的風險最高[119]。國內指南也提到，精神藥物包括抗精神病藥和抗抑郁藥可誘發和加重糖尿病的不良后果，可增加糖尿病的發生風險[120]。專家共識指出，氯氮平、奧氮平引起糖尿病的風險為高度，利培酮、喹硫平的風險為中度，齊拉西酮最低，若患者出現血糖增高，首選的措施可以考慮換用其他抗精神病藥[121]。劉江洋等[122]和劉虎軍等[123]亦發現喹硫平和氯氮平可能導致內分泌紊亂，從而引起糖尿病，其中氯氮平最易引發糖尿病的發生。因此，在治療與管理過程中應謹慎選擇抗精神病藥，尤其對于高齡和病程較長的患者，積極合理采用非藥物干預措施，及時評估患者發生糖尿病的風險，嚴密監測患者血糖變化，合理安排其生活方式，或可預防糖尿病的發生和發展。
6 結語
綜上所述，精神障礙與糖尿病在發病機制上存在復雜的交互作用，涉及遺傳、內分泌代謝、炎癥反應、氧化應激等多個方面。目前多采用藥物及非藥物干預方式來緩解精神障礙癥狀，改善血糖水平。對于精神障礙患者，藥物的選擇應盡可能考慮藥物對上述各方面的影響，尤其是對代謝的影響，以減少藥物不良反應誘發糖尿病。此外，還可合理增加非藥物干預，以在緩解精神癥狀的基礎上有效避免藥物不良反應，同時改善治療性關系，提升整體治療效果。
精神衛生健康是關乎民生的重大社會問題。據統計，截至 2019 年，我國精神障礙年患病率為 9.3%，終生患病率為 16.6%，精神障礙負擔占總疾病負擔的 7.4%[1]。精神障礙患者由于精神衰退及服用抗精神病藥等因素可致糖代謝異常，增加糖尿病發生風險[2]。然而，糖尿病亦可直接或間接影響患者中樞神經系統功能，導致精神癥狀的出現[3]。精神障礙與糖尿病之間相互作用，二者相互影響，增加并發癥和早期死亡的風險[4]。目前，精神障礙與糖尿病已成為世界關注的重點健康問題，其交互作用機制及治療手段復雜多樣，相關研究內容不斷更新，但還需要系統性的回顧與總結。因此，本文就精神分裂癥（schizophrenia，SCZ）、雙相情感障礙（bipolar disorder，BD）和抑郁癥等常見精神障礙與糖尿病的交互作用機制及干預進行探討分析，旨在為從事相關工作的醫務人員提供參考。
1 糖尿病發病機制
美國糖尿病協會 2020 年糖尿病醫學診療標準[5]將糖尿病劃分為 1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）、2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、妊娠期糖尿病和其他類型糖尿病。
T1DM 的發病機制尚未明確，但已有大量研究確定該病屬于自身免疫性疾病，致病因素涉及遺傳、免疫和環境因素[6-12]。遺傳因素是 T1DM 的潛在病因，流行病學研究表明，T1DM 患者兄弟姐妹的 T1DM 發病率為 6%，高于一般人群的 0.4%[6]。迄今為止，已經報道了超過 18 個糖尿病易感基因，但只有染色體 6p21 上的人白細胞抗原基因和染色體 11p15 上的胰島素基因與 T1DM 易感性相關[7]。然而，最近有研究者發現染色體 2p33 上的細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4 和染色體 1p13 上的非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶 22 也會增加 T1DM 的遺傳風險[8-9]。此外，還有研究表明 T1DM 與某些腸道病毒感染有關[10]。T 細胞通常靶向柯薩奇病毒 B4 的包膜蛋白，但 T1DM 患者的 T 細胞增殖反應顯著降低，最終導致 β 細胞被破壞[10]。環境因素中一些飲食成分，如牛血清白蛋白、β-酪蛋白和麩質，均被認為是 T1DM 的致病因素[11]。牛奶中的 β-酪蛋白和牛血清白蛋白似乎通過 T 淋巴細胞起作用，這些 T 淋巴細胞特異性攻擊 β 細胞特異性葡萄糖轉運蛋白分子。未溶解的麩質會引起腸黏膜亞臨床炎癥，從而增加侵襲性 T 淋巴細胞的比例。β 細胞的功能狀態也對 T1DM 的發病有影響，攝入高升糖指數的食物會增加胰島素的需求，迫使 β 細胞產生更多的胰島素，從而加速其破壞[12]。
