引用本文： 劉霞, 蒲俐, 周雪麗, 李闊, 何學勤, 秦敏, 馬登艷. 羅沙司他在腹膜透析患者中服藥依從性及其影響因素的研究. 華西醫學, 2021, 36(9): 1205-1209. doi: 10.7507/1002-0179.202106031 復制
腎性貧血是慢性腎臟病常見并發癥，在維持性透析患者中尤為多見。貧血可引起乏力、記憶力下降，嚴重時可導致心血管疾病[1]，而心血管疾病是導致腹膜透析患者預后不良的重要原因[2]，故其貧血問題不可小視。目前糾正腎性貧血的常用治療方式包括口服或者靜脈補充鐵劑、皮下注射促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO），嚴重時靜脈輸血治療。但口服補充鐵劑療效不如靜脈補充鐵劑，而長期靜脈補充鐵劑可能有全身活動性感染風險，皮下注射 EPO 可能引起嚴重高血壓從而導致心血管風險的增加，同時靜脈輸血可能引起嚴重輸血反應甚至死亡[3-4]。因此，尋找一種更適合改善腹膜透析患者貧血的藥物迫在眉睫，近期全球首個口服小分子低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑類治療腎性貧血的藥物羅沙司他已進入臨床[5]。羅沙司他能有效糾正腎性貧血，療效優于 EPO，同時可改善鐵的吸收利用，無需靜脈補鐵[6]。目前研究主要關注的是羅沙司他的療效及安全性，而關于服藥依從性的報道較少，因此本研究旨在分析維持性腹膜透析患者羅沙司他服藥依從性的影響因素，從而為改善其應用提供管理策略。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 調查對象
選擇 2020 年 7 月—2021 年 3 月在我院行維持性腹膜透析合并腎性貧血的患者作為研究對象。納入標準（全部滿足）：① 年齡≥18 歲；② 維持性腹膜透析≥3 個月；③ 伴有腎性貧血遵醫囑服用羅沙司他≥2 周；④ 神志清楚。排除標準（滿足其一）：① 意識或精神障礙，不愿配合；② 腹膜透析轉血液透析或腎移植；③ 3 個月內未進行門診隨訪。問卷剔除標準（滿足其一）：① 條目缺失值>5% 或有重要信息缺失（條目缺失值<5% 者，采用均數法估計，即條目缺失的數據用具有完整數據的其他樣本的該條目的均數代替）；② 雷同問卷；③ 規律作答的問卷。本研究已通過四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審查［審批號：2020 年審（3）號］。
1.2 調查方法
由 2 名經過統一培訓及考核的護理人員以訪談和問卷調查的方法開展調查，調查前采用統一指導語向調查對象解釋本次調查的目的、方法和意義，在取得其知情同意后開展調查，要求其獨立完成問卷填寫。調查資料當場收回，調查人員檢查、核對有無遺漏項。
1.3 調查工具
1.3.1 一般資料調查表
結合文獻[7]設計一般資料調查表，內容包括性別、年齡、受教育程度、婚姻狀況、居住地、職業、家庭人均月收入、透析齡、藥物認知、藥物不良反應、藥物可及性、服藥麻煩且方案復雜等。
1.3.2 Morisky 服藥依從性量表（Morisky Medication Adherence Scale-8，MMAS-8）
藥物不依從是指在治療期間患者不遵守醫生為其制定的治療方案的行為[8]。MMAS-8 是一種評估患者藥物依從性的有效評估工具，目前已被開發并用于評估慢性疾病患者藥物依從性[9]。該量表評分在 0～8 分，≤6 分為依從性差，>6 分為依從性好[10]。
1.4 觀察指標
根據 MMAS-8 得分將研究對象分為依從性好組（>6 分）和依從性差組（≤6 分），比較兩組患者一般資料調查表中的各項信息，以及血紅蛋白、白蛋白、血清鐵、總鐵結合力、血清鐵飽和度、鐵蛋白、C 反應蛋白等臨床生化指標。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 22.0 軟件進行統計分析。正態分布計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用 t 檢驗；非正態分布計量資料采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗；計數資料以例數和/或百分比表示，無序資料組間比較采用 χ2 檢驗，有序資料組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗。將單因素分析中 P<0.10 的因素納入多因素二分類 logistic 逐步回歸分析，篩選影響服藥依從性的危險因素，計算比值比（odds ratio，OR）及 95% 置信區間（confidence interval，CI）。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料
