腦微梗死被認為是缺血性腦小血管病的一種表現形式，既往認為其與腦血管病和癡呆密切相關。隨著影像技術的進步，高分辨率 MRI 被發現可在活體中檢出微梗死。目前研究顯示腦微梗死不僅在癡呆患者和老年人群中常見，在缺血性腦卒中患者中同樣存在。該文基于近期發表的微梗死在缺血性腦卒中患者中的 MRI 研究報道，對微梗死的檢出率、危險因素和病因以及預后進行綜述，旨在為缺血性腦卒中微梗死相關腦損害防治策略的制定提供新思路。
引用本文： 陶文丹, 劉峻峰, 吳波, 劉鳴. 腦微梗死的檢測及與缺血性腦卒中患者的相關性研究進展. 華西醫學, 2021, 36(6): 808-811. doi: 10.7507/1002-0179.202105011 復制
腦微梗死被認為是缺血性腦小血管病的一種表現形式[1]，既往認為其與腦血管病和癡呆密切相關[2-3]。由于病灶極小，難以被肉眼發現，既往多為尸檢腦組織病理研究，表現為由缺血引起的組織稀疏或者空化，其通常被描述為神經膠質或囊性病變，有時伴有神經元丟失，可能發生于所有大腦區域，包括皮質、皮質下灰質和白質[4]。隨著影像技術的進步，微梗死被發現可通過高分辨率 MRI 進行活體檢測，與尸檢發現有很好的一致性[5-8]。目前發現微梗死不僅在血管性認知障礙、阿爾茨海默癥及老年人群中常見，在缺血性腦卒中患者中也存在。本文總結了近年來微梗死在缺血性腦卒中患者中的研究現狀，對微梗死的檢測方法及判讀標準、檢出率、危險因素及病因機制、對預后的影響等方面進行綜述，旨在為缺血性腦卒中微梗死相關腦損害防治策略的制定提供新思路。
1 腦微梗死的檢測方法及判讀標準
有 3 種方法可以檢測腦微梗死：尸檢腦組織病理檢查、彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）和高分辨率結構 MRI[9]。
1.1 尸檢腦組織病理檢查
尸檢腦組織病理檢查可以發現最小的腦微梗死，但由于全腦標準解剖中只有少量的標本會進行石蠟切片，導致全腦標本被檢測的部分少于 0.01%。有研究指出被發現的 1 個到數個微梗死可能預示了全腦成百上千的未被檢測到的微梗死負擔[10]。微梗死在不同的時期有不同的病理表現。急性期表現為病灶內的細胞損害（灰質內可見蘇木精-伊紅染色的紅色神經元）不伴細胞丟失或空化。慢性期表現為病灶內組織空化伴神經膠質增生，常可見少量殘留的巨噬細胞。亞急性期可出現少量神經元細胞的丟失，組織蒼白或皺縮，伴或不伴巨噬細胞或嚴重的神經膠質增生。腦微梗死的不同形態（空化，裂縫樣、出血的或者新鮮病灶）是否與特定發病機制相關目前不清楚，但對于是否容易在活體 MRI 檢查中檢出微梗死是有影響的。既往病理研究中的微梗死直徑從 100 μm 到數毫米不等[4]。
1.2 DWI
DWI 對于急性腦微梗死灶有很高的靈敏度，即使是 1～2 mm 直徑的小病灶也能被發現；缺點是時間分辨率不高，信號在 2 周內逐漸衰減[11]。既往影像學研究沒有報道腦微梗死灶的具體大小，而常用一個界值規定，通常規定直徑<5 mm[12-14]。由于 STRIVE（STandards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging）標準[15]只規定了急性期皮質下的小梗死灶上限界值為 20 mm，對于下限值及皮質小梗死灶均沒有規定，對于如何區分腦微梗死和急性腔隙性梗死或皮質小梗死目前無統一標準。值得注意的是，由于 MRI 磁場強度和參數設置的不同，在 DWI 上腦微梗死的大小也有差異。
