引用本文： 王家昕, 李偉, 郭荷娜. 紅細胞分布寬度與急性缺血性腦卒中靜脈溶栓預后的meta分析. 華西醫學, 2021, 36(6): 758-763. doi: 10.7507/1002-0179.202104134 復制
2019 全球疾病負擔研究顯示，在全球 50 歲及以上人群中，卒中所致傷殘調整壽命年位居第二[1]，并且在中低收入國家，更多的年輕人受到卒中的影響[2]。急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常見的卒中類型，約占我國卒中病例的 70%[3-4]。發病 4.5 h 內靜脈溶栓可有效挽救缺血半暗帶，顯著改善預后。許多指南推薦靜脈溶栓為發病 4.5 h 內的首選方法[5-6]。但不同的溶栓治療患者預后不同，部分患者溶栓后仍有不良預后。早期預測預后是管理腦卒中溶栓治療患者的關鍵。因此，探討 AIS 溶栓患者預后的預測因素具有重要的臨床價值。目前研究發現影響溶栓治療預后的指標包括年齡、溶栓前神經功能缺損評分和血糖[7-9]。繼續尋找更多能夠在溶栓前預測 AIS 患者預后的可快速急診檢測的指標，以期進一步了解溶栓患者發生預后不良的機制具有重要意義。近年來，探討生物標志物對 AIS 患者溶栓治療預后的預測作用已成為一個具有重要意義的熱點話題。紅細胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）是血常規中的一個指標，反映外周血紅細胞體積的異質性，因其價廉、測定過程快速、容易動態監測受到了廣泛關注。然而，RDW 與接受靜脈溶栓的 AIS 患者預后之間的關系仍有爭議。一些研究表明，RDW 升高與腦卒中溶栓患者的預后不良相關[10-13]；但一些研究反駁了這一觀點，認為 RDW 與溶栓結局無關[14-15]。本 meta 分析的目的是評價 AIS 溶栓患者 RDW 與預后的關系，以便早期識別靜脈溶栓不良預后，盡早干預，改善腦卒中溶栓患者預后。
1 資料與方法
本研究遵循系統綜述和 meta 分析優先報告條目（PRISMA 聲明）進行。
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：國內外已公開發表的探究 RDW 與接受靜脈溶栓治療的 AIS 患者預后關系的觀察性研究；② 研究對象：接受靜脈溶栓治療的 AIS 患者；③ 暴露因素：溶栓前測定 RDW；④ 結局指標：采用改良 Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）評估 AIS 患者預后，分為預后良好組及預后不良組。
1.1.2 排除標準
① 綜述、系統評價、meta 分析、病例報告；② 以動物為對象的研究；③ 無法獲得全文或不能進行質量評估的文獻；④ 研究未提供足夠信息計算不良預后的比值比（odds ratio，OR）和 95% 置信區間（confidence interval，CI）；⑤ 對于重復發表或數據有重合的研究僅保留方法學質量較高的研究。
1.2 檢索策略
在 PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫學文獻服務系統、中國知網、萬方數據庫及維普數據庫等主要數據庫對相關研究進行認真、全面的檢索，檢索時間從建庫截止到 2021 年 5 月。檢索詞包括：“紅細胞分布寬度（red cell distribution width）”“缺血性腦卒中（ischemic stroke）”“腦梗死（cerebral infarction）”以及其不同組合。英文數據庫檢索策略見框 1。
圖框1
為了確保檢索是全面的，我們不限制文章發表的語言。必要時，檢索先前的 meta 分析和納入研究的參考文獻，以進一步確定相關的研究。檢索由 2 名研究者（王家昕和郭荷娜）獨立進行，并對結果進行核對。分歧通過討論解決，如果有必要，咨詢第 3 位研究者（李偉）。