T2DM 的病理生理涉及遺傳易感性和環境觸發因素的相互作用。高血糖由胰島衰竭代替全身性胰島素抵抗引起，T2DM 中的胰島衰竭與 β 細胞質量和功能缺陷以及胰高血糖素分泌增加有關[13]。T2DM 的胰島素抵抗主要表現在骨骼肌、肝臟和脂肪組織水平方面，其特征是胰島素刺激造成葡萄糖處理受損、無法抑制肝葡萄糖的產生及脂肪組織脂肪分解[14]。在細胞水平上，胰島素抵抗的誘導主要歸因于胰島素敏感組織中的異位脂質積累。T2DM 中的肥胖與脂肪細胞代謝受損有關，導致過度脂肪分解和隨之而來的血漿游離脂肪酸以及促炎細胞因子（腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6 等）水平增加[15]。因此，T2DM 中異常的脂肪組織代謝通過增加脂質積累或間接通過細胞因子介導的肝臟和骨骼肌中胰島素信號的破壞直接導致靶組織中的胰島素抵抗。盡管遺傳因素顯然在 T2DM 的發病機制中起促進作用，但環境似乎也是 T2DM 患病率上升的主要因素[16]。在這方面，最近的證據表明，與正常晝夜節律中斷相關的環境條件與 T2DM 的發病率增加有關；具體而言，在經歷夜班和輪班工作的個體中，T2DM 的發病率顯著增加[16]。
因此，T1DM 的發病機制復雜多樣，涉及遺傳、免疫、環境等多個因素。本文接下來就糖尿病與常見精神障礙的內在交互作用機制進行深入探討。
2 SCZ 與糖尿病
SCZ 是一種以患者認知、情感和行為等多方面障礙以及精神活動與環境不協調為主要臨床表現的嚴重精神障礙[17]。SCZ 好發于 18～50 歲人群[18]，具有發病率高、致殘率高、病死率高和治愈率低等特點，嚴重威脅患者身心健康與生活質量[19]。糖尿病是一種常見的慢性代謝紊亂性疾病，由多種致病因素長期作用形成[20]。研究顯示 SCZ 與糖尿病存在密切關聯[21-24]。2011 年，Coclami 等[25]發現 SCZ 患者中糖尿病發生率高，且糖尿病對精神疾病的預后有不利影響。近年 SCZ 與糖尿病共病的問題越來越受到人們關注。研究顯示 SCZ 患者糖尿病發病率為 15%～18%[22]，比普通人群糖尿病患病率提高了 2～5 倍[23-24]。但目前為止，SCZ 合并糖尿病的發病機制仍不甚明朗。
有研究者認為 SCZ 合并糖尿病這一現象主要與二者有共同遺傳易感基因、不健康生活方式、非典型抗精神病藥所致肥胖、代謝異常等不良反應以及 SCZ 患者神經內分泌失調等因素有關[26-30]。SCZ 與糖尿病均為復雜的多基因遺傳性疾病，遺傳因素在兩者的關系中起非常重要的作用[31]。到目前為止，至少有 338 個候選基因與 T2DM 相關，268 個候選基因與 SCZ 相關，其中 37 個基因與這 2 種疾病均相關，提示 T2DM 與 SCZ 之間存在共同遺傳易感基因[32]。基于家族全基因組連鎖分析，有研究發現SCZ 和糖尿病存在多個重疊的風險位點[33-34]。郭向晴等[28]采用 Taqman 基因分型技術對中國漢族人群 5-羥色胺受體 2C 基因的單核酸多態性位點（rs2192371、rs5988072）進行基因分型，結果發現 SCZ 合并糖尿病與 5-羥色胺受體 2C 基因多態性（rs2192371、rs5988072）存在較強的關聯，其可能是 SCZ 合并糖尿病的易感基因。