1.3 高分辨率結構 MRI
高分辨率結構 MRI 一般磁場強度在 3 T 以上，可觀察到急性期和慢性期的腦微梗死。由于位于皮質下的微梗死與白質病變、增大的血管周圍間隙、腔隙性梗死很難區分，目前僅對皮質微梗死有診斷標準。活體中檢測腦微梗死首次是通過磁場強度 7 T 的 MRI 發現的，但由于現階段磁場強度 3 T 的 MRI 在臨床實踐中更易開展，近年來研究主要應用磁場強度 3 T 的 MRI 進行腦微梗死研究。有研究發現通過磁場強度 7 T 的 MRI 發現的腦微梗死中有 27% 的病灶可同時在磁場強度 3 T 的 MRI 中檢出[16]。
1.4 微梗死 3 種檢測方法的比較
尸檢腦組織病理檢查的病灶分辨率很高，可檢出的微梗死大小從 100 μm 至數毫米不等，時間分辨率也很高，可檢測從超急性期到慢性期的微梗死，但由于尸檢病理石蠟切片所占全腦體積比例很小（通常<0.01%），導致檢測范圍很小，極有可能低估實際全腦微梗死的數量和大小[9]。DWI 可進行全腦范圍微梗死的檢測，但病灶分辨率一般，可檢出直徑>1 mm 的微梗死，時間分辨率低，通常僅能檢測出發病 2 周內的急性期微梗死[11]。高分辨率結構 MRI 的病灶分辨率一般，可檢出直徑>1 mm 的皮質灰質內的急性期到慢性期的微梗死[12, 17]。上述 3 種方法各有優勢，但結合病灶分辨率和空間、時間分辨率，沒有哪一種方式能檢出全腦微梗死的總負擔，對微梗死直徑的規定由于檢測方式的不同也無統一標準。
1.5 MRI 活體檢測微梗死的評判標準
應用 MRI 活體檢測微梗死的評判標準參考 2017 年發表在 Lancet Neurology 上的文章[9]，即急性腦微梗死在 DWI 上的評判需要滿足以下所有條件：① DWI 上為高信號；② 表觀彌散系數在同位置為等信號或低信號（需排除 T2 穿透效應）；③ 在 MRI 的 T2*加權像或血敏感掃描上為等信號或高信號（如梯度回波或磁敏感加權成像）；④ 在大腦實質任何部位；⑤ 從實用性考慮，最大直徑<5 mm。皮質微梗死（急性和慢性）在結構 MRI 上的評判標準需要滿足以下所有條件：① MRI 的 T2 加權像上高信號（如液體衰減反轉恢復或 T2 序列）；② MRI 的 T1 加權像上為低信號；③ 在 MRI 的 T2*加權像或血敏感掃描上為等信號或高信號（如梯度回波或磁敏感加權成像）；④ 從實用性考慮，嚴格在皮質內，最大直徑<4 mm；⑤ 排除擴大的血管周圍間隙，至少在 2 個平面可見（如軸狀位、矢狀位、冠狀位）；⑥ 皮質微梗死易與近皮質延伸到皮質帶的擴大血管周圍間隙、軟腦膜血管、皮質微出血等相混淆。此外，在大梗死病灶旁邊（同一腦回<1 cm）的微梗死不應被認為是獨立的腦微梗死病灶。
2 腦微梗死在缺血性腦卒中患者中的檢出率