共發放調查問卷 104 份，回收有效問卷 100 份，有效回收率為 96.15%。在100 例患者中，男 57 例，女 43 例；平均年齡為（45.78±13.59）歲；平均透析齡為 12（5，32.75）個月。患者一般資料見表 1。
表1
羅沙司他服藥依從性與相關影響因素關系的單因素分析［例（%）］
2.2 羅沙司他服藥依從性相關影響因素的單因素分析
100 例患者羅沙司他服藥依從性平均得分為（5.19±1.72）分；其中，依從性好 39 例（39%），依從性差 61 例（61%）。兩組患者的婚姻狀況、藥物認知、服藥麻煩且方案復雜及藥物不良反應比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；其余指標比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
2.3 羅沙司他服藥依從性影響因素的 logistic 回歸分析
將單因素分析中 P<0.10 的變量，以及結合文獻回顧和臨床意義可能影響服藥依從性的變量等為自變量，行二分類 logistic 回歸逐步法進行多因素分析，賦值情況見表 2。結果顯示，藥物認知、服藥麻煩且方案復雜、藥物不良反應均為影響服藥依從性的危險因素，見表 3。
表2
多因素二分類 logistic 回歸變量賦值表
表3
患者服藥依從性影響因素的 logistic 回歸分析
2.4 不同服藥依從性患者的臨床檢查指標比較
兩組患者比較，依從性好組血紅蛋白低于依從性差組（Z=?2.259，P=0.024）；其余臨床檢查指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 4。
表4
不同服藥依從性患者臨床檢查指標比較
3 討論
3.1 羅沙司他服藥依從性現狀不容樂觀
最新的腎性貧血指南指出腎性貧血治療達標標準為血紅蛋白≥110 g/L[11]。本研究中患者的貧血治療達標率較低，迫切需要尋找其原因，并針對這些影響因素制定相應的改善策略，從而更好地改善患者血紅蛋白水平。羅沙司他作為糾正腎性貧血的創新藥物，臨床研究關注重點為其安全性和有效性，但服藥依從性差一直是藥物治療過程中面臨的一大難題，尤其對于需長期服藥的中老年慢性病患者而言，伴隨著年齡增長，患者記憶力、理解力有所減退，易出現藥物漏服、少服情況，導致貧血治療指標達標率下降[12]。因此對羅沙司他服藥依從性的調查有助于為醫護工作者制定針對性的干預措施提供指導。在本研究中，患者服藥依從性平均得分為（5.19±1.72）分，服藥依從性差者占 61%，說明羅沙司他服藥依從性現狀不容樂觀。
3.2 羅沙司他服藥依從性的相關影響因素
本研究顯示，藥物認知、服藥麻煩且方案復雜、藥物不良反應與羅沙司他服藥依從性的好與差存在相關性。
3.2.1 對疾病及藥物相關知識認識不足
影響患者遵醫行為的自身相關因素主要包括對疾病的認知、知識、信念、態度和期望等[7]，而國內多數研究也提示，患者對疾病認知越透徹，其服藥或治療依從性就越好[13-14]。本研究也發現部分患者因疾病認知不足導致停藥。該藥于 2017 年 10 月 18 日通過國家食品藥品監督局審批[15]，大多數患者對藥物認知不足，醫護人員對患者進行藥物指導及宣教不夠細致等，導致患者對藥物的目的、作用及服藥時間不完全清楚，患者未能堅持服藥，從而導致患者使用藥物后未達到預期的效果。因此在接下來的工作中要加強臨床醫護人員對患者進行全面、系統的用藥指導，促進其充分了解腎性貧血的相關知識和治療方案，明確服用羅沙司他的時間、劑量、可能出現的不良反應及緩解辦法等，以正確的認知和態度對待疾病，增強服藥信念。
3.2.2 服藥麻煩且方案復雜
羅沙司他有 20、50 mg 2 種規格，用法根據體重而不同[15]。應根據血紅蛋白水平對羅沙司他的劑量進行調整，以使血紅蛋白水平達到并維持在 100～120 g/L[16]；而遺忘是影響患者尤其是老年患者服藥依從性最主要的因素[17]；疾病治療方案復雜、片劑數量和用藥頻率則是影響患者依從性的關鍵因素[18]。治療方案的用藥種類越多、每天用藥次數越多、治療療程越長，越容易干擾患者的正常生活，降低生活質量，對治療依從性產生負面影響，并導致較差的長期效果。