1.3 文獻篩選和數據提取
首先由 2 位研究者（王家昕和郭荷娜）獨自瀏覽查到的每一篇文獻的標題和摘要，初步篩選出符合標準的研究，再對其全文進行詳細閱讀，最終確定是否納入。
2 位研究者（王家昕和郭荷娜）采用預先設計的表格提取數據；如果數據不完整，嘗試聯系原文作者獲取數據。對于每一項研究，提取的信息包括第一作者姓名、發表年份、國家、研究設計類型、樣本量、性別比例、年齡、采血時間、RDW 最佳臨界值、確定最佳臨界值的方法、隨訪時間、預后良好及預后不良例數、OR 值及其 95%CI 以及是否進行多因素 logistic 回歸分析。
1.4 文獻質量評價
采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評價納入研究的質量[16]。根據 NOS 評分，質量最高的文章為 9 顆星，得分≥6 顆星的文章為高質量。納入研究的質量評價由 2 名研究者（王家昕和郭荷娜）獨立進行，交叉檢查結果，通過討論解決分歧。當存在模糊和有爭議的問題時，咨詢第 3 位研究者（李偉）來解決。
1.5 統計學方法
采用 RevMan 5.3 軟件（Cochrane Collaboration，Oxford，UK）對納入的研究進行 meta 分析。用每篇文獻的OR和 95%CI 計算 Log（OR）及其標準誤差（standard error，SE），用 Log（OR）和 SE 計算合并的OR及 95%CI。用合并的OR和 95%CI 分析接受靜脈溶栓的 AIS 患者 RDW 與預后的關系。研究間的異質性采用χ2檢驗進行比較，異質性大小采用I2值進行衡量。當納入研究間無明顯異質性（P>0.10 且I2<50%）時，采用固定效應模型；相反，當存在異質性（P≤0.10 或I2≥50%）時，采用隨機效應模型，并通過敏感性分析尋找異質性的原因。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
根據上述檢索策略共檢索到 439 篇文獻。排除 204 篇重復文獻后，經閱讀標題和摘要排除 199 篇文獻，最后閱讀全文排除綜述性、數據無法提取及不符合納入標準的 31 篇文獻后，總共 5 篇文章[10-14]最終納入該 meta 分析。具體文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
最終共納入 5 篇文獻[10-14]，共 1 269 例患者。其中英文文獻 2 篇[13-14]，共 676 例患者；中文文獻 3 篇[10-12]，共 593 例患者。納入文獻的研究對象分為預后良好組 714 例，預后不良組 555 例。所有研究的研究地點均在中國，均為病例對照研究，均進行了多因素 logistic 回歸分析；所有研究均采用 mRS 評估患者預后，其中 3 項研究定義預后不良為 mRS>2 分[11-13]，1 項研究定義預后不良為 mRS≥2 分[10]，剩余 1 項研究定義為 mRS≥3 分[14]。在納入的 5 項研究中，RDW 均使用全自動血液分析儀進行測量。其中 4 項研究根據受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線計算最佳臨界值[10-13]，其中 2 項研究 RDW 最佳預測值≥13%[12-13]，2 項研究 RDW 最佳預測值<13%[10-11]。其余 1 項研究認為 RDW 與 AIS 溶栓患者預后無關[14]，故未計算最佳預測值。納入文獻的基本情況見表 1。
表1
納入 5 篇文獻的基本情況
2.3 納入文獻質量評價
納入的 5 項研究的質量評價為 5～7 顆星。見表 2。
