牙周病是常見的牙周支持組織慢性感染性疾病。近年，牙周病與腦梗死相關研究逐漸增多，但二者間的因果關系仍尚不明確。動脈粥樣硬化是腦梗死的主要病因之一，牙周病可能與動脈粥樣硬化有關。而積極進行牙周病的預防和治療可能可會降低罹患心腦血管病的風險。因此，深入了解牙周病與腦梗死的關系，探索潛在的作用機制，進而采取針對性的治療措施，對腦梗死的防治有重要意義。該文對牙周病與腦梗死發病關系的研究進展及可能機制做一闡述。
引用本文： 譚小鳳, 王常屹, 劉帆. 牙周病與腦梗死相關性的研究進展. 華西醫學, 2021, 36(6): 812-815. doi: 10.7507/1002-0179.202105047 復制
牙周病是發生于牙齦、牙周膜等牙周支持組織的慢性感染性疾病，在全球范圍內患病率可高達 90%[1]。腦梗死是我國致死及致殘的首要病因[2]。近年來研究提示，牙周病與腦梗死密切相關。因此，本文將對牙周病與腦梗死發病關系的研究進行文獻回顧，探討可能的作用機制及研究進展，并就治療牙周病對腦梗死發病可能的影響進行相關分析。
1 牙周病與腦梗死的相關性
美國社區動脈粥樣硬化風險研究對牙周病與腦梗死的關系進行了探索，研究者將受試者牙周病嚴重程度分為 7 個等級，進行了 15 年的隨訪[3]。研究發現，牙周病與大動脈粥樣硬化型腦梗死［風險比（hazard ratio，HR）=2.2，95% 置信區間（confidence interval，CI）（1.3，3.8）］和心源性栓塞型腦梗死［HR=2.6，95%CI（1.2，5.6）］顯著相關，而與腔隙性腦梗死無關［HR=1.3，95%CI（0.6，2.8）］，且牙周病最嚴重的受試者腦梗死的發病率最高［腦梗死發病率為 5.03/（1 000 人·年），95%CI（3.57，7.07）］[3]。本研究不僅發現了牙周病與腦梗死的相關性，也提示了牙周病嚴重程度與腦梗死風險間的關系。我國一項納入 161 923 例罹患牙齦炎或牙周炎患者的研究發現，牙周炎患者在隨訪期間罹患腦梗死的風險較牙齦炎患者更高［HR=1.16，95%CI（1.04，1.29）］[4]。一項納入 3 項隊列研究和 5 項病例對照研究的 meta 分析也提示牙周炎患者罹患腦梗死的風險顯著增加[5]。基于上述研究基礎，牙周病與新發腦梗死的關系得到了初步驗證，但牙周病與腦梗死復發的關系尚不清楚。
Sen 等[6]前瞻性納入 106 例因腦卒中或短暫性腦缺血發作入院的患者，評估其牙周病嚴重程度，并進行 24 個月的隨訪。研究發現，在校正心血管疾病相關危險因素后，牙周病較重的患者較牙周病較輕的患者心腦血管事件復發的風險更高［HR=2.8，95%CI（1.2，6.5）］。該研究證實了牙周病對腦梗死復發風險潛在的影響。
基于以上文獻回顧我們發現，牙周病與新發腦梗死及腦梗死復發均存在密切聯系，但二者間是否具有因果關系仍存在爭議[7]。Bell 等[8]嘗試通過孟德爾隨機化研究探索牙周病與腦梗死間的因果關系，但結果為陰性。
2 牙周病與動脈粥樣硬化的相關性
動脈粥樣硬化是腦梗死的主要病理學基礎。近年來，有研究者提出感染性疾病可能與大動脈粥樣硬化性病變有關，而后者可能可以導致腦梗死的發生[9]。既往研究發現，動脈粥樣硬化斑塊中可檢出牙周病原菌的脫氧核糖核酸[10]。