在本研究中，37 例患者認為羅沙司他服藥麻煩且方案復雜。已有研究發現，慢性病患者認為治療所需藥物的服用方法越便利，對服用頻率和服用時間越滿意，則依從性越好[19]。由此提示醫務工作者在保證治療效果的基礎上盡量選擇基礎、簡單、便捷的治療方案，或許可有效提高患者的接受性及遵醫行為。不同患者對用藥方案的偏好不盡相同，在制定用藥方案時，可由患者參與治療方案的選擇，從而達到患者高服藥依從性的目的。針對患者容易遺忘，可鼓勵患者使用鬧鈴或在手機 APP 上創建用藥計劃、記錄服藥信息、發送服藥提醒，從而避免漏服或誤服藥物，進而提高患者的服藥依從性。
3.2.3 藥物不良反應
既往文獻報道服用羅沙司他患者在治療期間發生不良事件，其常見的不良反應有惡心、嘔吐、頭痛、腹瀉等[16]。在本次研究中部分患者因藥物不良反應而停藥，40% 的患者有不同程度的藥物不良反應，90% 的患者服藥種類>5 種，而多種藥物的同時使用可能會增加藥物不良反應的發生，故臨床醫生或臨床藥師應將患者使用的多種藥物進行分析，尋找是否同時使用了有相互作用的藥物，避免誤停羅沙司他，同時在羅沙司他的臨床用藥中要關注患者是否有藥物不良反應，告知其正確的服藥時機從而減少藥物不良反應的發生。
3.3 不同服藥依從性患者臨床檢查指標比較
本研究發現，羅沙司他服藥依從性好者的血紅蛋白［104.00（91.00，114.00）g/L］較服藥依從性差者［113.00（101.50，122.50）g/L］低，這與研究者的預先設想不一致，究其原因，可能與該研究的納入樣本量較小，研究時長較短，同時缺乏前期臨床基線數據從而導致研究結果出現誤差，這也將是下一步研究需要改進的方向。
綜上所述，羅沙司他作為糾正貧血的一種新型藥物，在腎性貧血中的應用價值較高，能有效、安全地改善患者的貧血情況，在臨床得到廣泛推廣[20]。由于羅沙司他為臨床新型藥物，在基層醫院覆蓋面不大，因此在患者計劃使用羅沙司他前，要綜合考慮其隨訪醫院的藥物供應情況。同時，由于羅沙司他服藥的復雜性，患者需在醫生的指導下定期服用，且規律定期門診隨訪很重要[21]。藥物依從性問題是全球性挑戰，其影響因素復雜，本研究發現，維持性腹膜透析患者羅沙司他服藥依從性整體較差，主要受藥物認知、服藥麻煩且方案復雜及藥物不良反應影響。因此，醫務人員應針對患者制定個性化的用藥計劃，鼓勵其以正確的認知和態度對待疾病，改善服藥依從性。
腎性貧血是慢性腎臟病常見并發癥，在維持性透析患者中尤為多見。貧血可引起乏力、記憶力下降，嚴重時可導致心血管疾病[1]，而心血管疾病是導致腹膜透析患者預后不良的重要原因[2]，故其貧血問題不可小視。目前糾正腎性貧血的常用治療方式包括口服或者靜脈補充鐵劑、皮下注射促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO），嚴重時靜脈輸血治療。但口服補充鐵劑療效不如靜脈補充鐵劑，而長期靜脈補充鐵劑可能有全身活動性感染風險，皮下注射 EPO 可能引起嚴重高血壓從而導致心血管風險的增加，同時靜脈輸血可能引起嚴重輸血反應甚至死亡[3-4]。因此，尋找一種更適合改善腹膜透析患者貧血的藥物迫在眉睫，近期全球首個口服小分子低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑類治療腎性貧血的藥物羅沙司他已進入臨床[5]。羅沙司他能有效糾正腎性貧血，療效優于 EPO，同時可改善鐵的吸收利用，無需靜脈補鐵[6]。目前研究主要關注的是羅沙司他的療效及安全性，而關于服藥依從性的報道較少，因此本研究旨在分析維持性腹膜透析患者羅沙司他服藥依從性的影響因素，從而為改善其應用提供管理策略。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 調查對象
選擇 2020 年 7 月—2021 年 3 月在我院行維持性腹膜透析合并腎性貧血的患者作為研究對象。納入標準（全部滿足）：① 年齡≥18 歲；② 維持性腹膜透析≥3 個月；③ 伴有腎性貧血遵醫囑服用羅沙司他≥2 周；④ 神志清楚。排除標準（滿足其一）：① 意識或精神障礙，不愿配合；② 腹膜透析轉血液透析或腎移植；③ 3 個月內未進行門診隨訪。問卷剔除標準（滿足其一）：① 條目缺失值>5% 或有重要信息缺失（條目缺失值<5% 者，采用均數法估計，即條目缺失的數據用具有完整數據的其他樣本的該條目的均數代替）；② 雷同問卷；③ 規律作答的問卷。本研究已通過四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審查［審批號：2020 年審（3）號］。