表2
納入 5 篇文獻的 NOS 量表評分星數（顆）
2.4 Meta 分析策略及結果
由于存在統計學異質性（I2=59%，P=0.04），采用隨機效應模型進行 meta 分析。Meta 分析結果顯示 RDW 升高與接受靜脈溶栓的 AIS 患者不良預后相關［OR=1.50，95%CI（1.14，1.98），P=0.004］。見圖 2。
圖2
5 項研究對升高的 RDW 預測靜脈溶栓 AIS 患者不良預后的 meta 分析森林圖
逐個排除各項研究進行敏感性分析，發現一項研究[12]導致了高度的異質性，排除該項研究后異質性顯著降低（I2=0，P=0.47），因此采用固定效應模型，結果顯示升高的 RDW 與接受靜脈溶栓的急性腦卒中患者不良預后仍相關［OR=1.33，95%CI（1.15，1.53），P=0.000 2］，見圖 3。排除該項研究[12]后，對剩余 4 篇研究再次進行敏感性分析，異質性均較小且變化不大，合并后總效應量變化不大，結論并未改變，表明結果是穩健的。
圖3
4 項研究對升高的 RDW 預測靜脈溶栓 AIS 患者不良預后的 meta 分析森林圖
3 討論
Meta 分析結果顯示 RDW 升高的 AIS 溶栓患者預后不良的可能性高于 RDW 未升高的 AIS 溶栓患者，提示 RDW 升高可能是 AIS 患者溶栓預后不良的預測因素之一。這提醒臨床醫生應對 RDW 升高的溶栓治療患者給予更多的關注。RDW 作為一種簡單、快速的實驗室檢測指標已在臨床中得到常規應用。研究表明，RDW 與健康中年人群的心力衰竭事件相關，其潛在的病理生理機制不能用傳統的危險因素、鐵代謝或炎癥來解釋[17]。一項針對 106 998 名受試者的橫斷面研究發現，在中國普通人群中，RDW 的升高與心房顫動的高患病率顯著相關[18]。Wang 等[19]回顧性分析了 424 例行經皮冠狀動脈介入治療的 ST 段抬高型心肌梗死患者，發現升高的 RDW 與高氨基末端腦鈉肽前體、更嚴重的冠狀動脈損傷和更重的血栓負荷獨立相關。這提示臨床醫師 RDW 可能是與心臟負荷和神經內分泌激活有關的指標，并與急性心肌梗死的嚴重程度和不穩定性有關。因此，靜脈溶栓前 RDW 升高的患者可能需要特別注意其他心臟指標，這些指標可能用于發現和幫助治療原發性心臟疾病，確定卒中病因，改善接受溶栓治療患者的預后。Furer 等[20]發現 RDW 升高與臨床前和臨床頸動脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis，CAS）及頸動脈狹窄相關。在一項針對原發性缺血性腦卒中患者的研究中，受試者被分為 CAS 組和非 CAS 組。研究結果顯示 CAS 組 RDW 較高，兩組間差異有統計學意義。RDW 是 CAS 的獨立預測因素[21]。Wonnerth 等[22]進行了一項包含 1 065 例無神經系統癥狀 CAS 患者的前瞻性研究，在無神經系統癥狀的 CAS 患者中，升高的 RDW 與全因死亡率和心血管死亡率顯著且獨立相關。RDW 也與缺血性腦卒中相關。一項基于普通人群的單中心前瞻性研究發現，RDW 的增加與卒中的發生相關，并且在排除貧血患者和對傳統的動脈粥樣硬化的危險因素進行調整后，這種相關性仍然存在[23]。Kara 等[24]進行了前瞻性隊列研究，發現在 AIS 患者癥狀出現 24 h 內，RDW 可能有助于預測卒中的嚴重程度和預后。Wang 等[25]發現 RDW 水平升高與未接受再灌注治療的 AIS 患者出血性轉化發生風險的增加相關。