既往研究報道的腦微梗死在缺血性腦卒中患者中的檢出率為 14.7%～52.3%[12, 14, 18-21]，見表 1。CICAS 研究應用磁場強度 3 T 的高分辨率結構 MRI 報告了在 1 421 例急性缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作患者中慢性皮質腦微梗死的檢出率為 14.7%[18]，但該研究排除了心源性卒中患者。該研究還報告了在 86 例大腦中動脈 M1 段動脈粥樣硬化性狹窄的患者中同側慢性皮質微梗死的檢出率為 52.3%[19]。在 RESCUE-RE 研究中，在 414 例因大動脈閉塞行血管內血栓切除術的急性缺血性腦卒中患者中，慢性皮質微梗死的檢出率也較高，為 30.1%[20]。另一項研究應用 DWI 報告了在 946 例連續性納入的缺血性腦卒中患者中急性微梗死檢出率為 28%[14]，但 MRI 磁場強度為 1.5 T，可能降低了與磁場強度 3 T 的 MRI 檢出率的可比性。然而，各研究納入的缺血性腦卒中患者的臨床特征不同以及關注不同階段的腦微梗死，導致腦微梗死檢出率有較大差異。
表1
微梗死在缺血性腦卒中患者中的 MRI 檢出率
3 危險因素及可能的病因機制
既往對腦微梗死在缺血性腦卒中的危險因素研究較少，主要包括年齡、大血管動脈粥樣硬化性狹窄、心源性栓塞、白質病變、較低的收縮期血壓、心房顫動、既往腦卒中或短暫性腦缺血發作史、高血壓和高脂血癥[12, 14, 18]。腦微梗死可能的病因機制目前仍不明確。有研究發現心房顫動與腦微梗死發生及認知功能受損密切相關[22-23]，提示皮質微梗死可能與心房顫動介導的心源性微栓塞相關[14]。而從大血管動脈粥樣硬化性狹窄與腦微梗死的相關性也可推測出動脈到動脈的栓塞也是可能的機制。白質病變被認為是一種多個機制參與的小血管病變，包括高血壓性血管改變和腦低灌注。在動物模型中也發現皮質微梗死與慢性腦低灌注相關[24]。根據目前已知的危險因素推測腦微梗死主要有 3 種病因機制參與，包括微栓塞（心房顫動相關的或動脈-動脈的栓子）、小動脈病變（動脈硬化、淀粉樣血管病變）和腦低灌注[9]。對腦微梗死在不同隊列缺血性腦卒中患者中的病因機制及臨床特點需要深入探討和研究。
4 腦微梗死對腦卒中預后的影響及臨床意義
4.1 認知功能
Sagnier 等[21]研究發現皮質微梗死與腦卒中后認知功能下降及認知功能恢復減緩密切相關，推測腦卒中后高負荷的微梗死可能是影響功能恢復進程的易感因素，但對于其參與認知過程的作用仍有爭議。在腦小血管病患者中，Ferro 等[25]觀察到皮質微梗死與多個領域認知功能下降相關，包括知覺和重建、注意力、執行力和處理速度。在腦卒中患者中，皮質微梗死主要影響視空間功能[12]，也有研究報道與執行速度改變有關[21]。綜上，不同的認知域對應不同的解剖部位，皮質微梗死在大腦中無特異性分布，不同隊列微梗死的分布可出現不同認知域損害的差異。
4.2 腦卒中后殘疾和復發
Wei 等[20]報道了在 414 例接受了血管內治療的大動脈閉塞引起急性缺血性腦卒中患者中，微梗死組第 90 天的功能預后較無微梗死組更差，多發腦微梗死（個數≥2）與主要功能結局獨立相關。Fu 等[18]發現在顱內動脈粥樣硬化引起的缺血性腦卒中患者中，微梗死組 1 年預后不良的比例較無微梗死組更高（33.5% vs. 22.6%，P=0.001），而 2 組患者的腦卒中復發的比例差異無統計學意義。可能的機制包括腦微梗死周圍的神經功能失調、神經元微環境的破壞、神經與血管耦合的破壞、神經活動的降低等[26-27]。這些損害可持續改變神經環路，破壞大腦連接，引起大腦可塑性降低[28]，最終導致腦卒中后功能下降以及康復的延遲。并且，由于微梗死在磁場強度 3 T 的 MRI 被檢出數量有限，微梗死總負擔很可能被低估。
5 小結