1.2 調查方法
由 2 名經過統一培訓及考核的護理人員以訪談和問卷調查的方法開展調查，調查前采用統一指導語向調查對象解釋本次調查的目的、方法和意義，在取得其知情同意后開展調查，要求其獨立完成問卷填寫。調查資料當場收回，調查人員檢查、核對有無遺漏項。
1.3 調查工具
1.3.1 一般資料調查表
結合文獻[7]設計一般資料調查表，內容包括性別、年齡、受教育程度、婚姻狀況、居住地、職業、家庭人均月收入、透析齡、藥物認知、藥物不良反應、藥物可及性、服藥麻煩且方案復雜等。
1.3.2 Morisky 服藥依從性量表（Morisky Medication Adherence Scale-8，MMAS-8）
藥物不依從是指在治療期間患者不遵守醫生為其制定的治療方案的行為[8]。MMAS-8 是一種評估患者藥物依從性的有效評估工具，目前已被開發并用于評估慢性疾病患者藥物依從性[9]。該量表評分在 0～8 分，≤6 分為依從性差，>6 分為依從性好[10]。
1.4 觀察指標
根據 MMAS-8 得分將研究對象分為依從性好組（>6 分）和依從性差組（≤6 分），比較兩組患者一般資料調查表中的各項信息，以及血紅蛋白、白蛋白、血清鐵、總鐵結合力、血清鐵飽和度、鐵蛋白、C 反應蛋白等臨床生化指標。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 22.0 軟件進行統計分析。正態分布計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用 t 檢驗；非正態分布計量資料采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗；計數資料以例數和/或百分比表示，無序資料組間比較采用 χ2 檢驗，有序資料組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗。將單因素分析中 P<0.10 的因素納入多因素二分類 logistic 逐步回歸分析，篩選影響服藥依從性的危險因素，計算比值比（odds ratio，OR）及 95% 置信區間（confidence interval，CI）。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料
共發放調查問卷 104 份，回收有效問卷 100 份，有效回收率為 96.15%。在100 例患者中，男 57 例，女 43 例；平均年齡為（45.78±13.59）歲；平均透析齡為 12（5，32.75）個月。患者一般資料見表 1。
表1
羅沙司他服藥依從性與相關影響因素關系的單因素分析［例（%）］
2.2 羅沙司他服藥依從性相關影響因素的單因素分析
100 例患者羅沙司他服藥依從性平均得分為（5.19±1.72）分；其中，依從性好 39 例（39%），依從性差 61 例（61%）。兩組患者的婚姻狀況、藥物認知、服藥麻煩且方案復雜及藥物不良反應比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；其余指標比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
2.3 羅沙司他服藥依從性影響因素的 logistic 回歸分析
將單因素分析中 P<0.10 的變量，以及結合文獻回顧和臨床意義可能影響服藥依從性的變量等為自變量，行二分類 logistic 回歸逐步法進行多因素分析，賦值情況見表 2。結果顯示，藥物認知、服藥麻煩且方案復雜、藥物不良反應均為影響服藥依從性的危險因素，見表 3。
表2
多因素二分類 logistic 回歸變量賦值表
表3
患者服藥依從性影響因素的 logistic 回歸分析
2.4 不同服藥依從性患者的臨床檢查指標比較
兩組患者比較，依從性好組血紅蛋白低于依從性差組（Z=?2.259，P=0.024）；其余臨床檢查指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 4。
表4
不同服藥依從性患者臨床檢查指標比較
3 討論
3.1 羅沙司他服藥依從性現狀不容樂觀