一項納入 711 例未患有腦卒中或心肌梗死的老年受試者的研究發現，牙周病越嚴重的患者牙齒缺失的數量越多，有 0～9 顆牙齒缺失的受試者合并頸動脈斑塊的比例為 46%，有 10 顆及以上牙齒缺失的受試者合并頸動脈斑塊的比例約 60%[11]。該研究提示牙周病可能與無癥狀的動脈粥樣硬化病變相關。另一項納入 45 例接受牙周檢查的行頸動脈內膜切除術患者的橫斷面研究發現，頸動脈斑塊的微生物群與口腔來源一致，且牙周炎與斑塊易損性有關[12]。
研究者們進一步在動物實驗中探索牙周病與動脈粥樣硬化的關系。Li 等[13]在小鼠模型中重復靜脈注射牙周致病菌牙齦卟啉單胞菌。實驗發現注射牙齦卟啉單胞菌的實驗組小鼠較空白對照組小鼠在主動脈近端發生動脈粥樣硬化病變的時間更早，且動脈粥樣硬化病變更嚴重。注射 10 周后，在對照組小鼠尚未出現明顯病變時，實驗組小鼠主動脈近端已發生動脈粥樣硬化病變。注射 24 周后，實驗組小鼠主動脈近端病變大小為對照組的 9 倍（P<0.001）。上述動物實驗均為牙周炎與動脈粥樣硬化間的相關性提供了相應證據。
3 牙周病與腦梗死相關性的可能機制
牙周病與腦梗死的相關性可能與多種機制有關[14]：① 牙周病作為一種感染性疾病，在日常刷牙或牙周治療等過程中，其致病細菌可能侵入血液循環，導致慢性、反復發作的低水平菌血癥。② 牙周病可導致全身性炎癥，使血清炎癥介質水平升高，如白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子 α、C-反應蛋白等。全身性炎癥可損傷血管內皮細胞，導致動脈粥樣硬化斑塊形成。③ 由于細菌熱休克蛋白與人熱休克蛋白在結構上高度同源，因此牙齦卟啉單胞菌熱休克蛋白 60 和人熱休克蛋白 60 可發生交叉反應，導致內皮損傷，誘發全身免疫反應。此外，有研究發現牙周病與心房顫動密切相關，心房顫動可能可以影響牙周病與腦梗死的相關性[15]。
還有觀點認為牙周病可通過影響血脂水平介導與腦梗死的相關性。韓國一項研究發現[16]，牙周炎患者血清高密度脂蛋白膽固醇水平降低，血清甘油三酯水平升高。另一項研究則發現，在女性中較高的低密度脂蛋白膽固醇［比值比（odds ratio，OR）=2.38，95%CI（1.01，5.60）］及較低的高密度脂蛋白膽固醇［OR=1.65，95%CI（1.03，2.66）］與牙周炎顯著相關[17]。有體外試驗發現牙齦卟啉單胞菌可以氧化高密度脂蛋白，將其從抗炎脂質轉化為促炎脂質[18]。還有研究發現牙齦卟啉單胞菌可以水解脂蛋白，將其轉變為與動脈粥樣硬化發生密切相關的載脂蛋白片段[19]。
總的來說，牙周病與腦梗死的相關性主要與牙周病導致的炎癥反應有關，尤其是動脈粥樣硬化在牙周病與腦梗死間的相關性中起重要作用[20]。
4 牙周病治療對腦梗死的影響
由于菌斑微生物是導致牙周病的重要原因，因此牙周病治療的關鍵在于清除菌斑及病變的牙周組織，阻止疾病的進展。牙周病的基礎治療主要包括口腔衛生宣教及牙周機械治療，適用于每一位牙周病患者。齦下刮治和根面平整術，即用齦下刮治器去除位于牙周袋內根面上的齦下牙石和菌斑，破壞菌斑生物膜結構。目前常用的刮治方法包括手工刮治和超聲刮治。根據治療的頻次，可分為分區段刮治和一次性刮治。近年來研究提示兩種治療方法均能明顯改善牙周組織臨床指標[21-22]。由于部分口腔部位牙周器械難以刮治徹底，不易控制殘留炎癥，故藥物治療，如抗菌藥物類藥物，在牙周病的治療方案中也占有重要地位，可作為刮治術的補充。此外，對于某些病例采用手術治療可能也會取得較好的療效[23]。