綜上，隨著影像技術的進步，有關腦微梗死的研究將越來越多。如何精確地識別微梗死以及量化微梗死的全腦負擔是目前遇到較復雜的問題。目前針對相關臨床表現的研究缺乏，開展臨床及相關基礎研究對腦梗死不同亞型中微梗死的病因、危險因素分布、臨床表現及對功能預后的影響有助于為腦血管病防治提供新策略。微梗死是否能作為一種可靠的影像標志物以及是否能干預其危險因素來防控微梗死的出現值得進一步研究。
腦微梗死被認為是缺血性腦小血管病的一種表現形式[1]，既往認為其與腦血管病和癡呆密切相關[2-3]。由于病灶極小，難以被肉眼發現，既往多為尸檢腦組織病理研究，表現為由缺血引起的組織稀疏或者空化，其通常被描述為神經膠質或囊性病變，有時伴有神經元丟失，可能發生于所有大腦區域，包括皮質、皮質下灰質和白質[4]。隨著影像技術的進步，微梗死被發現可通過高分辨率 MRI 進行活體檢測，與尸檢發現有很好的一致性[5-8]。目前發現微梗死不僅在血管性認知障礙、阿爾茨海默癥及老年人群中常見，在缺血性腦卒中患者中也存在。本文總結了近年來微梗死在缺血性腦卒中患者中的研究現狀，對微梗死的檢測方法及判讀標準、檢出率、危險因素及病因機制、對預后的影響等方面進行綜述，旨在為缺血性腦卒中微梗死相關腦損害防治策略的制定提供新思路。
1 腦微梗死的檢測方法及判讀標準
有 3 種方法可以檢測腦微梗死：尸檢腦組織病理檢查、彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）和高分辨率結構 MRI[9]。
1.1 尸檢腦組織病理檢查
尸檢腦組織病理檢查可以發現最小的腦微梗死，但由于全腦標準解剖中只有少量的標本會進行石蠟切片，導致全腦標本被檢測的部分少于 0.01%。有研究指出被發現的 1 個到數個微梗死可能預示了全腦成百上千的未被檢測到的微梗死負擔[10]。微梗死在不同的時期有不同的病理表現。急性期表現為病灶內的細胞損害（灰質內可見蘇木精-伊紅染色的紅色神經元）不伴細胞丟失或空化。慢性期表現為病灶內組織空化伴神經膠質增生，常可見少量殘留的巨噬細胞。亞急性期可出現少量神經元細胞的丟失，組織蒼白或皺縮，伴或不伴巨噬細胞或嚴重的神經膠質增生。腦微梗死的不同形態（空化，裂縫樣、出血的或者新鮮病灶）是否與特定發病機制相關目前不清楚，但對于是否容易在活體 MRI 檢查中檢出微梗死是有影響的。既往病理研究中的微梗死直徑從 100 μm 到數毫米不等[4]。
1.2 DWI
DWI 對于急性腦微梗死灶有很高的靈敏度，即使是 1～2 mm 直徑的小病灶也能被發現；缺點是時間分辨率不高，信號在 2 周內逐漸衰減[11]。既往影像學研究沒有報道腦微梗死灶的具體大小，而常用一個界值規定，通常規定直徑<5 mm[12-14]。由于 STRIVE（STandards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging）標準[15]只規定了急性期皮質下的小梗死灶上限界值為 20 mm，對于下限值及皮質小梗死灶均沒有規定，對于如何區分腦微梗死和急性腔隙性梗死或皮質小梗死目前無統一標準。值得注意的是，由于 MRI 磁場強度和參數設置的不同，在 DWI 上腦微梗死的大小也有差異。
1.3 高分辨率結構 MRI