最新的腎性貧血指南指出腎性貧血治療達標標準為血紅蛋白≥110 g/L[11]。本研究中患者的貧血治療達標率較低，迫切需要尋找其原因，并針對這些影響因素制定相應的改善策略，從而更好地改善患者血紅蛋白水平。羅沙司他作為糾正腎性貧血的創新藥物，臨床研究關注重點為其安全性和有效性，但服藥依從性差一直是藥物治療過程中面臨的一大難題，尤其對于需長期服藥的中老年慢性病患者而言，伴隨著年齡增長，患者記憶力、理解力有所減退，易出現藥物漏服、少服情況，導致貧血治療指標達標率下降[12]。因此對羅沙司他服藥依從性的調查有助于為醫護工作者制定針對性的干預措施提供指導。在本研究中，患者服藥依從性平均得分為（5.19±1.72）分，服藥依從性差者占 61%，說明羅沙司他服藥依從性現狀不容樂觀。
3.2 羅沙司他服藥依從性的相關影響因素
本研究顯示，藥物認知、服藥麻煩且方案復雜、藥物不良反應與羅沙司他服藥依從性的好與差存在相關性。
3.2.1 對疾病及藥物相關知識認識不足
影響患者遵醫行為的自身相關因素主要包括對疾病的認知、知識、信念、態度和期望等[7]，而國內多數研究也提示，患者對疾病認知越透徹，其服藥或治療依從性就越好[13-14]。本研究也發現部分患者因疾病認知不足導致停藥。該藥于 2017 年 10 月 18 日通過國家食品藥品監督局審批[15]，大多數患者對藥物認知不足，醫護人員對患者進行藥物指導及宣教不夠細致等，導致患者對藥物的目的、作用及服藥時間不完全清楚，患者未能堅持服藥，從而導致患者使用藥物后未達到預期的效果。因此在接下來的工作中要加強臨床醫護人員對患者進行全面、系統的用藥指導，促進其充分了解腎性貧血的相關知識和治療方案，明確服用羅沙司他的時間、劑量、可能出現的不良反應及緩解辦法等，以正確的認知和態度對待疾病，增強服藥信念。
3.2.2 服藥麻煩且方案復雜
羅沙司他有 20、50 mg 2 種規格，用法根據體重而不同[15]。應根據血紅蛋白水平對羅沙司他的劑量進行調整，以使血紅蛋白水平達到并維持在 100～120 g/L[16]；而遺忘是影響患者尤其是老年患者服藥依從性最主要的因素[17]；疾病治療方案復雜、片劑數量和用藥頻率則是影響患者依從性的關鍵因素[18]。治療方案的用藥種類越多、每天用藥次數越多、治療療程越長，越容易干擾患者的正常生活，降低生活質量，對治療依從性產生負面影響，并導致較差的長期效果。
在本研究中，37 例患者認為羅沙司他服藥麻煩且方案復雜。已有研究發現，慢性病患者認為治療所需藥物的服用方法越便利，對服用頻率和服用時間越滿意，則依從性越好[19]。由此提示醫務工作者在保證治療效果的基礎上盡量選擇基礎、簡單、便捷的治療方案，或許可有效提高患者的接受性及遵醫行為。不同患者對用藥方案的偏好不盡相同，在制定用藥方案時，可由患者參與治療方案的選擇，從而達到患者高服藥依從性的目的。針對患者容易遺忘，可鼓勵患者使用鬧鈴或在手機 APP 上創建用藥計劃、記錄服藥信息、發送服藥提醒，從而避免漏服或誤服藥物，進而提高患者的服藥依從性。
3.2.3 藥物不良反應
既往文獻報道服用羅沙司他患者在治療期間發生不良事件，其常見的不良反應有惡心、嘔吐、頭痛、腹瀉等[16]。在本次研究中部分患者因藥物不良反應而停藥，40% 的患者有不同程度的藥物不良反應，90% 的患者服藥種類>5 種，而多種藥物的同時使用可能會增加藥物不良反應的發生，故臨床醫生或臨床藥師應將患者使用的多種藥物進行分析，尋找是否同時使用了有相互作用的藥物，避免誤停羅沙司他，同時在羅沙司他的臨床用藥中要關注患者是否有藥物不良反應，告知其正確的服藥時機從而減少藥物不良反應的發生。
3.3 不同服藥依從性患者臨床檢查指標比較
本研究發現，羅沙司他服藥依從性好者的血紅蛋白［104.00（91.00，114.00）g/L］較服藥依從性差者［113.00（101.50，122.50）g/L］低，這與研究者的預先設想不一致，究其原因，可能與該研究的納入樣本量較小，研究時長較短，同時缺乏前期臨床基線數據從而導致研究結果出現誤差，這也將是下一步研究需要改進的方向。
綜上所述，羅沙司他作為糾正貧血的一種新型藥物，在腎性貧血中的應用價值較高，能有效、安全地改善患者的貧血情況，在臨床得到廣泛推廣[20]。由于羅沙司他為臨床新型藥物，在基層醫院覆蓋面不大，因此在患者計劃使用羅沙司他前，要綜合考慮其隨訪醫院的藥物供應情況。同時，由于羅沙司他服藥的復雜性，患者需在醫生的指導下定期服用，且規律定期門診隨訪很重要[21]。藥物依從性問題是全球性挑戰，其影響因素復雜，本研究發現，維持性腹膜透析患者羅沙司他服藥依從性整體較差，主要受藥物認知、服藥麻煩且方案復雜及藥物不良反應影響。因此，醫務人員應針對患者制定個性化的用藥計劃，鼓勵其以正確的認知和態度對待疾病，改善服藥依從性。