研究者對牙周病治療與腦梗死風險的關系進行了相應探索。Lee 等[24]發現，在未患有牙周病的受試者中，腦梗死的年發病率為 0.32%；在牙周病患者中，進行口腔疾病預防的受試者腦梗死年發病率最低（0.14%），接受強化治療或拔牙治療的受試者腦梗死年發病率為 0.39%，而未進行牙周病治療的受試者腦梗死年發病率最高，為 0.48%。多因素 Cox 回歸模型在校正混雜因素后提示，接受牙周病預防或治療的受試者罹患腦梗死的風險顯著低于未患有牙周病的受試者［預防：HR=0.78，95%CI（0.75，0.81）；治療：HR=0.95，95%CI（0.91，0.99）］[24]。上述研究提示治療牙周病可能可以降低罹患腦梗死的風險。韓國一項研究也得出了類似的結果，規律接受口腔護理可降低罹患心血管疾病的風險[25]。
5 牙周病的預防
采取有效措施進行預防是關鍵環節。有效措施首先包括戒煙，因為吸煙會影響到口腔中性粒細胞趨化反應，導致局部的血液循環減少；其次，合并糖尿病的患者尤其容易誘發牙周病變，因為糖尿病會嚴重影響患者自身免疫力[26]。最后，防治牙周病最簡便有效的措施為正確刷牙和定期進行口腔檢查，能夠及時了解牙周健康程度，做到早發現早干預。
6 展望
綜上所述，大多數研究均提示牙周病與腦梗死間具有相關性，但二者間是否具有因果關系尚不能確定。由于體外試驗及動物實驗均發現牙周病可以促進動脈粥樣硬化的形成和發展，且有研究提示積極進行牙周病的預防和治療可能可以降低罹患心腦血管病的風險，因此臨床醫生應重視口腔衛生對心腦血管病潛在的影響，做好相應的宣教和預防工作。此外，設計高質量臨床干預試驗來明確牙周病與腦梗死間的因果關系，對于防治腦梗死具有重要意義。
牙周病是發生于牙齦、牙周膜等牙周支持組織的慢性感染性疾病，在全球范圍內患病率可高達 90%[1]。腦梗死是我國致死及致殘的首要病因[2]。近年來研究提示，牙周病與腦梗死密切相關。因此，本文將對牙周病與腦梗死發病關系的研究進行文獻回顧，探討可能的作用機制及研究進展，并就治療牙周病對腦梗死發病可能的影響進行相關分析。
1 牙周病與腦梗死的相關性
美國社區動脈粥樣硬化風險研究對牙周病與腦梗死的關系進行了探索，研究者將受試者牙周病嚴重程度分為 7 個等級，進行了 15 年的隨訪[3]。研究發現，牙周病與大動脈粥樣硬化型腦梗死［風險比（hazard ratio，HR）=2.2，95% 置信區間（confidence interval，CI）（1.3，3.8）］和心源性栓塞型腦梗死［HR=2.6，95%CI（1.2，5.6）］顯著相關，而與腔隙性腦梗死無關［HR=1.3，95%CI（0.6，2.8）］，且牙周病最嚴重的受試者腦梗死的發病率最高［腦梗死發病率為 5.03/（1 000 人·年），95%CI（3.57，7.07）］[3]。本研究不僅發現了牙周病與腦梗死的相關性，也提示了牙周病嚴重程度與腦梗死風險間的關系。我國一項納入 161 923 例罹患牙齦炎或牙周炎患者的研究發現，牙周炎患者在隨訪期間罹患腦梗死的風險較牙齦炎患者更高［HR=1.16，95%CI（1.04，1.29）］[4]。一項納入 3 項隊列研究和 5 項病例對照研究的 meta 分析也提示牙周炎患者罹患腦梗死的風險顯著增加[5]。基于上述研究基礎，牙周病與新發腦梗死的關系得到了初步驗證，但牙周病與腦梗死復發的關系尚不清楚。