Lin 等[34]發現參與糖代謝和認知功能的基因可能增加 SCZ 患者發生糖尿病的風險。例如，糖原合成酶激酶 3 基因在多巴胺通路、wnt 和胰島素信號通路中起關鍵作用。糖原合成酶激酶 3 調節通路在 SCZ 患者中受到干擾，SCZ 的許多易感基因可直接或間接調節糖原合成酶激酶 3 的活性，而多巴胺和 SCZ 之間的聯系已得到證實，胰島素在糖尿病的發病機制中起著舉足輕重的作用。因此，糖原合成酶激酶 3 基因可能是 SCZ 和糖尿病同時出現的原因[35]。因此，SCZ 和糖尿病之間可能存在遺傳相關性。
非典型抗精神病藥的使用是促發糖尿病的另一重要危險因素[36-37]。隋國梁等[38]和徐勁節等[39]研究發現長期使用利培酮、氯氮平等非典型抗精神病藥會損害患者體內血糖調節機制，增加糖尿病發生風險。其原因可能與非典型抗精神病藥抑制組胺1 型受體和拮抗 5-羥色胺 1A 受體而導致機體血糖調節異常有關[18, 40]。此外，SCZ 合并糖尿病還與神經內分泌因素相關[41-42]。研究顯示，SCZ 患者由于長期處于應激狀態，其下丘腦-垂體-腎上腺軸功能和分泌節律出現明顯異常，導致皮質醇異常增高，而皮質醇與胰島素抵抗、糖代謝紊亂、脂代謝紊亂等密切相關[41-42]。
此外，SCZ 患者因為身體狀況往往缺乏體育活動，特別是慢性 SCZ 患者和以陰性癥狀為主的 SCZ 患者常因行為遲鈍、主動性降低而造成體重增加及血脂、血糖水平異常，從而誘發糖尿病[29, 43]。而不良飲食習慣等不健康生活方式也是 SCZ 患者發生糖尿病的重要危險因素[44]。
綜上，SCZ 合并糖尿病患者的精神癥狀和糖尿病癥狀往往同時出現，2 種癥狀相互作用、相輔而行。一方面精神癥狀可加重機體糖代謝異常，另一方面機體糖代謝異常反過來又加劇精神癥狀[22]。因此必須提高對此類疾病的重視程度，采取科學有效的預防及治療措施，以最大程度減少 SCZ 患者發生糖尿病，降低臨床 SCZ 的治療難度，為患者帶來更多獲益。
3 BD 與糖尿病
BD 主要表現為情緒高漲和低落交替出現，伴有生理、心理、認知和行為等多方面改變，具有發作性、長期性和易復發等多種特點，嚴重影響患者生活及社會功能[45]。全球約 2% 的人口患 BD，可發生于任何年齡段，對社交、經濟和生活產生極大負面影響[46]。Geoffroy 等[47]指出早發性 BD 可增加某些軀體疾病的患病風險，使患者更容易出現糖尿病、甲狀腺功能障礙、肥胖和高血壓等。研究表明 BD 患者的過早死亡風險是普通人群的 2～3 倍[48]，導致死亡最重要的原因是心血管疾病，其中最主要危險因素是糖尿病[49]。有研究顯示，BD 患者發生胰島素抵抗和（或）糖尿病的幾率為 52%[50]。中國臺灣一項針對 766 427 例受試者的研究顯示，BD 患者的 T2DM 患病率高于正常人群，其患病風險是后者的 2.01 倍[51]。
有學者提出 BD 合并糖尿病這一結果可能是由于二者存在共同的發病機制[52]。谷氨酸脫羧酶促進 γ-氨基丁酸生成，γ-氨基丁酸能夠減輕胰腺炎癥，保護 β 細胞免受自身免疫性破壞，并在 T1DM 的情況下增強新 β 細胞再生[53]。有研究表明 BD 患者出現谷氨酸脫羧酶抗體的幾率高出正常人 2 倍以上，而谷氨酸脫羧酶抗體是 T1DM 的標志物[54]。Steardo 等[55]提出睡眠障礙是 BD 患者的核心癥狀，而睡眠障礙可導致交感神經興奮，抑制胰島素分泌，增加胰島素抵抗，同時還會刺激脂肪分解，增加血漿游離脂肪酸的水平，導致肝臟和肌肉脂肪沉積，反過來激活交感神經，形成惡性循環，增加 T2DM 風險[56-57]。