目前，升高的 RDW 增加接受靜脈溶栓治療的 AIS 患者不良預后風險的確切機制尚不清楚。可能與以下因素有關：升高的 RDW 與腦卒中相關危險因素和疾病相關。缺血性卒中常伴有脂質代謝紊亂，有研究表明 RDW 與高密度脂蛋白膽固醇水平呈負相關，這可能與高密度脂蛋白膽固醇的抗炎特性有關[26]。此外，部分 AIS 患者伴有營養不良、心房顫動、CAS 等疾病[27-28]，這些疾病同時也可能伴隨著 RDW 的增加[18, 20]，并可能進一步導致較差的溶栓預后。
同時，RDW 升高可能是多種有害生物機制的綜合表現。首先，缺血性卒中常與慢性炎癥相關，有研究表明 RDW 與 C 反應蛋白、紅細胞沉降率等炎癥指標密切相關[29]。炎癥因子通過抑制促紅細胞生成素導致 RDW 升高[30]。炎癥因子破壞缺血半暗帶，導致腦卒中預后不良[31]。其次，氧化應激與缺血再灌注損傷相關[32]，氧化應激的過度增強導致自由基損傷明顯，影響缺血性腦卒中的預后[33]。RDW 升高與氧化應激增加有關[34-35]。最后，缺血性腦卒中發生后神經內分泌系統被激活，神經內分泌系統的激活與 RDW 升高有關[36]。
本研究有一定的局限性。首先，目前關于 RDW 與 AIS 溶栓患者預后的相關研究較少，缺乏更多高質量文獻。本次 meta 分析只有 5 項研究被納入，樣本量小，因此我們沒有評估發表偏倚。其次，一項前瞻性研究顯示，RDW 與溶栓患者不良預后之間沒有相關性[15]。遺憾的是，我們無法從文獻中獲得 OR 值的相關數據并且未能聯系到作者。第三，所有納入的研究都是回顧性設計的，故偏倚可能較大。第四，本研究的異質性較高，排除 1 項研究后，異質性明顯降低。這可能與不同的研究人群、納入和排除標準、治療程序、檢測儀器、評估方法等因素有關。最后，大部分納入的研究排除了 AIS 合并重癥感染、血液病等疾病患者，這可能會影響結果的普遍性。
綜上，在行溶栓治療的 AIS 患者中，RDW 升高與不良預后相關。RDW 是 AIS 患者行靜脈溶栓治療預后不良的獨立預測因素。未來還需要更多前瞻性、大樣本、多中心、高質量的研究來探討 RDW 與接受靜脈溶栓治療的 AIS 患者預后的關系。此外，未來的研究需要對 AIS 溶栓患者 RDW 進行動態監測，探討不同時間 RDW 與預后的關系。
2019 全球疾病負擔研究顯示，在全球 50 歲及以上人群中，卒中所致傷殘調整壽命年位居第二[1]，并且在中低收入國家，更多的年輕人受到卒中的影響[2]。急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常見的卒中類型，約占我國卒中病例的 70%[3-4]。發病 4.5 h 內靜脈溶栓可有效挽救缺血半暗帶，顯著改善預后。許多指南推薦靜脈溶栓為發病 4.5 h 內的首選方法[5-6]。但不同的溶栓治療患者預后不同，部分患者溶栓后仍有不良預后。早期預測預后是管理腦卒中溶栓治療患者的關鍵。因此，探討 AIS 溶栓患者預后的預測因素具有重要的臨床價值。目前研究發現影響溶栓治療預后的指標包括年齡、溶栓前神經功能缺損評分和血糖[7-9]。繼續尋找更多能夠在溶栓前預測 AIS 患者預后的可快速急診檢測的指標，以期進一步了解溶栓患者發生預后不良的機制具有重要意義。近年來，探討生物標志物對 AIS 患者溶栓治療預后的預測作用已成為一個具有重要意義的熱點話題。紅細胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）是血常規中的一個指標，反映外周血紅細胞體積的異質性，因其價廉、測定過程快速、容易動態監測受到了廣泛關注。然而，RDW 與接受靜脈溶栓的 AIS 患者預后之間的關系仍有爭議。一些研究表明，RDW 升高與腦卒中溶栓患者的預后不良相關[10-13]；但一些研究反駁了這一觀點，認為 RDW 與溶栓結局無關[14-15]。本 meta 分析的目的是評價 AIS 溶栓患者 RDW 與預后的關系，以便早期識別靜脈溶栓不良預后，盡早干預，改善腦卒中溶栓患者預后。
1 資料與方法