Sen 等[6]前瞻性納入 106 例因腦卒中或短暫性腦缺血發作入院的患者，評估其牙周病嚴重程度，并進行 24 個月的隨訪。研究發現，在校正心血管疾病相關危險因素后，牙周病較重的患者較牙周病較輕的患者心腦血管事件復發的風險更高［HR=2.8，95%CI（1.2，6.5）］。該研究證實了牙周病對腦梗死復發風險潛在的影響。
基于以上文獻回顧我們發現，牙周病與新發腦梗死及腦梗死復發均存在密切聯系，但二者間是否具有因果關系仍存在爭議[7]。Bell 等[8]嘗試通過孟德爾隨機化研究探索牙周病與腦梗死間的因果關系，但結果為陰性。
2 牙周病與動脈粥樣硬化的相關性
動脈粥樣硬化是腦梗死的主要病理學基礎。近年來，有研究者提出感染性疾病可能與大動脈粥樣硬化性病變有關，而后者可能可以導致腦梗死的發生[9]。既往研究發現，動脈粥樣硬化斑塊中可檢出牙周病原菌的脫氧核糖核酸[10]。
一項納入 711 例未患有腦卒中或心肌梗死的老年受試者的研究發現，牙周病越嚴重的患者牙齒缺失的數量越多，有 0～9 顆牙齒缺失的受試者合并頸動脈斑塊的比例為 46%，有 10 顆及以上牙齒缺失的受試者合并頸動脈斑塊的比例約 60%[11]。該研究提示牙周病可能與無癥狀的動脈粥樣硬化病變相關。另一項納入 45 例接受牙周檢查的行頸動脈內膜切除術患者的橫斷面研究發現，頸動脈斑塊的微生物群與口腔來源一致，且牙周炎與斑塊易損性有關[12]。
研究者們進一步在動物實驗中探索牙周病與動脈粥樣硬化的關系。Li 等[13]在小鼠模型中重復靜脈注射牙周致病菌牙齦卟啉單胞菌。實驗發現注射牙齦卟啉單胞菌的實驗組小鼠較空白對照組小鼠在主動脈近端發生動脈粥樣硬化病變的時間更早，且動脈粥樣硬化病變更嚴重。注射 10 周后，在對照組小鼠尚未出現明顯病變時，實驗組小鼠主動脈近端已發生動脈粥樣硬化病變。注射 24 周后，實驗組小鼠主動脈近端病變大小為對照組的 9 倍（P<0.001）。上述動物實驗均為牙周炎與動脈粥樣硬化間的相關性提供了相應證據。
3 牙周病與腦梗死相關性的可能機制
牙周病與腦梗死的相關性可能與多種機制有關[14]：① 牙周病作為一種感染性疾病，在日常刷牙或牙周治療等過程中，其致病細菌可能侵入血液循環，導致慢性、反復發作的低水平菌血癥。② 牙周病可導致全身性炎癥，使血清炎癥介質水平升高，如白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子 α、C-反應蛋白等。全身性炎癥可損傷血管內皮細胞，導致動脈粥樣硬化斑塊形成。③ 由于細菌熱休克蛋白與人熱休克蛋白在結構上高度同源，因此牙齦卟啉單胞菌熱休克蛋白 60 和人熱休克蛋白 60 可發生交叉反應，導致內皮損傷，誘發全身免疫反應。此外，有研究發現牙周病與心房顫動密切相關，心房顫動可能可以影響牙周病與腦梗死的相關性[15]。