由于海馬對穩態變化（包括葡萄糖水平變化）的敏感性較強，合并胰島素抵抗/T2DM 的 BD 患者相比血糖正常的 BD 患者，前者的海馬和皮質灰質體積顯著縮小，提示 BD 患者中胰島素抵抗和神經元萎縮之間可能存在聯系[58]，但海馬萎縮可能不是 BD 的必然結果，因為并非在所有研究中都發現了這一點。另外，BD 患者和 T2DM 患者均出現前額葉 N-乙酰天冬氨酸水平下降[59-60]，其水平與肌酸、磷酸肌酸（能量代謝物）水平呈正相關，表明 N-乙酰天冬氨酸變化與能量代謝受損有關，這是胰島素抵抗和糖尿病的標志[61]。已有研究顯示過氧化氫酶缺乏或功能障礙與 BD、糖尿病等疾病有關[62]，BD 患者在疾病發作前過氧化氫酶活性出現障礙[63]，過氧化氫分解減少，促炎細胞因子如腫瘤壞死因子-α、干擾素 γ 和白細胞介素 1β 合成增加，同時過氧化氫充當氧化劑損壞 β 細胞，從而中斷胰島素產生的信號通路[64]。BD 患者的基礎皮質醇水平較高，皮質醇覺醒反應減弱和晝夜皮質醇曲線變平，下丘腦-垂體-腎上腺系統對各種生理和心理應激源反應異常[65]，導致胰島素分泌減少和糖異生作用增加，從而促使高血糖加速進展為糖尿病[66]。
此外，藥物對 BD 合并糖尿病也起到了至關重要的作用。情感穩定劑是治療 BD 的常用藥物，但其對糖尿病的作用機制尚不明了。一些研究者認為使用鋰鹽、卡馬西平和丙戊酸鹽治療 BD 會破壞下丘腦-垂體軸，降低甲狀腺素水平，增加甲狀腺功能減退風險，導致體重增加[67]，增加心血管疾病和糖尿病患病風險[68]。另一方面，有學者發現丙戊酸鹽通過誘導調節性 T 細胞的分化來抑制胰島移植中的自身免疫復發和同種異體移植排斥，可用于 T1DM 的細胞治療[69]。組蛋白去乙酰化酶促進組蛋白去乙酰化，導致染色質松弛并激活轉錄過程，丙戊酸鹽是組蛋白去乙酰化酶的有效抑制劑，使 DNA 不易被基因轉錄因子接觸，從而使細胞凋亡相關的蛋白表達受到抑制，大大增強 β 細胞功能[70]。同時，丙戊酸鹽能阻止白細胞介素-1β 誘導核轉錄因子 κB 和細胞凋亡信號來減少 β 細胞損傷[70]。除了心境穩定劑，抗精神病藥也會對糖尿病發病率產生影響。王忠等[71]發現使用非典型抗精神病藥單獨治療 BD 時，代謝綜合征發病率會明顯上升。Pillinger 等[72]提出氯氮平和奧氮平是毒蕈堿型乙酰膽堿 M3 受體的有效拮抗劑，會阻斷胰島素分泌，導致使用這 2 種藥物治療 BD 比使用其他抗精神病藥治療有更高的葡萄糖代謝紊亂和體重增加的風險。Holt[73]發現抗精神病藥可通過增加體重、降低胰島素敏感性、減少其分泌等途徑增加糖尿病風險。Ohta 等[74]研究發現 β 細胞分泌的色氨酸羥化酶和多巴胺脫羧酶能催化合成 5-羥色胺，大多數用于治療精神疾病的藥物會影響 5-羥色胺信號，從而影響 β 細胞，導致胰島素分泌減少，尤其是在胰島中色氨酸羥化酶活性高的時期，例如孕期和嬰兒期。也有研究表明盡管接受抗精神病藥治療的 BD 患者其糖尿病年發病率明顯高于普通人群（3.39% vs. 0.32%～0.88%），但由于許多糖尿病患者還有其他危險因素，因此抗精神病藥與糖尿病之間的聯系可能是一種關聯而非因果關系，糖尿病患病率增加可能更多地歸因于 BD 相關病理生理學改變或患者生活方式，而不是藥物治療[75]。
4 抑郁癥與糖尿病