本研究遵循系統綜述和 meta 分析優先報告條目（PRISMA 聲明）進行。
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：國內外已公開發表的探究 RDW 與接受靜脈溶栓治療的 AIS 患者預后關系的觀察性研究；② 研究對象：接受靜脈溶栓治療的 AIS 患者；③ 暴露因素：溶栓前測定 RDW；④ 結局指標：采用改良 Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）評估 AIS 患者預后，分為預后良好組及預后不良組。
1.1.2 排除標準
① 綜述、系統評價、meta 分析、病例報告；② 以動物為對象的研究；③ 無法獲得全文或不能進行質量評估的文獻；④ 研究未提供足夠信息計算不良預后的比值比（odds ratio，OR）和 95% 置信區間（confidence interval，CI）；⑤ 對于重復發表或數據有重合的研究僅保留方法學質量較高的研究。
1.2 檢索策略
在 PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫學文獻服務系統、中國知網、萬方數據庫及維普數據庫等主要數據庫對相關研究進行認真、全面的檢索，檢索時間從建庫截止到 2021 年 5 月。檢索詞包括：“紅細胞分布寬度（red cell distribution width）”“缺血性腦卒中（ischemic stroke）”“腦梗死（cerebral infarction）”以及其不同組合。英文數據庫檢索策略見框 1。
圖框1
為了確保檢索是全面的，我們不限制文章發表的語言。必要時，檢索先前的 meta 分析和納入研究的參考文獻，以進一步確定相關的研究。檢索由 2 名研究者（王家昕和郭荷娜）獨立進行，并對結果進行核對。分歧通過討論解決，如果有必要，咨詢第 3 位研究者（李偉）。
1.3 文獻篩選和數據提取
首先由 2 位研究者（王家昕和郭荷娜）獨自瀏覽查到的每一篇文獻的標題和摘要，初步篩選出符合標準的研究，再對其全文進行詳細閱讀，最終確定是否納入。
2 位研究者（王家昕和郭荷娜）采用預先設計的表格提取數據；如果數據不完整，嘗試聯系原文作者獲取數據。對于每一項研究，提取的信息包括第一作者姓名、發表年份、國家、研究設計類型、樣本量、性別比例、年齡、采血時間、RDW 最佳臨界值、確定最佳臨界值的方法、隨訪時間、預后良好及預后不良例數、OR 值及其 95%CI 以及是否進行多因素 logistic 回歸分析。
1.4 文獻質量評價
采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評價納入研究的質量[16]。根據 NOS 評分，質量最高的文章為 9 顆星，得分≥6 顆星的文章為高質量。納入研究的質量評價由 2 名研究者（王家昕和郭荷娜）獨立進行，交叉檢查結果，通過討論解決分歧。當存在模糊和有爭議的問題時，咨詢第 3 位研究者（李偉）來解決。
1.5 統計學方法
采用 RevMan 5.3 軟件（Cochrane Collaboration，Oxford，UK）對納入的研究進行 meta 分析。用每篇文獻的OR和 95%CI 計算 Log（OR）及其標準誤差（standard error，SE），用 Log（OR）和 SE 計算合并的OR及 95%CI。用合并的OR和 95%CI 分析接受靜脈溶栓的 AIS 患者 RDW 與預后的關系。研究間的異質性采用χ2檢驗進行比較，異質性大小采用I2值進行衡量。當納入研究間無明顯異質性（P>0.10 且I2<50%）時，采用固定效應模型；相反，當存在異質性（P≤0.10 或I2≥50%）時，采用隨機效應模型，并通過敏感性分析尋找異質性的原因。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