還有觀點認為牙周病可通過影響血脂水平介導與腦梗死的相關性。韓國一項研究發現[16]，牙周炎患者血清高密度脂蛋白膽固醇水平降低，血清甘油三酯水平升高。另一項研究則發現，在女性中較高的低密度脂蛋白膽固醇［比值比（odds ratio，OR）=2.38，95%CI（1.01，5.60）］及較低的高密度脂蛋白膽固醇［OR=1.65，95%CI（1.03，2.66）］與牙周炎顯著相關[17]。有體外試驗發現牙齦卟啉單胞菌可以氧化高密度脂蛋白，將其從抗炎脂質轉化為促炎脂質[18]。還有研究發現牙齦卟啉單胞菌可以水解脂蛋白，將其轉變為與動脈粥樣硬化發生密切相關的載脂蛋白片段[19]。
總的來說，牙周病與腦梗死的相關性主要與牙周病導致的炎癥反應有關，尤其是動脈粥樣硬化在牙周病與腦梗死間的相關性中起重要作用[20]。
4 牙周病治療對腦梗死的影響
由于菌斑微生物是導致牙周病的重要原因，因此牙周病治療的關鍵在于清除菌斑及病變的牙周組織，阻止疾病的進展。牙周病的基礎治療主要包括口腔衛生宣教及牙周機械治療，適用于每一位牙周病患者。齦下刮治和根面平整術，即用齦下刮治器去除位于牙周袋內根面上的齦下牙石和菌斑，破壞菌斑生物膜結構。目前常用的刮治方法包括手工刮治和超聲刮治。根據治療的頻次，可分為分區段刮治和一次性刮治。近年來研究提示兩種治療方法均能明顯改善牙周組織臨床指標[21-22]。由于部分口腔部位牙周器械難以刮治徹底，不易控制殘留炎癥，故藥物治療，如抗菌藥物類藥物，在牙周病的治療方案中也占有重要地位，可作為刮治術的補充。此外，對于某些病例采用手術治療可能也會取得較好的療效[23]。
研究者對牙周病治療與腦梗死風險的關系進行了相應探索。Lee 等[24]發現，在未患有牙周病的受試者中，腦梗死的年發病率為 0.32%；在牙周病患者中，進行口腔疾病預防的受試者腦梗死年發病率最低（0.14%），接受強化治療或拔牙治療的受試者腦梗死年發病率為 0.39%，而未進行牙周病治療的受試者腦梗死年發病率最高，為 0.48%。多因素 Cox 回歸模型在校正混雜因素后提示，接受牙周病預防或治療的受試者罹患腦梗死的風險顯著低于未患有牙周病的受試者［預防：HR=0.78，95%CI（0.75，0.81）；治療：HR=0.95，95%CI（0.91，0.99）］[24]。上述研究提示治療牙周病可能可以降低罹患腦梗死的風險。韓國一項研究也得出了類似的結果，規律接受口腔護理可降低罹患心血管疾病的風險[25]。
5 牙周病的預防
采取有效措施進行預防是關鍵環節。有效措施首先包括戒煙，因為吸煙會影響到口腔中性粒細胞趨化反應，導致局部的血液循環減少；其次，合并糖尿病的患者尤其容易誘發牙周病變，因為糖尿病會嚴重影響患者自身免疫力[26]。最后，防治牙周病最簡便有效的措施為正確刷牙和定期進行口腔檢查，能夠及時了解牙周健康程度，做到早發現早干預。
6 展望
綜上所述，大多數研究均提示牙周病與腦梗死間具有相關性，但二者間是否具有因果關系尚不能確定。由于體外試驗及動物實驗均發現牙周病可以促進動脈粥樣硬化的形成和發展，且有研究提示積極進行牙周病的預防和治療可能可以降低罹患心腦血管病的風險，因此臨床醫生應重視口腔衛生對心腦血管病潛在的影響，做好相應的宣教和預防工作。此外，設計高質量臨床干預試驗來明確牙周病與腦梗死間的因果關系，對于防治腦梗死具有重要意義。