抑郁癥常表現為持續情緒低落、對活動缺乏興趣、疲倦、注意力不集中等[76]。據統計，截至 2017 年，全球共有 3.22 億人患有抑郁癥[77]，而截至 2019 年，我國抑郁癥患病人數超過 9 500 萬[78]。研究表明抑郁癥患病率在成年后達到高峰，55～74 歲女性患病率為 7.5%，男性為 5.5%[77]。抑郁癥是導致殘疾的主要原因，極大增加了全球疾病負擔。糖尿病患者的抑郁癥發生率為 10%～28%[79]，其中重度抑郁發生率可達 14.5%[80]。
糖尿病與抑郁癥存在雙向關系，二者之間的潛在交互作用機制包括炎癥反應、氧化應激及代謝變化等[81-82]。炎癥反應使糖尿病患者腸道通透性增加，血清咪唑丙酸酯和脂肪酶水平升高，引起代謝性毒素血癥[83]。代謝性毒素血癥誘發神經炎癥和情緒變化，可能增加抑郁癥發生風險[84]。除此之外，近年來內源性大麻素系統成為抑郁癥發病機制的研究熱點[85]。有研究者認為內源性大麻素系統是抑郁癥的生物標志物，通過調節大腦中的單胺誘導抑郁的發生，當內源性大麻素系統功能障礙、信號傳遞減弱時，糖尿病患者可能會出現抑郁癥狀[86]。氧化和亞硝化應激通路一直被認為是影響抑郁癥發生的潛在因素[87]。有研究發現抑郁癥患者的抗氧化能力降低[88]，糖尿病也與抗氧化能力降低有關[89]，因而抑郁癥可能增加糖尿病發生風險。輔助性 T 淋巴細胞 17 與自身免疫密切相關，分泌的白細胞介素-17 使血腦屏障通透性增加，激活小膠質細胞和星形膠質細胞[90-91]。神經膠質細胞的激活是抑郁癥的一個明顯特征[92]，導致突觸功能障礙和情緒變化。此外，線粒體功能障礙是代謝性疾病和神經精神疾病一個突出特征。抑郁癥的嚴重程度與線粒體功能受損程度有關[93]，在糖尿病患者體內無細胞線粒體 DNA 水平增加，出現胰島素抵抗[94]。還有研究者發現抑郁癥患者的急性期蛋白血漿水平升高，如 C 反應蛋白，該蛋白水平與糖尿病風險增加有關[95]。抑郁癥和糖尿病患者的對氧磷脂酶-1 水平均降低[96]，而有學者發現對氧磷脂酶-1 與心血管疾病、胰島素抵抗、抑郁癥和 T2DM 有關[97]。由此可見，抑郁癥與糖尿病相互作用和相互影響。
抗抑郁藥物的使用與 T2DM 風險存在相關性，抗抑郁藥物的種類和使用時間與糖尿病的發病風險直接相關，可能原因在于部分抗抑郁藥物會引起患者體重增加[98]。選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑作為抑郁的一線治療藥物可以輕度增加糖尿病患病風險，可能通過影響糖-胰島素平衡使 T2DM 發病風險增加[82]。但也有研究發現選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑能降低患者血糖，增強胰島素敏感性[99]。因而，目前關于抗抑郁藥物與糖尿病的關聯尚未形成統一觀點。
5 精神障礙合并糖尿病患者的干預
精神障礙合并糖尿病患者出現的癥狀和不良情緒會顯著降低其生活質量。因此有必要對精神障礙合并糖尿病患者進行干預，包括藥物與非藥物干預。
針對 SCZ 合并糖尿病患者，魏嘉欣[100]的研究顯示，二甲雙胍能有效彌補利培酮引起的胰島素敏感性降低，聯合利培酮與二甲雙胍進行治療，能改善糖代謝紊亂。朱杰等[101]將富馬酸喹硫平與心理治療結合，富馬酸喹硫平對多巴胺受體和 5-羥色胺 2A 受體具有雙重阻滯作用，可以強效地阻斷組胺 1 型受體及腎上腺素 1 受體，進而降低抗膽堿反應，促進陽性和陰性癥狀消失，穩定患者精神狀態[102]。何金珠[103]的研究顯示，奧氮平可有效結合多巴胺、5-羥色胺以及膽堿能等受體，改善患者精神狀態和認知能力；齊拉西酮可緩解 SCZ 的陰性與陽性癥狀；奧氮平聯合齊拉西酮能夠有效減輕精神病性癥狀，提高患者認知能力。