根據上述檢索策略共檢索到 439 篇文獻。排除 204 篇重復文獻后，經閱讀標題和摘要排除 199 篇文獻，最后閱讀全文排除綜述性、數據無法提取及不符合納入標準的 31 篇文獻后，總共 5 篇文章[10-14]最終納入該 meta 分析。具體文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
最終共納入 5 篇文獻[10-14]，共 1 269 例患者。其中英文文獻 2 篇[13-14]，共 676 例患者；中文文獻 3 篇[10-12]，共 593 例患者。納入文獻的研究對象分為預后良好組 714 例，預后不良組 555 例。所有研究的研究地點均在中國，均為病例對照研究，均進行了多因素 logistic 回歸分析；所有研究均采用 mRS 評估患者預后，其中 3 項研究定義預后不良為 mRS>2 分[11-13]，1 項研究定義預后不良為 mRS≥2 分[10]，剩余 1 項研究定義為 mRS≥3 分[14]。在納入的 5 項研究中，RDW 均使用全自動血液分析儀進行測量。其中 4 項研究根據受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線計算最佳臨界值[10-13]，其中 2 項研究 RDW 最佳預測值≥13%[12-13]，2 項研究 RDW 最佳預測值<13%[10-11]。其余 1 項研究認為 RDW 與 AIS 溶栓患者預后無關[14]，故未計算最佳預測值。納入文獻的基本情況見表 1。
表1
納入 5 篇文獻的基本情況
2.3 納入文獻質量評價
納入的 5 項研究的質量評價為 5～7 顆星。見表 2。
表2
納入 5 篇文獻的 NOS 量表評分星數（顆）
2.4 Meta 分析策略及結果
由于存在統計學異質性（I2=59%，P=0.04），采用隨機效應模型進行 meta 分析。Meta 分析結果顯示 RDW 升高與接受靜脈溶栓的 AIS 患者不良預后相關［OR=1.50，95%CI（1.14，1.98），P=0.004］。見圖 2。
圖2
5 項研究對升高的 RDW 預測靜脈溶栓 AIS 患者不良預后的 meta 分析森林圖
逐個排除各項研究進行敏感性分析，發現一項研究[12]導致了高度的異質性，排除該項研究后異質性顯著降低（I2=0，P=0.47），因此采用固定效應模型，結果顯示升高的 RDW 與接受靜脈溶栓的急性腦卒中患者不良預后仍相關［OR=1.33，95%CI（1.15，1.53），P=0.000 2］，見圖 3。排除該項研究[12]后，對剩余 4 篇研究再次進行敏感性分析，異質性均較小且變化不大，合并后總效應量變化不大，結論并未改變，表明結果是穩健的。
圖3
4 項研究對升高的 RDW 預測靜脈溶栓 AIS 患者不良預后的 meta 分析森林圖
3 討論
Meta 分析結果顯示 RDW 升高的 AIS 溶栓患者預后不良的可能性高于 RDW 未升高的 AIS 溶栓患者，提示 RDW 升高可能是 AIS 患者溶栓預后不良的預測因素之一。這提醒臨床醫生應對 RDW 升高的溶栓治療患者給予更多的關注。RDW 作為一種簡單、快速的實驗室檢測指標已在臨床中得到常規應用。研究表明，RDW 與健康中年人群的心力衰竭事件相關，其潛在的病理生理機制不能用傳統的危險因素、鐵代謝或炎癥來解釋[17]。一項針對 106 998 名受試者的橫斷面研究發現，在中國普通人群中，RDW 的升高與心房顫動的高患病率顯著相關[18]。Wang 等[19]回顧性分析了 424 例行經皮冠狀動脈介入治療的 ST 段抬高型心肌梗死患者，發現升高的 RDW 與高氨基末端腦鈉肽前體、更嚴重的冠狀動脈損傷和更重的血栓負荷獨立相關。