高分辨率結構 MRI 一般磁場強度在 3 T 以上，可觀察到急性期和慢性期的腦微梗死。由于位于皮質下的微梗死與白質病變、增大的血管周圍間隙、腔隙性梗死很難區分，目前僅對皮質微梗死有診斷標準。活體中檢測腦微梗死首次是通過磁場強度 7 T 的 MRI 發現的，但由于現階段磁場強度 3 T 的 MRI 在臨床實踐中更易開展，近年來研究主要應用磁場強度 3 T 的 MRI 進行腦微梗死研究。有研究發現通過磁場強度 7 T 的 MRI 發現的腦微梗死中有 27% 的病灶可同時在磁場強度 3 T 的 MRI 中檢出[16]。
1.4 微梗死 3 種檢測方法的比較
尸檢腦組織病理檢查的病灶分辨率很高，可檢出的微梗死大小從 100 μm 至數毫米不等，時間分辨率也很高，可檢測從超急性期到慢性期的微梗死，但由于尸檢病理石蠟切片所占全腦體積比例很小（通常<0.01%），導致檢測范圍很小，極有可能低估實際全腦微梗死的數量和大小[9]。DWI 可進行全腦范圍微梗死的檢測，但病灶分辨率一般，可檢出直徑>1 mm 的微梗死，時間分辨率低，通常僅能檢測出發病 2 周內的急性期微梗死[11]。高分辨率結構 MRI 的病灶分辨率一般，可檢出直徑>1 mm 的皮質灰質內的急性期到慢性期的微梗死[12, 17]。上述 3 種方法各有優勢，但結合病灶分辨率和空間、時間分辨率，沒有哪一種方式能檢出全腦微梗死的總負擔，對微梗死直徑的規定由于檢測方式的不同也無統一標準。
1.5 MRI 活體檢測微梗死的評判標準
應用 MRI 活體檢測微梗死的評判標準參考 2017 年發表在 Lancet Neurology 上的文章[9]，即急性腦微梗死在 DWI 上的評判需要滿足以下所有條件：① DWI 上為高信號；② 表觀彌散系數在同位置為等信號或低信號（需排除 T2 穿透效應）；③ 在 MRI 的 T2*加權像或血敏感掃描上為等信號或高信號（如梯度回波或磁敏感加權成像）；④ 在大腦實質任何部位；⑤ 從實用性考慮，最大直徑<5 mm。皮質微梗死（急性和慢性）在結構 MRI 上的評判標準需要滿足以下所有條件：① MRI 的 T2 加權像上高信號（如液體衰減反轉恢復或 T2 序列）；② MRI 的 T1 加權像上為低信號；③ 在 MRI 的 T2*加權像或血敏感掃描上為等信號或高信號（如梯度回波或磁敏感加權成像）；④ 從實用性考慮，嚴格在皮質內，最大直徑<4 mm；⑤ 排除擴大的血管周圍間隙，至少在 2 個平面可見（如軸狀位、矢狀位、冠狀位）；⑥ 皮質微梗死易與近皮質延伸到皮質帶的擴大血管周圍間隙、軟腦膜血管、皮質微出血等相混淆。此外，在大梗死病灶旁邊（同一腦回<1 cm）的微梗死不應被認為是獨立的腦微梗死病灶。
2 腦微梗死在缺血性腦卒中患者中的檢出率
既往研究報道的腦微梗死在缺血性腦卒中患者中的檢出率為 14.7%～52.3%[12, 14, 18-21]，見表 1。CICAS 研究應用磁場強度 3 T 的高分辨率結構 MRI 報告了在 1 421 例急性缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作患者中慢性皮質腦微梗死的檢出率為 14.7%[18]，但該研究排除了心源性卒中患者。該研究還報告了在 86 例大腦中動脈 M1 段動脈粥樣硬化性狹窄的患者中同側慢性皮質微梗死的檢出率為 52.3%[19]。在 RESCUE-RE 研究中，在 414 例因大動脈閉塞行血管內血栓切除術的急性缺血性腦卒中患者中，慢性皮質微梗死的檢出率也較高，為 30.1%[20]。另一項研究應用 DWI 報告了在 946 例連續性納入的缺血性腦卒中患者中急性微梗死檢出率為 28%[14]，但 MRI 磁場強度為 1.5 T，可能降低了與磁場強度 3 T 的 MRI 檢出率的可比性。然而，各研究納入的缺血性腦卒中患者的臨床特征不同以及關注不同階段的腦微梗死，導致腦微梗死檢出率有較大差異。