陳孔樹等[104]研究發現利用黃芪對 SCZ 合并糖尿病患者進行治療，能降低血糖水平和胰島素抵抗指數。黃芪中含有的黃芪多糖可降低蛋白酪氨磷酸酶 1B 在糖尿病患者機體骨骼中的表達和活性，從而增加胰島素受體及底物在肌肉中酪氨酸酶磷酸化的水平，進而改善胰島素敏感性，降低機體血糖水平。曹媛媛等[105]觀察了疏肝益腎湯加減電針療法治療慢性 SCZ 合并糖尿病患者認知功能障礙的療效，發現其可以改善認知障礙并延緩認知水平下降。周琦[106]認為針對性護理（包括建立健康檔案、運動指導、針對性的健康教育）對 SCZ 合并糖尿病患者血糖控制有積極影響，可改善患者的遵醫行為，控制血糖。劉向群等[107]研究發現糖尿病膳食干預可有效改善 SCZ 合并糖尿病患者的血糖、血壓控制效果。此外，運動療法[108]、電針治療[109]、敘事療法結合 PDCA 循環管理[110]、綜合護理干預[111]和生活方式干預[112]等都被發現對 SCZ 合并糖尿病患者有一定效果。
針對 BD 合并糖尿病患者，國外研究顯示，對 BD 患者進行早期干預和抗自殺藥物治療（如鋰鹽），同時密切觀察和隨訪，是緩解自殺的最佳方法[45]。其次，胰島素抵抗可改變 BD 的病程，促進神經功能恢復[50]。另外，BD 患者使用抗精神病藥和其他精神藥物的多藥治療會增加患糖尿病的風險[75]。因此，對于使用精神藥物的 BD 患者，需要研究人員和臨床醫生給予更多關注。
抑郁癥合并糖尿病患者常存在用藥依從性差、生活方式欠佳和抑郁癥難以治療等問題，對這類患者的治療仍充滿挑戰。糖尿病教育診所整合精神科護理已被認為是一種有效的治療方法[113]。由于帕羅西汀可提高神經突觸間隙內 5-羥色胺濃度，產生抗焦慮和抗抑郁作用，該藥聯合常規降糖藥物如胰島素或口服降糖藥治療精神障礙合并糖尿病可增加患者對胰島素的敏感性[114]。陳曉燕[115]和黨亞楠等[116]研究發現常規降糖藥物聯合帕羅西汀治療可最大程度改善患者血糖，且明顯緩解抑郁情緒。
另外，臨床健康宣教[3]、行為和教育團體干預[117]也被發現可改善精神障礙合并糖尿病患者的血糖，提升生活質量和用藥依從性。而在常規護理基礎上予以個體化行為干預、個體化精神心理干預、健康宣教、飲食干預和用藥干預也可有效控制患者血糖水平，改善不良情緒，提高患者生活質量和治療信心[118]。
國外研究表明，精神藥物包括抗抑郁藥、鋰鹽和抗精神病藥的使用與糖尿病患病率較高有關，其中氯氮平、奧氮平和喹硫平的風險最高[119]。國內指南也提到，精神藥物包括抗精神病藥和抗抑郁藥可誘發和加重糖尿病的不良后果，可增加糖尿病的發生風險[120]。專家共識指出，氯氮平、奧氮平引起糖尿病的風險為高度，利培酮、喹硫平的風險為中度，齊拉西酮最低，若患者出現血糖增高，首選的措施可以考慮換用其他抗精神病藥[121]。劉江洋等[122]和劉虎軍等[123]亦發現喹硫平和氯氮平可能導致內分泌紊亂，從而引起糖尿病，其中氯氮平最易引發糖尿病的發生。因此，在治療與管理過程中應謹慎選擇抗精神病藥，尤其對于高齡和病程較長的患者，積極合理采用非藥物干預措施，及時評估患者發生糖尿病的風險，嚴密監測患者血糖變化，合理安排其生活方式，或可預防糖尿病的發生和發展。
6 結語
綜上所述，精神障礙與糖尿病在發病機制上存在復雜的交互作用，涉及遺傳、內分泌代謝、炎癥反應、氧化應激等多個方面。目前多采用藥物及非藥物干預方式來緩解精神障礙癥狀，改善血糖水平。對于精神障礙患者，藥物的選擇應盡可能考慮藥物對上述各方面的影響，尤其是對代謝的影響，以減少藥物不良反應誘發糖尿病。此外，還可合理增加非藥物干預，以在緩解精神癥狀的基礎上有效避免藥物不良反應，同時改善治療性關系，提升整體治療效果。