這提示臨床醫師 RDW 可能是與心臟負荷和神經內分泌激活有關的指標，并與急性心肌梗死的嚴重程度和不穩定性有關。因此，靜脈溶栓前 RDW 升高的患者可能需要特別注意其他心臟指標，這些指標可能用于發現和幫助治療原發性心臟疾病，確定卒中病因，改善接受溶栓治療患者的預后。Furer 等[20]發現 RDW 升高與臨床前和臨床頸動脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis，CAS）及頸動脈狹窄相關。在一項針對原發性缺血性腦卒中患者的研究中，受試者被分為 CAS 組和非 CAS 組。研究結果顯示 CAS 組 RDW 較高，兩組間差異有統計學意義。RDW 是 CAS 的獨立預測因素[21]。Wonnerth 等[22]進行了一項包含 1 065 例無神經系統癥狀 CAS 患者的前瞻性研究，在無神經系統癥狀的 CAS 患者中，升高的 RDW 與全因死亡率和心血管死亡率顯著且獨立相關。RDW 也與缺血性腦卒中相關。一項基于普通人群的單中心前瞻性研究發現，RDW 的增加與卒中的發生相關，并且在排除貧血患者和對傳統的動脈粥樣硬化的危險因素進行調整后，這種相關性仍然存在[23]。Kara 等[24]進行了前瞻性隊列研究，發現在 AIS 患者癥狀出現 24 h 內，RDW 可能有助于預測卒中的嚴重程度和預后。Wang 等[25]發現 RDW 水平升高與未接受再灌注治療的 AIS 患者出血性轉化發生風險的增加相關。
目前，升高的 RDW 增加接受靜脈溶栓治療的 AIS 患者不良預后風險的確切機制尚不清楚。可能與以下因素有關：升高的 RDW 與腦卒中相關危險因素和疾病相關。缺血性卒中常伴有脂質代謝紊亂，有研究表明 RDW 與高密度脂蛋白膽固醇水平呈負相關，這可能與高密度脂蛋白膽固醇的抗炎特性有關[26]。此外，部分 AIS 患者伴有營養不良、心房顫動、CAS 等疾病[27-28]，這些疾病同時也可能伴隨著 RDW 的增加[18, 20]，并可能進一步導致較差的溶栓預后。
同時，RDW 升高可能是多種有害生物機制的綜合表現。首先，缺血性卒中常與慢性炎癥相關，有研究表明 RDW 與 C 反應蛋白、紅細胞沉降率等炎癥指標密切相關[29]。炎癥因子通過抑制促紅細胞生成素導致 RDW 升高[30]。炎癥因子破壞缺血半暗帶，導致腦卒中預后不良[31]。其次，氧化應激與缺血再灌注損傷相關[32]，氧化應激的過度增強導致自由基損傷明顯，影響缺血性腦卒中的預后[33]。RDW 升高與氧化應激增加有關[34-35]。最后，缺血性腦卒中發生后神經內分泌系統被激活，神經內分泌系統的激活與 RDW 升高有關[36]。
本研究有一定的局限性。首先，目前關于 RDW 與 AIS 溶栓患者預后的相關研究較少，缺乏更多高質量文獻。本次 meta 分析只有 5 項研究被納入，樣本量小，因此我們沒有評估發表偏倚。其次，一項前瞻性研究顯示，RDW 與溶栓患者不良預后之間沒有相關性[15]。遺憾的是，我們無法從文獻中獲得 OR 值的相關數據并且未能聯系到作者。第三，所有納入的研究都是回顧性設計的，故偏倚可能較大。第四，本研究的異質性較高，排除 1 項研究后，異質性明顯降低。這可能與不同的研究人群、納入和排除標準、治療程序、檢測儀器、評估方法等因素有關。最后，大部分納入的研究排除了 AIS 合并重癥感染、血液病等疾病患者，這可能會影響結果的普遍性。
綜上，在行溶栓治療的 AIS 患者中，RDW 升高與不良預后相關。RDW 是 AIS 患者行靜脈溶栓治療預后不良的獨立預測因素。未來還需要更多前瞻性、大樣本、多中心、高質量的研究來探討 RDW 與接受靜脈溶栓治療的 AIS 患者預后的關系。此外，未來的研究需要對 AIS 溶栓患者 RDW 進行動態監測，探討不同時間 RDW 與預后的關系。