表1
微梗死在缺血性腦卒中患者中的 MRI 檢出率
3 危險因素及可能的病因機制
既往對腦微梗死在缺血性腦卒中的危險因素研究較少，主要包括年齡、大血管動脈粥樣硬化性狹窄、心源性栓塞、白質病變、較低的收縮期血壓、心房顫動、既往腦卒中或短暫性腦缺血發作史、高血壓和高脂血癥[12, 14, 18]。腦微梗死可能的病因機制目前仍不明確。有研究發現心房顫動與腦微梗死發生及認知功能受損密切相關[22-23]，提示皮質微梗死可能與心房顫動介導的心源性微栓塞相關[14]。而從大血管動脈粥樣硬化性狹窄與腦微梗死的相關性也可推測出動脈到動脈的栓塞也是可能的機制。白質病變被認為是一種多個機制參與的小血管病變，包括高血壓性血管改變和腦低灌注。在動物模型中也發現皮質微梗死與慢性腦低灌注相關[24]。根據目前已知的危險因素推測腦微梗死主要有 3 種病因機制參與，包括微栓塞（心房顫動相關的或動脈-動脈的栓子）、小動脈病變（動脈硬化、淀粉樣血管病變）和腦低灌注[9]。對腦微梗死在不同隊列缺血性腦卒中患者中的病因機制及臨床特點需要深入探討和研究。
4 腦微梗死對腦卒中預后的影響及臨床意義
4.1 認知功能
Sagnier 等[21]研究發現皮質微梗死與腦卒中后認知功能下降及認知功能恢復減緩密切相關，推測腦卒中后高負荷的微梗死可能是影響功能恢復進程的易感因素，但對于其參與認知過程的作用仍有爭議。在腦小血管病患者中，Ferro 等[25]觀察到皮質微梗死與多個領域認知功能下降相關，包括知覺和重建、注意力、執行力和處理速度。在腦卒中患者中，皮質微梗死主要影響視空間功能[12]，也有研究報道與執行速度改變有關[21]。綜上，不同的認知域對應不同的解剖部位，皮質微梗死在大腦中無特異性分布，不同隊列微梗死的分布可出現不同認知域損害的差異。
4.2 腦卒中后殘疾和復發
Wei 等[20]報道了在 414 例接受了血管內治療的大動脈閉塞引起急性缺血性腦卒中患者中，微梗死組第 90 天的功能預后較無微梗死組更差，多發腦微梗死（個數≥2）與主要功能結局獨立相關。Fu 等[18]發現在顱內動脈粥樣硬化引起的缺血性腦卒中患者中，微梗死組 1 年預后不良的比例較無微梗死組更高（33.5% vs. 22.6%，P=0.001），而 2 組患者的腦卒中復發的比例差異無統計學意義。可能的機制包括腦微梗死周圍的神經功能失調、神經元微環境的破壞、神經與血管耦合的破壞、神經活動的降低等[26-27]。這些損害可持續改變神經環路，破壞大腦連接，引起大腦可塑性降低[28]，最終導致腦卒中后功能下降以及康復的延遲。并且，由于微梗死在磁場強度 3 T 的 MRI 被檢出數量有限，微梗死總負擔很可能被低估。
5 小結
綜上，隨著影像技術的進步，有關腦微梗死的研究將越來越多。如何精確地識別微梗死以及量化微梗死的全腦負擔是目前遇到較復雜的問題。目前針對相關臨床表現的研究缺乏，開展臨床及相關基礎研究對腦梗死不同亞型中微梗死的病因、危險因素分布、臨床表現及對功能預后的影響有助于為腦血管病防治提供新策略。微梗死是否能作為一種可靠的影像標志物以及是否能干預其危險因素來防控微梗死的出現值得進一步研究。
